RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ribavirine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....600 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient : jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange, convexe de forme ovale avec une barre decassure.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RIBAVOX est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doitêtre utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. RIBAVOX nedoit pas être utilisé en monothérapie.

L'association de RIBAVOX à l'interféron alfa-2a est indiquée chez desadultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients aveccirrhose compensée (voir rubrique 4.4). RIBAVOX, en association àl’interféron alpha-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patientsayant préalablement répondu à l’interféron alpha puis ensuite rechutéaprès l’arrêt du traitement.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) del'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à ceproduit.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Les comprimés pelliculés de RIBAVOX sont administrés par voie orale, endeux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risquetératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés niécrasés.

RIBAVOX est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a.

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur laposologie et la durée de traitement.

Doses à administrer

La posologie recommandée de RIBAVOX en association avec l'interféronalfa-2a en solution injectable dépend du poids du patient (voirTableau 1).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par l’association avec l'interféronalfa-2a pendant au moins six mois.

Les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1 doivent êtretraités par l'association pendant 48 semaines. Chez les patients infectés parun autre génotype du VHC, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à48 semaines doit être fonction d'autres facteurs pronostiques (tels que chargevirale initiale élevée, sexe masculin, âge > 40 ans et fibrose septaleavérée).

Modification de la posologie en cas d’effets indésirables

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations surl'adaptation posologique et l'arrêt du traitement.

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiquesap­paraissent pendant le traitement associant RIBAVOX + interféron alfa-2a,modifier les posologies de chaque produit jusqu'à disparition des effetsindésirables. Des recommandations d'adaptation posologique ont été établiesdurant les essais cliniques (voir rubrique « Recommandations d'adaptationpo­sologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement »,Tableau 2).

Si l'intolérance persiste malgré les adaptations posologiques, il peuts'avérer nécessaire d'interrompre l'administration de RIBAVOX ou del'association RIBAVOX + interféron alfa-2a.

* Les patients dont la dose de RIBAVOX a été réduite à 600 mg/jourreço­ivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg ou uncomprimé à 400 mg le soir.

Si l'anomalie est corrigée, RIBAVOX peut être réadministré à600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin.Toutefois, il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes desconcentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisantsrénaux. Chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou laclairance de la créatinine < 50 ml/min, qu'ils soient hémodialysés ounon, les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique dela ribavirine sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptationspo­sologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). Par conséquent, la ribavirine nedoit être utilisée chez de tels patients que lorsqu'elle est considéréecomme indispensable. Le traitement doit être instauré (ou poursuivi sil'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudenceextrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant sinécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la périodede traitement (voir rubrique 4.4).

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine n’est pas affectée par la fonctionhépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaired'ajuster la dose de RIBAVOX chez l'insuffisant hépatique. L'utilisation del'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant unecirrhose décompensée ou d'autres formes d'insuffisance hépatiquesévère.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans

L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur lapharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plusjeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer­RIBAVOX.

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans

L’utilisation de RIBAVOX n’est pas recommandée chez l’enfant etl’adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de donnéesconcernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de RIBAVOX en associationavec l'interféron alfa-2a dans cette population.

4.3. Contre-indications

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pourconnaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.

· hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients,

· femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVOX ne doit pas êtreadministré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas étéobtenu juste avant le début du traitement,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaquesinstables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,

· insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée,

· hémoglobinopathies (p. ex. thassémie, drépanocytose),

· l'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a estcontre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteintsde cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dûà une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments telsque l'atazanavir et l'indinavir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idéessuicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patientspendant le traitement par RIBAVOX en association au peginterféron alfa-2a ou àl'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 moissuivant son arrêt. D’autres effets sur le SNC, notamment comportementa­gressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicides),trou­bles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signaléssous interféron alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pourdétecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenuede tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentiellede ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique­adaptée. Si les symptômes persistent ou s’aggravent, ou si le patientprésente des idées suicidaires, il est recommandé d’interrompre letraitement par RIBAVOX et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a etde surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique sinécessaire.

Si un traitement par RIBAVOX en association au peginterféron alfa-2a ou àl'interféron alfa-2a s’avère nécessaire chez des patients atteints ouprésentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci nepourra être instauré qu’après avoir posé un diagnostic individuelapproprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée del’affection psychiatrique.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pourd'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de cesproduits.

Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayantparticipé aux études sur l’hépatite chronique C avant leur inclusion.Cependant dans certains cas (c’est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitementpeut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations detraitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si unebiopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez lespatients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées.La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi qued'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestation­sextrahépatiqu­es, le risque de transmission, etc…

Risque tératogène : voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doitinformer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de laribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'unpossible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquencessur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pourle test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter auparagraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène

La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo degénotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut êtreexclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire

Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée àun pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant48 semaines par la RIBAVOX 1000/1200 milligrammes en association avec lepeginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités parl’association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 milligrammes deribavirine a été associée avec le peginterféron alfa-2a pendant24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl aété observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie estplus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effetscardi­ovasculaires directs, l'anémie associée à RIBAVOX peut entraîner unedégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes demaladie coronarienne. Ainsi, RIBAVOX doit être administrée avec prudence chezles patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaquedoit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant letraitement; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté(voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance­cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrantde troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il estrecommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaquespré-existantes, des électrocardio­grammes avant et pendant le traitement. Lesarythmies cardiaques (essentiellement supraventricu­laires) répondentgéné­ralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiterl'in­terruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un peginterféronen association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature.Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semainesaprès l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et del'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements aété réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a,dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à unprécédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez lespatients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effetsindési­rables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez cespatients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'unre-traitement.

Hypersensibilité aiguë

Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, œdème deQuincke, bronchoconstric­tion, anaphylaxie) apparaît, le traitement parRIBAVOX doit être immédiatement interrompu et un traitement médicalapproprié mis en œuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitentpas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique

Le traitement associant RIBAVOX et le peginterféron alfa-2a ou l'interféronalfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes dedécompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT estcontinue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou sielle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitementdoit être arrêté.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisantrénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients.Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous lespatients avant d'administrer RIBAVOX, de préférence en estimant la clairancede la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantesdes concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patientsdont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50ml/minute. Les données sur la tolérance, l'efficacité et lapharmacocinétique de RIBAVOX chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoirrecommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2).A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par RIBAVOX ne doit pasêtre instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours dutraitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non.

Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine­doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et desactions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voirrubrique 4.2.).

Modifications oculaires

RIBAVOX est utilisé en association aux interférons alpha. Desrétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux,des œdèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l’artèreou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont étérapportés dans de rares cas pendant le traitement par RIBAVOX en associationaux interférons alpha. Tous les patients doivent être soumis à un examenophtalmo­logique initial. Tout patient se plaignant d’une baisse ou d'une pertede la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologiqu­ecomplet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants(par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis àdes examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par RIBAVOX enassociation aux interférons alpha. Le traitement combiné avec les interféronsalpha doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravationde troubles ophtalmologiques.

Transplantation

La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de RIBAVOX n'ontpas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes.Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec dupeginterféron alfa-2a, seul ou en association avec RIBAVOX.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit dechaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement del'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifiquede chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée àl'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou enassociation à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatiteet/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traitésconjoin­tement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risqueaugmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathiepé­riphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter unrisque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peutêtre menacé lorsqu'ils sont traités par RIBAVOX en association avec desinterférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, lesparamètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à unedécompensation hépatique sont les suivants: élévation de la bilirubinémie,di­minution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines,dimi­nution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’adjonctionde RIBAVOX et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAARTdoit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pasrecommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitementsur­veillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique(notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques,al­tération de la fonction hépatique; par exemple, score de Child-Pugh égal ousupérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée pardes facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte,dimi­nution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à unedécompensation hépatique. Le traitement par RIBAVOX en association avec lepeginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêtéimmédiatement en cas de décompensation hépatique.

L'administration concomitante de RIBAVOX et de didanosine n'est pasrecommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique4.5). De plus, l'administration concomitante de RIBAVOX et de stavudine doitêtre évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicitémitochon­driale.

Examens de laboratoire

Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formulesanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, testshépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant decommencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées commeréférences avant d'administrer RIBAVOX en association avec le peginterféronalfa-2a ou l’interféron alfa-2a, sont les suivantes:

Hémoglobine : ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

Plaquettes : ≥ 90 000/mm3

Neutrophiles : ≥ 1 500/mm3

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectéspar le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sontlimitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayantun faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 dutraitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer untest de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois quisuivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculindoivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement etpendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVOX, parconséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillésquant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner undéchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevantRIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheressebuccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccalelors d'un traitement à long terme avec l'association de RIBAVOX et depeginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dentsdeux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certainspatients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur estrecommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110, jaune orangé) etpeut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, enassociation avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et lesantiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soitadministrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféronalfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-viesde la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVOX, en raison de lalongue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomeshépa­tiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirinene fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibepas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis enévidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, lerisque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

+ Antiacides

La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuéelors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, del'aluminium et de la méthicone; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cetteétude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à unemodification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquementsig­nificative.

+ Analogues nucléosidiques

Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation dela zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observationsest inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser quel'administration concomitante de RIBAVOX avec la zidovudine ou la stavudinepourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Parconséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiquesd'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVOX en association avec l'un oul'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation­concomitante de RIBAVOX et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doitêtre reconsidérée.

+ Didanosine (ddI)

La co-administration de la ribavirine et de didanosine n’est pasrecommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à ladidanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’-triphosphate).Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathiepé­riphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique oud’acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avecla ribavirine.

+ Azathioprine

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate­déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce quipeut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate(6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patientstraités par l'azathioprine. L'utilisation de RIBAVOX et de peginterféronalfa-2a en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas oùle bénéfice de l'association de RIBAVOX avec l'azathioprine justifie le risquepotentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètreshéma­tologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier lessignes de myélotoxicité lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voirrubrique 4.4).

Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a étéobservée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patientsco-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cetteétude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur laphosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine).Tou­tefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles deconfiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’apas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bienque le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de laribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risqueaccru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer lazidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant.Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédentd'anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Données précliniques

Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine aété démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'étudesappro­priées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chezl'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, desmembres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées.L'in­cidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec ladose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance étaitréduite.

Patientes

RIBAVOX est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 etrubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter lasurvenue d’une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVOX ne doitêtre débuté qu’après l’obtention d'un résultat négatif à un test degrossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Aucune méthodecontra­ceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes enâge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant letraitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement; pendant cettepériode, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si unegrossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent sonarrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de laribavirine pour le fœtus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenued’une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVOX.La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente.Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications dusperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans lesperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Lespatients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréerdoivent être informés de l’obligation d'utiliser une méthode decontraception efficace pendant le traitement par RIBAVOX et dans les 7 mois quisuivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début dutraitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent êtreinformés de l’obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au coursdes rapports sexuels l’exposition de leur partenaire à la ribavirine.

L’excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n’est pas connue. Enraison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité,l'alla­itement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RIBAVOX a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2aou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec RIBAVOX peut avoir uneffet. Veuillez-vous reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou del'interféron alfa-2a pour de plus amples informations.

4.8. Effets indésirables

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pourplus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant RIBAVOXen association avec l’interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportésavec RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec RIBAVOXen association avec le peginterféron alfa-2a 180 microgrammes ont étéessentiellement d’intensité légère à modérée. La plupart d’entre euxn’ont pas nécessité d’interrompre le traitement.

Globalement, le profil de tolérance de RIBAVOX en association aupeginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédenttraitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étudeclinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement parinterféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines,soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement parpeginterféron alfa-2a et du traitement par RIBAVOX pour cause d'effetsindési­rables ou d'anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dansles bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ouévoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement parpeginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine était plus élevéedans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les brastraités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté unprécédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à caused'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement danscette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrosesévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numérationpla­quettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les20 premières semaines de l'étude ont inclus: une anémie (26% des patientsavaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient unnombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13% avaientune numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil desévènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a,administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire àcelui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHC traités par RIBAVOX en association avec lepeginterféron alfa-2a, d’autres effets indésirables ont été rapportéschez ≥ 1% à ≤ 2% des patients: hyperlactatémi­e/acidose lactique, grippe,pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurspharyn­golaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Letraitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions dunombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sansentraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre deCD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou del’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémieVIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a oudurant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patientsco-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (voir le RCPdu peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patientsayant reçu RIBAVOX et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Affections oculaires

Décollement séreux de la rétine: fréquence inconnue.

Des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec laribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféronalfa-2a.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Erythroblastopénie: fréquence inconnue.

Des cas d'érythroblas­topénie ont été rapportés avec la ribavirine enassociation avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Affections du système immunitaire

Rejet de greffe de foie et de rein: fréquence inconnue.

Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec lepeginterféron alfa-2a, seul ou en association avec la ribavine.

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada: fréquence inconnue.

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés avec laribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféronalfa-2a.

Affections psychiatriques

Idées d'homicide: fréquence inconnue.

Manie, troubles bipolaires: fréquence inconnue.

Des cas de manie et de troubles bipolaires ont été rapportés avec laribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféronalfa-2a.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse: fréquence inconnue.

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la ribavirine enassociation avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Constantes biologiques

Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec lepeginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a, la majorité des casd'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification dela posologie (voir rubrique 4.2). Sous traitement par la ribavirine enassociation avec le peginterféron alfa-2a, jusqu’à 2 % des patients ontprésenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la doseou à l’arrêt du traitement.

L’hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par laribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a étéobservée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traitéspendant 48 semaines par 1000/1200 milligrammes de ribavirine en associationavec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités parl’association de RIBAVOX avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 milligrammesde ribavirine a été associée avec le peginterféron alfa-2a pendant24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl aété observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas,l'hémoglo­binémie a baissé dès le début de la période de traitement ets'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire desréticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peusévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selonl'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), lesleucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Uneneutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) :749 – 500 × 106 /l) ou sévère (NAPN : < 500 × 106/l) a étéobservée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patientsrecevant pendant 48 semaines 1000/1200 milligrammes de ribavirine enassociation avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguéeassociées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traitéspar la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféronalfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant lafin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a étéassociée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH etle VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie etanémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIHet le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlée par unemodification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Cestroubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmiles patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec laribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chezrespectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage de ribavirine n'a été rapporté dans les essaiscliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez despersonnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximalesrecom­mandées.

En raison du volume de distribution important de la ribavirine, desquantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées parhémodialyse.

La ribavirine n’est pas efficacement éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Nucléosides et nucléotides (àl'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC :J05AB04.

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré invitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Lemécanisme par lequel la ribavirine associée à l'interféron alfa-2a exerceses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités parpeginterféron alfa-2a 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selonune courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle estsuivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée.La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initialeau cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités parl'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé oud'interféron al­fa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet deplusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Lesrésultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie nepermettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) nid'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et6 mois de suivi.

Résultats des Etudes chez les patients naïfs

L’étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l’efficacité de48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 mcg une fois parsemaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l’efficacité depeginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l’associationin­terféron alfa-2b et ribavirine. L’association peginterféron alfa-2a etribavirine était significativement plus efficace que l’associationin­terféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a enmonothérapie.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponsesvirolo­giques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC sontprésentés dans les tableaux 4 et 5.

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avecle test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml,soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongéeest représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 moisaprès la fin du traitement.

L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test deCochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traitéspar la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a oul’interféron alfa-2a, en fonction du génotype et de la charge viraleinitiale sont présentées dans le tableau 5.

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en associationavec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patientsn'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient unehépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique ethistologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique etbiochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont étéévaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a étémultiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également étéconfirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la chargevirale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, lestaux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chezles patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chezles patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration­histologique était en faveur de l'association thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais ététraités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféronalfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vsassociation 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de RIBAVOX, l'absorption de laribavirine est rapide (Tmax médian = 1 – 2 heures). La demi-vie moyenned'élimi­nation de RIBAVOX après administration d'une dose unique de ribavirinevarie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirinemontrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquéeretrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue estd'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique.Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtfaprès l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine.Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVOX, la clairanceapparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite àl'administration de RIBAVOX, le volume de distribution est environ de4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilitéphar­macocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administrationde doses orales uniques de RIBAVOX (variabilité intra-individuelle ≤ 25 %pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effetde premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur ducompartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques aété plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellementpar l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type detransporteur est présent dans presque tous les types de cellules etexpliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport desconcentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotidesde la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie dephosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant unedéribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolitecar­boxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamidetriazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivementdans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après uneadministration unique, selon les données de la littérature. Après uneadministration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a étéatteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, cequi reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartimentsextra-plasmatiques.

La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de RIBAVOX a étéaugmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètresd'ex­position à la ribavirine que sont l'ASC0–192h et la Cmax ont augmenté de42 % et 66 %, respectivement, lorsque RIBAVOX était prise avec un petitdéjeuner riche en graisses au lieu d'être prise à jeun. La signification­clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue.L'ex­position à la ribavirine après administration réitérée avec de lanourriture était comparable entre les patients recevant RIBAVOX avec lepeginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenirles concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandéde prendre la ribavirine pendant un repas.

La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont laclairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients eninsuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. Laclairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chezles patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étudeportant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénalemodérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevantdes doses journalières réduites de ribavirine, respectivement de 600 mg et400 mg, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC)plus élevée comparé à celle observée chez les patients avec une fonctionrénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dosestandard de ribavirine. Les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayantreçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg ont présenté uneexposition à la ribavirine moyenne (ASC) d'environ 80 % de la valeur observéechez les patients avec une fonction rénale normale recevant la dosejournalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatiqueest éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %.Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, desquantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées del'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènementsindé­sirables a été observée chez les patients présentant une insuffisancerénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.Bien qu'il soit nécessaire de diminuer la dose de ribavirine chez les patientsprésentant une insuffisance rénale significative, les données sur latolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sontinsuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques(voir rubriques 4.2 et 4.4).

La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère(classi­fication de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chezles sujets sains.

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez lespersonnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique depopulation, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour lacinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonctionrénale.

La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluéechez les patients de moins de 18 ans. RIBAVOX en association avec lepeginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour letraitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 anset plus.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisantdes concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors quele poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifsdans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquementsig­nificatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n’a pasmodifié la clairance de la ribavirine.

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Lesconcentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux foissupérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l’expositionsys­témique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec unpatient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport auxconcentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses trèsinférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espècesanimales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations ducrâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et dutractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévéritédes effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie desfœtus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de laribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et lesinge. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais estrapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique aété observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jourdans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manièrerégulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez lechien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étudede toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitéréechez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou unedéplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zonesspléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpeblanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, uneaugmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a étéobservée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion del'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pourdéterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, desanomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures auxdoses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire dela ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles despermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède unecertaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai detransformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observéelors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létalchez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennentchez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirineest potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'apas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liéeau traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont lasévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substancesutilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry 02F33243 orange (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol,talc, oxyde de fer jaune (E172), jaune orangé S (E110), indigotine (E132)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 56 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon blanc inviolable(po­lypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

Les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOPROJET PHARMA

9 rue Rameau

75002 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 273 274–7 ou 34009 273 274 7 6 : flacon (PEHD) de 28 comprimés.

· 273 275–3 ou 34009 273 275 3 7 : flacon (PEHD) de 56 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée auxspécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie,mé­decine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patientscomme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à uneéventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossessetels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont étéréalisés.

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