RIBAVIRINE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIBAVIRINE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ribavirine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............200,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, ovale, convexe et lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RIBAVIRINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chroniqueen association avec d’autres médicaments (sauf le peginterféron alpha-2a),à l'exception du traitement antiviral, des patients naïfs ayant une infectionpar le génotype 1 du VHC.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN pour letraitement de l’hépatite C.

Posologie à administrer : La posologie de RIBAVIRINE MYLAN dépend du poidsdu patient, du génotype viral et des médicaments utilisés en association(voir tableau 1). Les comprimés de ribavirine sont à administrer par voieorale en deux prises par jour (matin et soir) avec de la nourriture.

La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association etpeut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virusincluant le génotype, l’état de co-infection, les traitements antérieurs etla réponse au traitement.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association avecRIBAVIRINE MY­LAN.

La modification de la posologie de RIBAVIRINE MYLAN dépend des médicamentsutilisés en association. Si un patient présente un effet indésirable sévèrepotenti­ellement liée à la ribavirine, la posologie de la ribavirine doit êtremodifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'à disparition ou diminution de lagravité de l’effet indésirable. Le tableau 2 donne les recommandation­sd’adaptation posologique sur la base du taux d’hémoglobine et de l’étatcardiaque du patient.

[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (< 75 kg) ou de1200 mg (≥ 75 kg), réduire la dose de RIBAVIRINE MYLAN à 600 mg/jour(ad­ministrer un comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ouun comprimé de 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, RIBAVIRINE MYLANpeut être poursuivi à la dose de 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jourselon l'appréciation du médecin traitant. Toutefois, il n’est pasrecommandé de revenir à des doses plus élevées.

[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg) –1000 mg (65–80 kg) – 1200 mg (81‑105 kg) ou 1400 mg (> 105 kg), lapremière réduction de la dose de RIBAVIRINE MYLAN sera de 200 mg/jour (àl’exception des patients recevant 1400 mg où la réduction de la dose serade 400 mg/jour). Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de200 mg/jour de RIBAVIRINE MYLAN. Les patients dont la dose de RIBAVIRINE MYLANa été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin etdeux comprimés à 200 mg le soir.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association pour unemodification de la dose et/ou l'arrêt en cas d’effets indésirables gravespotenti­ellement liées à ces médicaments.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes desconcentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisantsrénaux. Réduire la dose quotidienne totale de RIBAVIRINE MYLAN chez lespatients dont la clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min, comme indiqué dansle tableau 3 (voir également rubrique 5.2).

Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale semanifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême, et unesurveillance intensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire uneaction corrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement(voir rubrique 4.4).

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiquesap­paraissent, interrompre RIBAVIRINE MYLAN, si nécessaire jusqu'à disparitionou diminution de la gravité de l’effet indésirable. En cas de persistanceaprès réintroduction, le traitement par RIBAVIRINE MYLAN doit être arrêté.Il n’existe pas de données pour les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine n’est pas affectée par la fonctionhépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaired'ajuster la dose de RIBAVIRINE MYLAN chez l'insuffisant hépatique.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans

L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur lapharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plusjeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer­RIBAVIRINE MY­LAN.

Population pédiatrique (Utilisation chez le patient de moins de18 ans)

L’utilisation de RIBAVIRINE MYLAN n’est pas recommandée chez l’enfantet l’adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de donnéesconcernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de RIBAVIRINE MYLAN enassociation avec d’autres médicaments pour le traitement de l’hépatite C.Une évaluation au cas par cas du bénéfice/risque concernant l’utilisationde RIBAVIRINE MYLAN chez les enfants est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE MYLAN sont administrés par voieorale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risquetératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés, niécrasés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas êtreadministré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas étéobtenu juste avant le début du traitement,

· Allaitement (voir rubrique 4.6),

· Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaquesinstables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,

· Hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose),

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avecRIBAVIRINE MYLAN pour les contre-indications de ces produits.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Ribavirine en association :

Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors del’association de la ribavirine avec un traitement par interféron. Ceux-ciincluent :

· Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux centralsévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide etcomportement agressif, etc…),

· Des troubles oculaires sévères,

· Des affections dentaires et parodontales,

· Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents quipeut être irréversible chez certains patients.

Avant l’initiation du traitement, se référer au RCP des autresmédicaments utilisés en association pour les détails sur les recommandationsde suivi et de prise en charge de ces effets indésirables.

Risque tératogène : voir rubrique 4.6

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doitinformer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de laribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'unpossible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquencessur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pourle test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter auparagraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests invitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de laribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie àun taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à19 % des patients traités pendant 48 semaines par RIBAVIRINE MYLAN 1000/1200milli­grammes en association avec un traitement par interféron. LorsqueRIBAVIRINE MYLAN 800 milligrammes a été associé avec un traitement parinterféron pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux< 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développerune anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pasd'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à RIBAVIRINE MYLAN peutentraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation dessymptômes de maladie coronarienne. Ainsi, RIBAVIRINE MYLAN doit êtreadministré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaquepré‑e­xistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début dutraitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe dedégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Lespatients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive,d'in­farctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythmecardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé depratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaquespré-existantes, des électrocardio­grammes avant et pendant le traitement. Lesarythmies cardiaques (essentiellement supraventricu­laires) répondentgéné­ralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiterl'in­terruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un traitement parinterféron en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans lalittérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique Cet de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre destraitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association avec d’autresmédica­ments, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients enéchec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquatechez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour caused'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitementchez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risqued'un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p.ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstric­tion, anaphylaxie)ap­paraît, le traitement par RIBAVIRINE MYLAN doit être immédiatementin­terrompu et un traitement médical approprié mis en œuvre. Les éruptionscutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique : Le traitement associant RIBAVIRINE MYLAN et d’autresmédicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signesde décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALATest continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ousi elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, letraitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiéechez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparentechez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonctionrénale chez tous les patients avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN, depréférence en estimant la clairance de la créatinine. Des augmentationsim­portantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chezles patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de lacréatinine <50 ml/minute. Les données sur la tolérance et l'efficacité deRIBAVIRINE MYLAN chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommanderdes adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). C’est pourquoi,des adaptations posologiques de RIBAVIRINE MYLAN sont recommandées chez cespatients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d'hémoglobine doiventêtre surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actionscorrectives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2 etrubrique 5.2).

Transplantation : La tolérance et l'efficacité de l’association deRIBAVIRINE MYLAN avec d’autres médicaments n'ont pas été établies chez lespatients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foieet de rein ont été rapportés avec un traitement par interféron, seul ou enassociation avec RIBAVIRINE MYLAN.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez vous référer auRésumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétrovira­ladministré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître etprendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que lapotentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante dela ribavirine et d’autres médicaments. Les patients atteints d'hépatitechronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovira­leHAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères(p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter unrisque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peutêtre menacé lorsqu'ils sont traités par RIBAVIRINE MYLAN en association avecdes interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, lesparamètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à unedécompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie,di­minution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines,dimi­nution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L'adjonction deRIBAVIRINE MYLAN et d’un traitement par interféron à un traitementanti­rétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pasrecommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitementsur­veillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique(notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques,al­tération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child‑Pugh égalou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbéepar des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte,dimi­nution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à unedécompensation hépatique. Le traitement par RIBAVIRINE MYLAN en associationavec d’autres médicaments doit être arrêté immédiatement en cas dedécompensation hépatique.

L'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de didanosine n'est pasrecommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique4.5). De plus, l'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de stavudinedoit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicitémitochon­driale.

Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards(numé­ration formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin,créati­ninémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués cheztous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées commeréférences avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN en association avec lepeginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, sont les suivantes :

· Hémoglobine : ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

· Plaquettes : ≥ 90 000/mm3

· Neutrophiles : ≥ 1 500/mm3

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectéspar le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/μl sontlimitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayantun faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 dutraitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer untest de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois quisuivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculindoivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement etpendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE MYLAN, parconséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillésquant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, enassociation avec un traitement par interféron et les antiacides. Lesconcentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seuleou avec un traitement par interféron.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-viesde la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVIRINE MYLAN, en raisonde la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomeshépa­tiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirinene fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibepas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis enévidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, lerisque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides

La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuéelors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, del'aluminium et de la méthicone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cetteétude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à unemodification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquementsig­nificative.

Analogues nucléosidiques

Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation dela zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observationsest inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser quel'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN avec la zidovudine ou lastavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique.Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les tauxplasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVIRINE MYLAN enassociation avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIHaugmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et des inhibiteurs dela transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI)

La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée.Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou àson métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des casd'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, depancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont étérapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Azathioprine

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate­déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce quipeut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate(6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patientstraités par l'azathioprine. L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en associationavec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice del'association de RIBAVIRINE MYLAN avec l'azathioprine justifie le risquepotentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètreshéma­tologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier lessignes de myélotoxicité lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voirrubrique 4.4).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a étéobservée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patientsco-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cetteétude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur laphosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine).Tou­tefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiancesont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas sembléêtre affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiquesde la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bienque le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de laribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risqueaccru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer lazidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant.Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédentd'anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique­significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espècesanimales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses trèsinférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne,du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractusgastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effetstératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus etde la descendance était réduite.

Patientes : RIBAVIRINE MYLAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent êtreprises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Letraitement par RIBAVIRINE MYLAN ne doit être débuté qu'après l'obtentiond'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avantl'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalementfiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent uneméthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois quisuivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doitêtre réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitementou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie durisque tératogène significatif de la ribavirine pour le fœtus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes lesprécautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossessechez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE MYLAN. Laribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente.Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications dusperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans lesperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Lespatients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréerdoivent être informés de l'obligation d'utiliser une méthode de contraceptionef­ficace pendant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN et dans les 7 mois quisuivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début dutraitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent êtreinformés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au coursdes rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. Enraison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité,l'alla­itement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RIBAVIRINE MYLAN n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, d’autresmédicaments utilisés en association avec RIBAVIRINE MYLAN peuvent avoir uneffet. Veuillez vous reporter au RCP des médicaments utilisés en associationavec Ribavirine Mylan pour de plus amples informations.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité d’emploi de la ribavirine se caractériseprin­cipalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premièressemaines de traitement. L’anémie hémolytique peut résulter en unedétérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d’une maladiecardiaque préexistante. Des augmentations des taux d’acide urique et debilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observéeschez certains patients (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportésdans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanéeprin­cipalement lors de l’utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association avecun traitement par interféron.

Utilisation de la ribavirine en association avec des antiviraux à actiondirecte (AAD)

Sur la base de l'examen des données de sécurité issues d'études cliniquesmenées chez des adultes recevant des AAD en association avec la ribavirine, leseffets indésirables les plus fréquents identifiés comme étant associés àla ribavirine étaient l'anémie, nausée, vomissement, asthénie, fatigue,insomnie, toux, dyspnée, prurit et rash. À l'exception de l'anémie, lamajorité de ces effets indésirables n'étaient pas graves et se sont résolussans interruption du traitement.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Se reporter au RCP des médicaments utilisés en association avec RIBAVIRINEMYLAN pour plus d'informations sur les effets indésirables de cesmédicaments.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec laribavirine en association avec un traitement par interféron ont étéessentiellement d’intensité légère à modérée. La plupart d’entre euxn’ont pas nécessité d’interrompre le traitement.

Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association avec untraitement par interféron chez des patients non-répondeurs à un précédenttraitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étudeclinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement parinterféron/ri­bavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par interféron et dutraitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomaliesbi­ologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines etde 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façonsimilaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, lafréquence d'arrêt du traitement par interféron et du traitement par laribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines(13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %).Les patients qui ont arrêté un précédent traitement parinterféron/ri­bavirine à cause d'une toxicité hématologique ont étéexclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrosesévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numérationpla­quettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patientsavaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient unnombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13 % avaientune numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil desévènements indésirables cliniques rapportés avec un traitement parinterféron, administré seul ou en association avec la ribavirine, a étésimilaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chezles patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine enassociation avec un traitement par interféron d’autres effets indésirablesont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients :hyperlactaté­mie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels,a­pathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophi­eacquise et chromaturie. Le traitement par interféron a été associé à desdiminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines detraitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cettediminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminutionposo­logique ou de l’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur lecontrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement parinterféron ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez despatients co-infectés dont le nombre de CD4 est < 200/µl sont limitées.

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patientsayant reçu de la ribavirine et un traitement par interféron.

* Rapportés après la commercialisation

Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec un traitementpar interféron, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques aété corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique 4.2).Jusqu’à 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui aconduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement.

L’hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par laribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a étéobservée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 19 % des patients traitéspendant 48 semaines par 1000/1200 milligrammes de ribavirine en associationavec un traitement par interféron. Lorsque 800 milligrammes de ribavirine ontété associés avec un traitement par interféron pendant 24 semaines, unebaisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès ledébut de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlementà une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peusévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selonl'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), lesleucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Uneneutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) :749 – 500 × 106/l) ou sévère (NAPN : < 500 × 106/l) a étéobservée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patientsrecevant pendant 48 semaines 1000/1200 milligrammes de ribavirine enassociation avec un traitement par interféron.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguéeassociées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traitéspar la ribavirine en association avec un traitement par interféron. Les valeurssont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement.Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à unemanifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH etle VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie etanémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIHet le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlée par unemodification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Cestroubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmiles patients recevant un traitement par interféron seul et en association avecla ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chezrespectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage de la ribavirine n'a été rapporté dans les essaiscliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez despersonnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximalesrecom­mandées. Dans la majorité de ces cas la ribavirine a été administréepar voie intraveineuse.

En raison du volume de distribution important de la ribavirine, desquantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : nucléosides et nucléotides (àl'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC :J05AB04.

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré invitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Lemécanisme par lequel la ribavirine associée au peginterféron alfa‑2a ou àl'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique viraleinitiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traitéspar l'association de ribavirine et d'un traitement par interféron.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet deplusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Lesrésultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie nepermettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) nid'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et6 mois de suivi.

La ribavirine en association avec les AAD

Se référer au RCP de l’antiviral à action directe correspondant pour unedescription complète des données cliniques avec une telle association.

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en associationavec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patientsn'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient unehépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique ethistologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique etbiochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont étéévaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a étémultiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M23136 ; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a égalementété confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de lacharge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul,les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 %chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 %chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus,l'amélioration histologique était en faveur de l'association­thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais ététraités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféronalfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vsassociation 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption dela ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 – 2 heures). La demi-vie moyenned'élimi­nation de la ribavirine après administration d'une dose unique deribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur laribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de ladose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibili­téabsolue est d'environ 45 %‑65 %, ce qui semble dû à un effet de premierpassage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre ladose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg deribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de ribavirine,la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et29 litres/heure. Suite à l'administration de ribavirine, le volume dedistribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas auxprotéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilitéphar­macocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administrationde doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25 %pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effetde premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur ducompartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques aété plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellementpar l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type detransporteur est présent dans presque tous les types de cellules etexpliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport desconcentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotidesde la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie dephosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant unedéribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolitecar­boxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamidetriazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivementdans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après uneadministration unique, selon les données de la littérature. Après uneadministration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a étéatteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, cequi reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartimentsextra-plasmatiques.

Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche engraisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0–192 het la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque laribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieud'être prise à jeun. La signification clinique des résultats de cette étudeà dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration­réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevantde la ribavirine avec un traitement par interféron. Pour obtenir lesconcentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé deprendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez lespatients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chezles patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialysechro­nique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeurobservée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la based'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant uneinsuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine,res­pectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé une expositionplas­matique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30 % supérieure à celleobservée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez lespatients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalièrede ribavirine de 200 mg, l’exposition à la ribavirine moyenne (ASC) s’estavérée environ 20 % inférieure par rapport aux patients avec une fonctionrénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec untaux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume dedistribution important de la ribavirine, des quantités significatives deribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse.Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a étéobservée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée etsévère recevant les doses évaluées dans cette étude.

Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, desadaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant uneinsuffisance rénale significative (voir rubrique 4.2). Il est attendu que lestaux d’exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soientcomparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénalenormale recevant la dose standard de ribavirine. La plupart des dosesrecommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques etn’ont pas été étudiées lors des essais cliniques.

Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique,chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ousévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celleobservée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinéti­quespécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans uneétude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparucomme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteurdéterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiquésen association avec RIBAVIRINE MYLAN pour cette population.

Une analyse pharmacocinétique de RIBAVIRINE MYLAN n'a pas été effectuéechez les patients de moins de 18 ans.

Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique depopulation a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiquespro­venant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaientdes covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seulle facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté enfonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pourune gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine(su­périeure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans leliquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans leliquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dansle sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’unepartenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée etdemeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiquesthé­rapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses trèsinférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espècesanimales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations ducrâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et dutractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévéritédes effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie desfœtus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de laribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et lesinge. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais estrapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique aété observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jourdans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manièrerégulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez lechien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étudede toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitéréechez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou unedéplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zonesspléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpeblanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, uneaugmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a étéobservée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion del'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pourdéterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, desanomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures auxdoses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire dela ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles despermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède unecertaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai detransformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observéelors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létalchez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennentchez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirineest potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et d’un traitement parinterféron n'a pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principalemodi­fication liée au traitement était une anémie légère à modérée,réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avecchacune des substances utilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry 02F34053 rose (hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 42, 56, 84, 112 et 168 comprimés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 216 956 5 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 216 957 1 7 : 42 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 841 7 3 : 56 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 842 3 4 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 844 6 3 : 112 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 845 2 4 : 168 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée auxspécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie,mé­decine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: Le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patientscomme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à uneéventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossessetels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont étéréalisés.

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