RIFADINE IV 600 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIFADINE IV 600 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifampicine (sous forme de selsodique)..­.............­.............­.............­.............­.............­............600 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées à :

· Tuberculose et autres infections à mycobactéries sensibles,par­ticulièrement chez les malades en situation critique atteints de formessévères de la maladie ou pour lesquels la voie orale est impossible ouinadaptée (troubles de la conscience ou troubles digestifs gênant l'absorptiondu produit par voie orale).

· Infections graves dues aux germes suivants, soit après échec de lathérapeutique habituelle utilisée contre les germes en cause, soit du fait desa résistance aux autres antibiotiques :

o staphylocoques (aureus, epidermidis, souches polyrésistantes),

o entérocoques (faecalis, faecium),

o bacilles Gram négatif dont la sensibilité à la rifampicine a étévérifiée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

1) TUBERCULOSE

a) Principes de traitement

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativationdurable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenuela preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprendsysté­matiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et labacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), letraitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera desrésultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

· Associer plusieurs antituberculeux :

o trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compted'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins2 mois),

o au moins deux ensuite, pour éviter l'apparition d'une résistanceacquise.

· Utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des dosesefficaces (mais adaptées pour éviter tout surdosage).

La chimiothérapie de la tuberculose associe habituellement la rifampicine(RMP), l'isoniazide (INH), le pyrazinamide (PZA) avec adjonction éventuelled'ét­hambutol (EMB).

b) Posologie du traitement

Tuberculose

· Adulte : en moyenne 10 mg/kg/jour en une seule perfusion quotidienne.

· enfant à partir de l’âge de 3 mois : 15 (10–20) mg/kg/j, en uneprise, sans dépasser la dose de 600 mg/j.

Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formessévères de la maladie.

Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas entenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique desmédicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).

Chez l’enfant de moins de 3 mois, aucune recommandation posologique nepeut être préconisée en l’absence de données disponibles. Si nécessaire,se référer à l’avis de médecins expérimentés dans la prise en chargepédiatrique de la tuberculose.

Infections à germes Gram + ou Gram –

· adulte : 20 à 30 mg/kg/jour en 2 perfusions.

· nouveau-né de 0 à 1 mois (prématuré ou non) : 15 à 20 mg/kg/jouren 2 perfusions.

· enfant à partir de 1 mois : 20 à 30 mg/kg/jour en 2 perfusions.

Le schéma habituel recommandé pour le traitement de la tuberculosepul­monaire non compliquée, à bacilles sensibles est une trithérapie initiale: rifampicine, pyrazinamide, isoniazide pendant 2 mois. Celle-ci peut êtreremplacée par une quadrithérapie initiale incluant l'éthambutol en cas derechute, de suspicion de résistance ou d'antécédents de tuberculose.

Ce traitement initial est suivi d'une phase de consolidation de 4 moisassociant rifampicine et isoniazide (durée totale du traitement : 6 mois).

Si le malade n'a pas reçu de pyrazinamide à la phase initiale, la phase deconsolidation doit être poursuivie 7 mois (durée totale du traitement :9 mois).

A la phase de consolidation (à partir du 3ème mois), l'association­rifampicine + isoniazide peut être prescrite de façon intermittente 2 ou3 fois par semaine. Ce mode d'administration rentre surtout dans le cadre destraitements supervisés et nécessite l'augmentation de la prise unitaired'iso­niazide.

c) Insuffisance hépatique préexistante

La posologie devra être diminuée (par exemple, pour la tuberculose,5 mg/kg/j­our en 1 prise sans dépasser 900 mg/jour). On pourra s'aider dudosage de la rifampicinémie.

d) Insuffisance rénale

Aux posologies élevées dans les infections graves à germes Gram + ou Gram-, le degré d'insuffisance rénale peut imposer d'espacer les prises :

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre60 et 30 ml/mn) : vérifier la rifampicinémie au 2ème ou 3ème jour dutraitement pour, éventuellement, espacer les prises.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/mn): l'espacement des prises est indispensable.

· Les jours de dialyse, la posologie à utiliser sera celle préconiséechez le sujet non insuffisant rénal.

Voie injectable intraveineuse en perfusion lente (en principe 1 h 30).

Préparation de la solution :

· Mise en solution extemporanée de la poudre dans le solvant.

Ne pas injecter directement dans la veine.

· Puis incorporation de cette solution dans le soluté pour perfusion de250 ml de solution à 5 % de glucose.

Remarque : la perfusion ne devra contenir que ce produit. Les médicamentsassociés doivent être apportés séparément.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux rifamycines ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Porphyries.

· Association avec bictégravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir,déla­manid, grazoprévir/el­basvir, les inhibiteurs de protéases boostés parritonavir, isavuconazole, lédipasvir, lurasidone, midostaurine,om­bitasvir/pari­taprévir, praziquantel, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir,vo­riconazole, voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cours de traitement, l'émergence de mutants résistants, en particulierde staphylocoques, est possible. En conséquence, une telle acquisition derésistance devra être recherchée lors d'un échec thérapeutique, afin, lecas échéant, de modifier l'antibiothérapie.

Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères, incluantdes cas fatals tels que des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avechyperéosi­nophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash withEosinophilia and Systemic Symptoms »), ont été observés sous traitementanti­tuberculeux (voir rubrique 4.8).

Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestation­sd’hypersensi­bilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomaliesbiolo­giques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques),peuvent survenir, bien que l’éruption ne soit pas évidente.

Si de tels signes ou symptômes surviennent, il convient d’indiquer aupatient de consulter immédiatement son médecin.

Le traitement par RIFADINE IV 600 mg, poudre et solvant pour solution pourperfusion doit être interrompu si la raison de la survenue des signes et dessymptômes ne peut être établie.

Des cas de cholestase modérée à sévère ont été rapportés soustraitement avec de la rifampicine. Les patients doivent être informés decontacter immédiatement leur médecin s’ils ressentent des symptômes telsque des démangeaisons, une perte d’appétit, des nausées, des vomissements,une douleur abdominale, une coloration jaune des yeux ou de la peau ou desurines foncées. Si une cholestase est confirmée, ce médicament doit êtreinterrompu.

Réactions bulleuses graves : des cas de réactions bulleuses graves, tellesque le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyseépi­dermique toxique ou NET), ont été rapportés lors de l’utilisation de cemédicament. Si des signes ou symptômes de, SJS ou de NET se développent, letraitement par ce médicament doit être immédiatement arrêté.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· en association avec l’abiratérone, l’apixaban, l’aprémilast,l'a­prépitant, l’atorvastatine, l’atovaquone, la bédaquiline, le bosentan,certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang tels que clopidogrel(pour les antivitamines K, voir rubrique 4.5, paragraphe « Associations faisantl’objet de précautions d’emploi »), le cyclophosphamide, la cyprotérone,le dabigatran, le docétaxel, le dolutégravir (uniquement en cas de résistanceaux inhibiteurs d’intégrases), la dronédarone, le dutastéride,l’é­toposide, le fentanyl, le finastéride, le fluconazole, l’idélalisib,les inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés, l’irinotécan,l’i­traconazole, l’ivacaftor, le kétoconazole, le macitentan, lamiansérine, le midazolam, le naloxégol, la névirapine, le nimodipine, lesoestroproges­tatifs et progestatifs contraceptifs, l’olaparib, l’oxycodone,le paclitaxel, le posaconazole, la quétiapine, la quinine, le raltégravir, laranolazine, le régorafénib, le rivaroxaban, le rolapitant, la sertraline, lasimvastatine, la télithromycine, le ténofovir alafénamide, le ticagrélor,l’u­lipristal, vémurafénib, les vinca-alcaloïdes cytotoxiques, levismodégib et la zidovudine (voir rubrique 4.5) ;

· au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).

Réaction paradoxale

Après une amélioration initiale de la tuberculose sous traitement avecRIFADINE IV 600 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion, lessymptômes peuvent s’aggraver à nouveau. Chez ces patients, unedétérioration clinique ou radiologique des lésions tuberculeuses existantesou le développement de nouvelles lésions ont été observés. Ces réactionsont été observées pendant les premières semaines ou premiers mois aprèsl’initiation du traitement antituberculeux. Les cultures sont habituellemen­tnégatives et de telles réactions n’indiquent habituellement pas un échec dutraitement.

La cause de cette réaction paradoxale est encore incertaine, mais uneréaction immunitaire exagérée est suspectée comme cause possible. Dans lecas où une réaction paradoxale est suspectée, un traitement symptomatiquepour supprimer la réaction immunitaire excessive doit être initié sinécessaire. De plus, il est recommandé de poursuivre le traitementanti­tuberculeux planifié.

Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médicalsi leurs symptômes s’aggravent. Les symptômes sont généralementspé­cifiques des tissus atteints. Les symptômes généraux possibles incluenttoux, fièvre, fatigue, essoufflement, maux de tête, perte d’appétit, pertede poids ou faiblesse (voir rubrique 4.8).

· Si on réinstaure un traitement par la rifampicine après un arrêt plusou moins long, il convient d'administrer une posologie progressive. Chezl'adulte, on commencera par 150 mg par jour, dose que l'on augmente chaque jourde 150 mg jusqu'à ce que l'on atteigne la dose utile. Dans ces cas, onsurveillera attentivement la fonction rénale. En cas exceptionnel d'apparitionde thrombocytopénie, de purpura, d'anémie hémolytique ou de grandeinsuffisance rénale, on cessera immédiatement et définitivement lamédication.

· On évitera la prise discontinue de rifampicine en insistant, lors de laprescription, sur la nécessité d'une prise quotidienne régulière exceptépour le traitement de la lèpre (voir rubrique 4.2).

· Après la fin du traitement, le produit éventuellement restant ne doitjamais être réutilisé sans avis médical (risque d'hypersensibi­lité).

· La rifampicine est un inducteur puissant et bien connu des transporteurset des enzymes responsables du métabolisme des médicaments. Elle pourraitdiminuer ou augmenter l’exposition aux médicaments associés et parconséquent leur efficacité et leur sécurité (voir rubrique 4.5). Il est doncrecommandé aux patients de ne pas prendre d’autres médicaments sans avismédical.

· Surveillance régulière des fonctions hépatiques (en particulier en casd'association avec l'isoniazide (voir aussi le Résumé Caractéristique Produitde ce produit) et de l'hémogramme (+ plaquettes) par exemple au 8ème jour, àla fin du 1er mois, puis de façon plus espacée (2 mois) (voirrubrique 4.8).

· Les patients ayant une fonction hépatique altérée ne doivent prendre dela rifampicine qu’en cas de nécessité absolue et sous surveillance médicalestricte. Chez ces patients, la fonction hépatique, et plus particulièrementles concentrations sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) etd’aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées avantl’initiation du traitement et pendant toute la durée du traitement toutes les2 à 4 semaines. Si des signes d’atteinte hépatocellulaire apparaissent, letraitement doit être interrompu.

· Dans certains cas, une hyperbilirubinémie peut se produire dans lespremiers jours de traitement, résultant d’une compétition au niveaucellulaire entre la rifampicine et la bilirubine pour l'excrétion hépatique.Une hyperbilirubinémie isolée et modérée ne constitue pas en soi uneindication pour interrompre le traitement ; cette décision devant être priseaprès répétition des tests, en fonction des tendances observées et en tenantcompte de l’état clinique du patient. (voir rubrique 4.8).

· Des cas de troubles de la coagulation ont été rapportés au cours del'utilisation de rifampicine, notamment associée à des médicaments de laclasse des céphalosporines (dont la céfazoline). Une surveillance appropriéedoit être mise en place chez les patients à risque (patients présentant desfacteurs de risques induisant une déficience en vitamine K ou affectantd'autres mécanismes de la coagulation). Une administration supplémentaire devitamine K doit être envisagée si appropriée (carence en vitamine K,hypoprothrom­binémie).

· La prise de RIFADINE IV 600 mg, poudre et solvant pour solution pourperfusion peut décompenser une insuffisance surrénale latente ou compenséepar un traitement corticoïde. Il est donc recommandé de surveiller cespatients et de réaliser les tests de fonction cortico-surrénalienne au moindredoute (voir rubrique 4.8).

· La posologie doit être adaptée en cas :

o d'insuffisance hépatique préexistante,

o d'insuffisance rénale pour les posologies élevées (voirrubrique 4.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon depoudre, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Coloration anormale des dents, de l’urine, de la sueur, des crachats etdes larmes

· La rifampicine peut entraîner une coloration anormale (jaune, orange,rouge, brune) des dents, de l'urine, de la sueur, des crachats et des larmes ;le patient doit en être informé. Elle peut colorer de façon permanente leslentilles de contact.

Interaction avec les examens paracliniques :

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contrasteutilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration­plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisablespendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubineet la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devraêtre réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

Une réactivité croisée avec fausse positivité urinaire aux opiacés ayantété rapportée chez des patients traités par rifampicine, en particulier lorsde la détection par méthode KIMS (Kinetic Interaction of Microparticules inSolution), il est recommandé de vérifier les résultats par des tests tels quechromatographie gazeuse/spectro­métrie de masse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anti-infectieux et INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité antivitamine K ont étérapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieuxou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissentcomme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile defaire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenuedu déséquilibre de l'INR.

L’utilisation concomitante de la rifampicine avec d’autres antibiotiques­provoquant une coagulopathie dépendante de la vitamine K, telle que lacéfazoline (ou d’autres céphalosporines à chaînes latéralesN-méthylthiotétra­zole) doit être évitée car elle peut entraîner degraves troubles de la coagulation pouvant conduire à des conséquences fatales(surtout à doses élevées). En cas de co-administration, il est recommandé derenforcer la surveillance de l’INR.

Induction enzymatique

La rifampicine est un inducteur puissant d’enzymes du métabolisme,no­tamment les cytochromes P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4, lesUDP-glucuronosyltran­sférases (UGT). Des études in vitro et in vivo ontmontré qu’elle induit également les transporteurs tels que laP-glycoprotéine (P-gp), la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) et laprotéine 2 de multi-résistance aux médicaments (MRP2 – MultidrugResistance associated Protein 2). De nombreux médicaments sont des substratsd’au moins une ou plusieurs enzymes ou/et de ces transporteurs. La rifampicinepourrait accélérer le métabolisme et donc diminuer l’activité de certainsmédicaments co-administrés ou augmenter l’activité d’une prodrogueco-administrée (lorsqu’une activation métabolique est requise), et est parconséquent susceptible d’induire des interactions médicamenteuses­cliniquement importantes avec de nombreux médicament appartenant àdifférentes classes de médicaments. A l’instauration ou à l’arrêt del’administration de ces médicaments, un ajustement de la posologie de cestraitements peut être nécessaire afin de maintenir des concentration­ssanguines optimales sachant que l’effet inducteur atteint un niveau maximum en15 jours environ et persiste 1 à 2 semaines après l’arrêt de larifampicine.

+ Bictégravir

Diminution très importante des concentrations du bictégravir avec risque deperte d'efficacité.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par larifampicine

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (amprénavir, atazanavir,da­runavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteurde protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Pour l’association (saquinavir+ri­tonavir) : risque de toxicitéhépato­cellulaire sévère. Dans l’attente de données complémentaires avecles inhibiteurs de protéases ‘boostés’.

+ Grazoprévir / elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir parla rifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par la rifampicine.

+ Ombitasvir-paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d'échec du traitement, par augmentation du métabolisme hépatiquedu praziquantel par la rifampicine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par la rifampicine.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifampicine,avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole avecrisque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine.

+ Voxilaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques du voxilaprévir par larifampicine avec risque de perte d’efficacité.

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Apixaban, dabigatran, rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban, du dabigatran oudu rivaroxaban par la rifampicine, avec risque de diminution de leur effetthérapeutique.

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Aprépitant

Diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

+ Atorvastatine, simvastatine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques d'atorvastatineou de simvastatine, par augmentation de leur métabolisme hépatique par larifampicine.

+ Atovaquone

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteuren­zymatique.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Bosentan

Risque de diminution, importante pour la rifampicine, des concentration­splasmatiques de bosentan.

+ Clopidogrel

Induction forte du CYP2C19 entraînant à la fois une augmentation desconcentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et uneinhibition plaquettaire, ce qui pourrait, en particulier, potentialiser lerisque de saignement. Par précaution, l’utilisation concomitante declopidogrel et de rifampicine doit être déconseillée.

+ Cyclophosphamide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actifdu cyclophosphamide parla rifampicine, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone, dans son utilisation comme contraceptif hormonal

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Utiliser uneméthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée del’association, et un cycle suivant l’arrêt de la rifampicine.

+ Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité

+ Dolutégravir, en cas de résistance à la classe des inhibiteursd’in­tégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par la rifampicine.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de larifampicine.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par la rifampicine.Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer un autremorphinique.

+ Fluconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (dutastéride, finastéride)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la 5-alpharéductase par la rifampicine. Si l’association ne peut être évitée,surveillance clinique étroite.

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme parlarifampicine.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte de l’efficacité.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par la rifampicine.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Midazolam

Risque d'absence d'effet du midazolam avec diminution très importante de sesconcentrations plasmatiques par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ Naloxégol

Diminution des concentrations de naloxégol par la rifampicine.

+ Névirapine

Diminution des concentrations plasmatiques de la névirapine par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante par la rifampicine, desconcentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolismehé­patique par la rifampicine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par la rifampicine. Adaptation éventuelle de la posologied’oxy­codone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par inducteur, avec risqued’ineffi­cacité.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Raltégravir

Diminution des concentrations du raltégravir par la rifampicine. Sil’association ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravirpeut être envisagé.

+ Ranolazine

Diminution très importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Rolapitant

Diminution très importante des concentrations du rolapitant avec risque deperte d'efficacité.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Ténofovir alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par la rifampicine. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Télithromycine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de latélithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, paraugmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par larifampicine.

+ Ticagrélor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrélor paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine, avec risque dediminution de l’effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer une alternativethé­rapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par larifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Zidovudine

Diminution de moitié des concentrations de la zidovudine par augmentation deson métabolisme par la rifampicine. Si l'association s'avère nécessaire,sur­veillance clinique et biologique renforcée.

+ Acide valproïque (et par extrapolation valpromide)

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique,et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant letraitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après leur arrêt.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par la rifampicine avec risque de baisse de sonefficacité. Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec larifampicine et après son arrêt.

+ Androgènes (androstanolone, noréthandrolone, testostérone)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine. Surveillance clinique et biologique pendant l’associationet 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Antagonistes des canaux calciques (à l’exception de la nimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatiquede l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmi­quependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque desurdosage en antiarythmique).

+ Antivitamines K (warfarine, acénocoumarol, fluindione)

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine. Contrôle plus fréquent de l'INR.Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant letraitement par la rifampicine et 8 jours après son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par larifampicine. Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perted’efficacité (saignements).

+ Buspirone

Diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie de la buspirone pendant le traitement parrifampicine et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lacarbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques etadaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Carvédilol

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant letraitement par la rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque deremontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant uneréduction posologique et une surveillance clinique étroite.

+ Caspofungine

Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine. En cas detraitement par la rifampicine, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le2e jour.

+ Clarithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques et risque de baisse del'efficacité de la clarithromycine, notamment chez le patient HIV, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique et biologique régulière.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution desconcentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolismehé­patique). Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologiede la clozapine durant le traitement par la rifampicine.

+ Cyprotérone, dans ses indications comme anti-androgène

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendantl'asso­ciation et après son arrêt.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.Sur­veiller la ferritinémie pendant et après le traitement par la rifampicine.Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digoxine

Diminution modeste des concentrations de digoxine. Surveillance cliniqueet ECG.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par la rifampicine.Sur­veillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt dela rifampicine.

+ Dolutégravir, en l'absence de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jourpendant l’association et une semaine après son arrêt.

+ Efavirenz

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'éfavirenz par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.Sur­veillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Enalapril

Diminution de l’exposition aux métabolites actifs de l’énalapril.Lorsque l’état clinique du patient le nécessite, un ajustement desposologies peut s’avérer nécessaire.

+ Glucocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Avec l’hydrocortisone, risque de diminution de l'efficacité del'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sontgraves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou encas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de laposologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de larifampicine

+ Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et deson efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine. Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologiquependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes (décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, lacarbamazépine)

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation sibesoin de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Hydroxychloroquine

Risque de diminution de l’effet thérapeutique de l’hydroxychlo­roquine,par augmentation de son métabolisme par la rifampicine. Surveillance cliniqueet adaptation éventuelle de la posologie de l’hydroxychlo­roquine pendant letraitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité del'immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine. Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôledes concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de larifampicine.

+ Isoniazide

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de laformation de métabolites toxiques de l'isoniazide). Surveillance clinique etbiologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêterl'isoni­azide.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation deson métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation de laposologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de larifampicine.

+ Lévonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception­d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques delévonorgestrel, avec risque d’inefficacité. En cas de prise d’unmédicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’unecontraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager.Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est uneautre option.

+ Linézolide

Risque de diminution de l’efficacité du linézolide par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique etaugmentation éventuelle de la posologie du linézolide pendant le traitementpar la rifampicine.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par la rifampicine. La dose demaraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cettesituation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois parjour au lieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Morphine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphineet de son métabolite actif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lamorphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution deson absorption par la rifampicine. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation.

+ Pioglitazone

Diminution des concentrations plasmatiques de la glitazone par augmentationde son métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique ;adaptation de la posologie de la glitazone pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Progestatifs non contraceptifs (associés ou non à un estrogène)

Diminution de l'efficacité du progestatif. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendantl'admi­nistration de l'inducteur et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénonependant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.

+ Terbinafine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

+ Théophylline (et par extrapolation aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lathéophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique).

Surveillance clinique et si besoin, de la théophyllinémie. Adapter, s'il ya lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique. Une augmentation de la posologie de la tiagabinepeut s’avérer nécessaire en cas d’association à la rifampicine.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absencede traitement par la rifampicine. Dosage des concentrations de vitamine D etsupplémentation si nécessaire.

+ Zolpidem

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidempar augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

+ Zopiclone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lazopiclone par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.Sur­veillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

+ Bortézomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

+ Exémestane

Risque de diminution de l'efficacité de l'exémestane par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Metformine

Diminution des concentrations de metformine par la rifampicine + Métoprolol,Pro­pranolol

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité dubêta-bloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

+ Tamoxifène

Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolismepar la rifampicine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène chez lerat et la souris à doses élevées. En clinique, l'utilisation de larifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révéléaucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Bien que larifampicine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sangombilical des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer lesconséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée aucours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.

En cas d'utilisation pendant les dernières semaines de grossesse, deshémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Untraitement préventif chez la mère et l'enfant à la naissance par la VitamineK1 est proposé.

La rifampicine passe dans le lait maternel. Par conséquent, une suspensionde l'allaitement doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies en utilisant la convention (CIOMS)suivante :

Très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥ 1%, et < 10%), peu fréquent(≥ 0,1%, < 1%), rare (≥ 0,01%, et < 0,1%), très rare (< 0,01%),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquence indéterminée : colite pseudomembraneuse, syndrome grippal etdouleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3ème et le 6èmemois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observerchez 50 pour cent des patients recevant des traitements une fois par semaine àdes posologies de 25 mg/kg ou plus.

Fréquent : thrombocytopénie avec ou sans purpura, habituellement associéeaux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement estsuspendu dès l'apparition du purpura.

Peu Fréquent : leucopénie

Fréquence indéterminée : des cas de coagulation intravasculai­redisséminée parfois fatals ont été rapportés, éosinophilie, agranulocytose,a­némie hémolytique, troubles de la coagulation.

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique (urticaire,bron­chospasme, œdème de Quincke), choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : décompensation d'une insuffisance surrénalelatente ou compensée par le traitement corticoïde avec apparition demanifestations d'insuffisance surrénale aiguë (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : perte de l’appétit.

Fréquence indéterminée : des cas isolés de troubles psychiatriques oupsychiques ont été rapportés.

Fréquent : maux de tête, étourdissements.

Fréquence indéterminée : dans les cas de purpura, l’administration derifampicine doit être interrompue car des hémorragies cérébrales fatales ontété rapportées lorsque l’administration était maintenue ou reprise.

Fréquence indéterminée : coloration anormale des larmes. La rifampicinepeut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

Fréquence indéterminée : choc, réactions vasomotrices, vascularite,hé­morragies.

Fréquence indéterminée : dyspnées, troubles respiratoires etasthmatiformes, expectoration de couleur anormale.

Fréquent : nausées, vomissement.

Peu fréquent : diarrhées.

Fréquence indéterminée : autres troubles gastro-intestinaux tels quedouleurs abdominales, météorisme, coloration anormale des dents (pouvant êtrepermanente).

Fréquence indéterminée : hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase (voirrubrique 4.4).

Une atteinte hépatique ou une hépatite peuvent être observées dans lecadre d'une réaction d'hypersensibilité à la rifampicine le plus souvent aucours du 1er mois de traitement. Une toxicité hépatique directe de larifampicine peut être observée (voir rubrique 4.4).

Une hyperbilirubinémie transitoire peut survenir dans les premiers jours detraitement (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnsonet nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4), réactiond’hyper­sensibilité cutanée, prurit avec ou sans éruption, urticaire,dermatite allergique, pemphigoïde, coloration anormale de la sueur.

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire, myopathie, douleursosseuses.

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë habituellement due àune nécrose tubulaire rénale ou à une néphrite tubulo-interstitielle,chro­maturie (coloration anormale de l’urine). Une nécrose corticale aégalement été rapportée.

Fréquence indéterminée : hémorragie post-partum, hémorragiefoeto-maternelle.

Fréquence indéterminée : troubles menstruels.

Fréquence indéterminée : porphyrie.

Très Fréquent : épisodes fébriles (pyrexie), frissons.

Fréquent : réaction paradoxale (la réapparition ou l’apparition denouveaux symptômes de tuberculose, de signes cliniques et radiologiques chez unpatient ayant précédemment montré une amélioration avec un traitementanti­tuberculeux approprié, est appelée réaction paradoxale. Une telleréaction est diagnostiquée après avoir exclu une mauvaise observance dutraitement par le patient, une résistance au traitement, des effetsindésirables du traitement antituberculeux et des infectionsbac­tériennes/fon­giques secondaires). <em></em>

Incidence de réaction paradoxale : la fréquence la plus faible rapportéeest de 9,2% (53/573) (données recueillies entre octobre 2007 et mars 2010) etla fréquence la plus élevée rapportée est de 25% (19/76) (donnéesrecueillies entre 2000 et 2010).

Fréquence indéterminée : oedème.

Investigations :

Fréquent : Augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation del’aminotran­sférase aspartate (ASAT), augmentation de l’aminotransfé­rasealanine (ALAT).

Fréquence indéterminée : diminution de la pression artérielle,au­gmentation de la créatinine, augmentation des enzymes hépatiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les manifestations suivantes ont été décrites lors de tentativesd'in­toxication : sueurs, vomissements, coloration rouge des téguments et desurines en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbiliru­binémie,foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et destransaminases. Des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, unprurit, des céphalées et un état de léthargie peuvent survenir rapidement encas d’intoxication aigüe ; une perte de connaissance peut survenir en casd’atteinte hépatique sévère. Des cas d'hypotension, tachycardie sinusale,arythmie ventriculaire, convulsions et arrêt cardiaque, certains d'évolutionfatale, ont été rapportés. Des œdèmes faciaux ou péri-orbitaux ont étéobservés. Une dose toxique minimale n'a pas été établie et la dose minimalelétale semble très variable notamment en fonction de l'existence deco-morbidités (insuffisance hépatique, abus d'alcool). Chez l'adulte, desmanifestations de surdosage ont été rapportées avec des doses de 9 g derifampicine et des cas de surdosages fatals ont été rapportés avec des dosesde 14 g.

Conduite à tenir : en dehors des mesures habituelles en vue del'élimination rapide du ou des produits ingérés, instituer un traitementsym­ptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques antibactériens de la famillede rifamycines, antibuerculeux, antilépreux, code ATC : J04AB02 (J :Anti-infectieux).

La rifampicine est un antibiotique de la famille des rifamycines dont le moded'action est la formation d'un complexe stable avec la RNA polymérase desbactéries.

1. Antituberculeux majeur, la rifampicine

· procure, à la posologie indiquée, des concentrations sériquesbacté­ricides sur Mycobacterium tuberculosis quelles que soient les variationsindi­viduelles et les modalités de prise.

· exerce son effet bactéricide, à la fois sur les bacilles en phase demultiplication active et sur les bacilles quiescents (bacilles extracellulairesà multiplication lente et bacilles intracellulaires).

· est régulièrement active sur M. leprae et M. bovis et les mycobactériesa­typiques du groupe I (M. Kansasii......) et fréquemment active sur les autresbactéries atypiques.

Sur le plan de la résistance du bacille tuberculeux :

· rareté des résistances primaires (de l'ordre de 0,25 % en France).

· absence de résistance croisée avec les autres antituberculeux.

· moindre risque de résistance acquise (faible taux de mutants résistantsen association).

2. Activité antibactérienne

Son activité et en particulier son effet bactéricide est le même, que lesgermes soient en position extra ou intracellulaire.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Staphylococcus spp. S≤0,5 mg/l et R > 16 mg/l

Autres bactéries S ≤4 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

3. Type de résistance :

· il n'a jamais été signalé à ce jour de résistance plasmidiquetran­sférable, ni d'enzyme inactivante ;

· la résistance est de type chromosomique en un seul échelon ;

· l'apparition de mutants résistants sous monothérapie rend obligatoirel'as­sociation à un autre antibiotique actif (une monothérapie ne pourraitêtre envisagée qu'en cas d'administration de très courte durée, n'excédantpas 2 jours, comme dans le cas de la prophylaxie de la méningite àméningocoque).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption est totale (perfusion IV).

En administration répétée, le pic sérique se situe en moyenne, à6 microgrammes/ml pour une dose de 600 mg et de 15 microgrammes /ml pour unedose de 900 mg. Le pic est atteint à la fin de la perfusion.

· Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ80 %.

· La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophagesincluant les B.K.

· La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein; bonne dans les autres tissus mais faible dans le LCR et seulement en cas deméningite. Important passage placentaire.

La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicinequi a la même activité antibactérienne.

La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.

La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; en administration­répétée, la demi-vie est d'environ de 2 heures pour une dose de 600 mg etde 3 heures pour une dose de 900 mg.

Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicineaccélère son propre métabolisme ; il en résulte que sa clairance systémiqueaugmente après administration itérative. La majeure partie du médicament estéliminée par voie biliaire ; 80 % de la quantité excrétée étantconstitués par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.

La rifampicine est également retrouvée dans les urines.

L'élimination dans le lait est d'environ de 2 microgrammes /ml après uneprise de 600 mg et dans la salive, en moyenne de 0,5 microgrammes /ml aprèsune prise de 600 mg.

Caractéristiques selon les patients

Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables àcelles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vied'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j. Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire en cours de dialyse.

Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiquess'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'undysfoncti­onnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster laposologie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Formaldéhyde sulfoxylate de sodium, hydroxyde de sodium.

Ampoule de solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon + 10 ml de solvant en ampoule. Boîte de 1 flacon +1 ampoule.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 236 9 0 : Poudre en flacon + 10 ml de solvant en ampoule.Boîte de 1 flacon + 1 ampoule.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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