RIASTAP 1 g, poudre pour solution injectable/perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIASTAP 1g, poudre pour solution injectable/per­fusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

RIASTAP se présente sous la forme d’une poudre pour solution injectable oupour perfusion contenant 1 g de fibrinogène humain par flacon.

Le produit reconstitué avec 50 ml d’eau pour préparations injectablescontient approximativement 20 mg/ml de fibrinogène humain.

Le contenu de fibrinogène est déterminé conformément à la monographie dela Pharmacopée Européenne pour fibrinogène humain.

Excipient(s) à effet notoire : Sodium jusqu’à 164 mg (7,1 mmol) parflacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/ perfusion.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hémorragies chez les patients présentant une hypo- ou uneafibrinogénémie congénitale avec une tendance aux saignements.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecinexpérimenté dans le traitement des troubles de coagulation.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de lasévérité des troubles, de l’importance et du lieu de l’hémorragie, et del’état clinique du patient.

La concentration en fibrinogène (fonctionnel) doit être déterminée afinde calculer la posologie individuelle. La posologie et la fréquence del'administration doivent être adaptées de façon individuelle grâce à desdosages plasmatiques réguliers en fibrinogène et au contrôle continu del'état clinique du patient et des autres traitements de substitutionu­tilisés.

Les concentrations plasmatiques normales en fibrinogène sont comprises entre1,5 à 4,5 g/l. Le seuil critique de fibrinogène plasmatique au-dessousduquel les hémorragies peuvent survenir est approximativement de 0,5 à1,0 g/l. En cas d'intervention chirurgicale majeure, la surveillance étroitedu traitement de substitution par des tests de coagulation est essentielle.

Dose initiale :

Si la concentration en fibrinogène du patient n'est pas connue, la doserecommandée est de 70 mg par kilogramme de poids corporel administrée parvoie intraveineuse.

Dose suivante :

La concentration cible (1 g/l) pour des événements mineurs (par exempleépistaxis, saignement intramusculaire ou ménorragie) doit être maintenuependant au moins trois jours. La concentration cible (1,5 g/l) pour desévénements majeurs (par exemple traumatisme crânien ou hémorragieintra­crânienne) doit être maintenue pendant sept jours.

Posologie pour les nouveau-nés, les enfants en bas âge et lesenfants :

Les données disponibles obtenues lors des études cliniques concernant lesposologies de Riastap chez l’enfant sont limitées. Compte tenu de ces étudeset de la longue expérience clinique avec les spécialités contenant dufibrinogène, la posologie recommandée dans le traitement chez l’enfant estla même que celle chez l’adulte.

Injection ou perfusion intraveineuse.

RIASTAP doit être reconstitué selon les modalités décrites dans larubrique 6.6. Avant administration, la solution reconstituée doit êtreamenée à la température ambiante ou corporelle, puis être injectée ouperfusée lentement à un débit confortable pour le patient. Le débitd'injection ou de perfusion ne doit pas dépasser approximativement 5 ml parminute.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il existe un risque de survenue d’évènements thrombotiques lorsque despatients ayant une insuffisance congénitale sont traités par un concentré defibrinogène humain, en particulier avec une posologie élevée ou uneadministration répétée. Les patients recevant du concentré de fibrinogènehumain doivent être surveillés de près afin de déceler tout signe ousymptôme de thrombose.

Chez les patients présentant des antécédents de maladie coronarienne oud'infarctus du myocarde, les patients présentant une affection hépatique, lespatients en situation péri- ou post opératoires, chez les nouveau-nés, lespatients à risque thromboembolique ou de coagulation intravasculai­redisséminée (CIVD), le bénéfice potentiel d’un traitement par un concentréde fibrinogène humain devra être évalué par rapport au risque decomplications thromboemboliques. Une étroite surveillance devra égalementêtre mise en place.

En cas d’allergie ou de réaction anaphylactique, l’administration devraêtre immédiatement interrompue. En cas de choc anaphylactique, le traitementmédical standard du choc devra être instauré.

Dans le cas de traitement de substitution avec des facteurs de coagulationdans d'autres insuffisances congénitales, la formation d'anticorps neutralisanta été observée, mais il n'existe actuellement aucune donnée dans le cas dufibrinogène.

RIASTAP contient jusqu’à 164 mg (7,1 mmol) de sodium par flacon, soit11,5 mg (0,5 mmol) de sodium par kg de poids corporel chez un patient recevantla posologie initiale recommandée de 70 mg/kg de poids corporel. Ceci est àprendre en considération chez les patients suivant un régime hyposodé.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsique la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficacespour l’inactivation/é­limination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou d’autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et VHC ainsi que contre le virus nonenveloppé VHA.

Les mesures prises peuvent s’avérer d’efficacité limitée contre lesvirus non enveloppés tels que le parvovirus B19.

L’infection due au parvovirus B19 peut être grave chez les femmesenceintes (infection fœtale) et chez les sujets immunodéprimés ou avec uneérythropoïèse augmentée (par exemple anémie hémolytique).

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) doit être envisagée chezles patients recevant régulièrement ou de façon réitérée des produitsdérivés du plasma humain.

Il est fortement recommandé que chaque fois que Riastap est administré àun patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin demaintenir la traçabilité entre le patient et le lot du médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction entre le concentré de fibrinogène humain et d'autresmédicaments n'est connue à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n’a été menée avec RIASTAP (voirrubrique 5.3). Compte tenu de l’origine humaine de la substance active,celle-ci est métabolisée de la même manière que les protéines propres aupatient. S’agissant de constituants physiologiques du sang humain, aucun effetsecondaire sur la reproduction ou le fœtus n’est attendu.

L’innocuité de RIASTAP au cours de la grossesse n’a pas été évaluéepar des essais cliniques contrôlés.

L’expérience clinique acquise avec le concentré de fibrinogène dans letraitement des complications obstétricales indique qu’aucun effet nocif surl’évolution de la grossesse, le développement du fœtus ou du nouveau-nén’est attendu.

On ne sait pas si RIASTAP est excrété dans le lait humain. L’utilisationde RIASTAP chez la femme allaitante n’a pas été évaluée par des essaiscliniques.

Le risque de transmission à l’enfant allaité n’est pas exclu. Ladécision d’arrêter l’allaitement, ou d’arrêter ou de suspendremomen­tanément le traitement par RIASTAP doit prendre en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pourla mère.

Aucune donnée n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RIASTAP n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Tableau résumant les effets indésirables

Ce tableau combine les effets indésirables observés dans les essaiscliniques et l'expérience post-commercialisation. Les fréquences présentéesdans le tableau ont été fondées sur des analyses regroupées de deux essaiscliniques, promus par la firme et contrôlés par un placebo, réalisés enchirurgie aortique avec ou sans autres interventions chirurgicales[BI3023–2002 (n=61) et BI3023_3002 (n=152)], selon la convention suivante :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1.000 à <1/100) ; rare (≥1/10.000 à <1/1.000) ; très rare(<1/10.000). Pour les effets indésirables spontanés post-commercialisa­tion,la fréquence des rapports est classée comme indéterminée.

Compte tenu du fait que ces essais ont été réalisés uniquement sur lapopulation étroite de la chirurgie aortique, les taux d’effets indésirablesob­servés dans ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés enpratique clinique et sont inconnus pour les paramètres cliniques en dehors del’indication étudiée.

* Des cas isolés ont été mortels.

Basé sur les résultats de deux essais cliniques (chirurgie aortique avec ousans autres procédures chirurgicales), le taux d'incidence globale desévènements thromboemboliques était plus faible chez les sujets traités parfibrinogène (n=8, 7,4%) par rapport au placebo (n=11, 10,4%).

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir larubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Pour éviter le surdosage, une surveillance régulière de la concentrationen fibrinogène plasmatique pendant le traitement doit être mise en place(voir 4.2).

En cas de surdosage, le risque de développer des complicationsthrom­boemboliques est augmenté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihémorragique, fibrinogène humain,code ATC : B02BB01.

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation), en présence dethrombine, de facteur XIII activé et d’ions calcium, forme un caillothémostatique de fibrine tridimensionnel, stable et élastique.

L'administration d’un concentré de fibrinogène humain génère uneaugmentation de la concentration en fibrinogène plasmatique circulant et peuttemporairement corriger le défaut de coagulation des patients déficients enfibrinogène.

L’étude pivot de phase II a évalué la pharmacocinétique en dose unique(voir rubrique 5.2 Propriétés Pharmacocinétiques) et a également fourni desdonnées d'efficacité par l’intermédiaire du critère de fermeté maximaledu caillot (FMC) et des données de sécurité.

Pour chaque sujet, le FMC a été déterminé avant (valeur de référence)et une heure après l’administration d’une dose unique de 70 mg/kg de poidscorporel de RIASTAP. RIASTAP s’est révélé efficace dans l’augmentation dela stabilité du caillot mesurée par thromboélastométrie chez des patientsayant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie). L'efficacitéhé­mostatique dans les épisodes de saignements aigus et sa corrélation avec leFMC sont en cours de vérification dans une étude post-marketing.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le fibrinogène humain plasmatique est un constituant normal du plasma humainet agit comme le fibrinogène endogène. Dans le plasma, la demi-vie biologiquedu fibrinogène est de 3 à 4 jours. Concernant la dégradation, RIASTAP secomporte comme le fibrinogène endogène.

Le produit est administré par voie intraveineuse et est immédiatementdis­ponible dans le plasma à une concentration correspondante à la posologieadmi­nistrée.

Une étude pharmacocinétique a évalué la pharmacocinétique à dose uniqueavant et après l'administration de concentré humain de fibrinogène chez lessujets avec afibrinogénémie. Cette étude prospective, en ouvert, noncontrôlée et multicentrique a inclus 5 femmes et 10 hommes âgés de 8 à61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose médiane était de77,0 mg/kg de poids corporel (intervalle compris entre 76,6 –77,4 mg/kg).

Du sang a été prélevé chez 15 sujets (14 mesurables) pour déterminerl'ac­tivité de fibrinogène de base et jusqu'à 14 jours après la fin de laperfusion. En outre, la récupération incrémentale in vivo (RIV), définiecomme l’augmentation maximale des concentrations plasmatiques en fibrinogènemesurée par mg/kg de poids corporel a été déterminée par paliers jusqu'à4 heures après la perfusion. La récupération incrémentale in vivo médianeétait de 1,7 (intervalle compris entre 1,30–2,73) mg/dl par mg/kg de poidscorporel. Le tableau suivant fournit les résultats pharmacocinétiques.

Résultats pharmacocinétiques pour l’activité du fibrinogène

t1/2 = demi-vie terminale d'élimination

h = heure

Cmax = concentration maximale dans un délai de 4 heures

ASC = aire sous la courbe

Cl = clairance

TMR = temps moyen résiduel

Vss = volume de distribution à l’état d’équilibre

SD = Ecart type

RIV = récupération in vivo

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicitéen dose unique et de sécurité pharmacologique n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’Homme.

Des études précliniques par administrations répétées (toxicitéchronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent pas êtreconvenablement réalisées dans les modèles animaux conventionnels du fait dudéveloppement d’anticorps lors de l'administration des protéines humaineshétéro­logues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine, chlorhydrate de L-arginine, hydroxyde de sodium (pourl’ajustement du pH), chlorure de sodium, citrate de sodium déshydraté.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments,di­luants ou solvants à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique6.6. L’u­tilisation d’un kit de perfusion standard est recommandée pourl’adminis­tration de la solution reconstituée à température ambiante.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontréependant 8 heures à température ambiante (max. + 25 °C). D’un point de vuemicrobiologique, le produit doit être utilisé immédiatement aprèsreconsti­tution. Cependant, si le produit n’est pas administré immédiatement,la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à températureambiante (max. + 25 °C). La solution reconstituée ne doit pas êtreconservée au réfrigérateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre type II, incolore) muni d’un bouchon sans latex (caoutchoucbro­mobutyle), serti d’une capsule en aluminium surmontée d’un disque enplastique.

Boîte de 1 g (Figure 1)

1. Un flacon contenant 1 g de fibrinogène humain

2. Filtre : Filtre seringue Pall®

3. Dispositif de prélèvement : dispositif de prélèvementMini-Spike®

Figure 1

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions générales

· La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués enconditions aseptiques.

· Les produits reconstitués doivent être inspectés visuellement avantadministration pour mettre en évidence la présence éventuelle de particulesou un changement de coloration.

· La solution est incolore à jaunâtre, claire à légèrement opalescenteet de pH neutre. N’utilisez pas de solution trouble ou contenant desdépôts.

Reconstitution

· Amener le flacon de solvant et celui de poudre non ouverts à latempérature de la pièce ou à la température corporelle (ne pas dépasser+37°C).

· RIASTAP doit être reconstitué avec de l’eau pour préparationsin­jectables (50 ml, non fourni).

· Se laver les mains ou mettre des gants avant de reconstituer leproduit.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de RIASTAP pour découvrir lapartie centrale du bouchon de perfusion.

· Nettoyer la surface du bouchon de perfusion avec une solution antiseptiqueet laisser sécher.

· Transférer le solvant dans le flacon à l’aide d’un dispositif detransfert approprié. S’assurer de l'imprégnation complète de la poudre.

· Remuer le flacon avec un léger mouvement de rotation jusqu'à dissolutioncomplète de la poudre et obtention de la solution prête à administrer. Eviterde secouer le flacon car cela pourrait générer l’apparition de mousse. Lapoudre doit être entièrement reconstituée en 15 minutes (généralement en5 à 10 minutes).

· Ouvrir le blister en plastique contenant le dispositif de prélèvement(dis­positif de prélèvement Mini-Spike®) fourni avec RIASTAP (Figure 2).

Figure 2

· Prendre le dispositif de prélèvement fourni et l’insérer dans lebouchon du flacon contenant le produit reconstitué (Figure 3).

Figure 3

· Après avoir inséré le dispositif de prélèvement, retirer le capuchon.Après avoir retiré le capuchon, ne pas toucher la surface exposée.

· Ouvrir le blister du filtre (Filtre seringue Pall®) fourni avec RIASTAP(Figure 4).

Figure 4

· Visser la seringue sur le filtre (Figure 5).

Figure 5

· Visser la seringue avec le filtre sur le dispositif de prélèvement(Fi­gure 6).

Figure 6

· Aspirer le produit reconstitué dans la seringue (Figure 7).

Figure 7

· Une fois terminé, retirer le filtre, le dispositif de prélèvement et leflacon vide de la seringue, les jeter selon la réglementation en vigueur etprocéder à l’administration comme d’habitude.

· Le produit reconstitué doit être administré immédiatement par uneligne séparée d’injection / de perfusion.

· Eviter que du sang ne pénètre dans les seringues remplies deproduit.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CSL BEHRING GMBH

EMIL-VON-BEHRING-STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 884 2 1 : Flacon (verre type II, incolore) muni d’un bouchonsans latex (caoutchouc bromobutyle), serti d’une capsule en aluminiumsurmontée d’un disque en plastique. Boîte contenant 1 flacon, 1 filtre et1 dispositif de prélèvement.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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