RIFINAH 300 mg/150 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIFINAH 300 mg/150 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifampicine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...300 mg

Isoniazide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....150 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : saccharose, jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées au traitement de la TUBERCULOSE sous toutes ses formes,notamment la tuberculose pulmonaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

RÉSERVÉ A L'ADULTE DE PLUS DE 50 KG.

a) Principes de traitement

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativationdurable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenuela preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprendsysté­matiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et labacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), letraitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera desrésultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

· associer plusieurs antituberculeux :

o trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compted'une éventuelle résistance primaire (et de toute façon pendant au moins2 mois),

o au moins deux ensuite pour éviter l'apparition d'une résistanceacquise ;

· utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des dosesefficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage).

La chimiothérapie de la tuberculose associe habituellement la rifampicine(RMP), l'isoniazide (INH), le pyrazinamide (PZA), avec adjonction éventuelled'ét­hambutol (EMB).

b) Posologie du traitement

2 comprimés par jour en une seule prise :

· dose usuelle de rifampicine : 8 à 12 mg/kg/jour,

· dose usuelle d'isoniazide : 5 mg/kg/jour.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux rifamycines et à l’isoniazide ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique.

· Porphyries.

· Intervention avec anesthésie générale.

· Association avec bictégravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir,déla­manid, grazoprévir/el­basvir, les inhibiteurs de protéases boostés parritonavir, isavuconazole, lédipasvir, lurasidone, midostaurine,om­bitasvir/pari­taprévir, praziquantel, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir,vo­riconazole, voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RIFINAH 300 mg/150 mg, comprimé enrobé est l’association de deuxcomposants. Ils ont tous deux été associés à l’apparition de troubleshépatiques.

· L'isoniazide peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage(acé­tyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite etl'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles.

· L'isoniazide peut accroître les taux sanguins de phénytoïne etentraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie, confusion (voirrubrique 4.5).

· Des hépatites sévères et parfois fatales peuvent survenir lors detraitement par isoniazide et même après plusieurs mois de traitement. Lerisque de développer une hépatite est lié à l’âge.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si des signes et dessymptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels que : fatigue, faiblesse,malaises, anorexie, nausées ou vomissements. La poursuite du traitement peutprovoquer des atteintes hépatiques sévères. Une surveillance étroite doitêtre mise en place lors de l’administration d’isoniazide chez les patientsayant une maladie hépatique chronique ou souffrants d’une insuffisancerénale sévère.

Voir rubrique 4.4 Précautions d’emploi « 1) Fonctions hépatiquesper­turbées et/ou facteurs de risque hépatique ».

· Des cas de cholestase modérée à sévère ont été rapportés soustraitement avec de la rifampicine. Les patients doivent être informés decontacter immédiatement leur médecin s’ils ressentent des symptômes telsque des démangeaisons, une perte d’appétit, des nausées, des vomissements,une douleur abdominale, une coloration jaune des yeux ou de la peau ou desurines foncées. Si une cholestase est confirmée, ce médicament doit êtreinterrompu.

· Réactions bulleuses graves : des cas de réactions bulleuses graves,telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell(nécrolyse épidermique toxique ou NET) parfois fatals, ont été rapportéssous traitement anti-tuberculeux (voir rubrique 4.8). Les patients doivent êtreavertis des signes et symptômes des réactions cutanées et doivent êtresurveillés étroitement. Si des signes ou symptômes de SJS ou de NET(éruption cutanée progressive souvent accompagnée de bulles et de lésionsdes muqueuses) se développent, il convient d’indiquer au patient de consulterimmé­diatement son médecin. Le traitement par ce médicament doit êtrearrêté définitivement en l’absence d’une étiologie identifiée.

· Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères,incluant des cas fatals tels que des syndromes d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndromeDRESS « Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms »), ont étéobservés sous traitement anti-tuberculeux (voir rubrique 4.8).

Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestation­sd’hypersensi­bilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomaliesbiolo­giques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques),peuvent survenir, bien que l’éruption ne soit pas évidente.

Si de tels signes ou symptômes surviennent, il convient d’indiquer aupatient de consulter immédiatement son médecin.

· Le traitement par RIFINAH 300 mg/150 mg, comprimé enrobé doit êtreinterrompu si la raison de la survenue des signes et des symptômes ne peutêtre établie.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· en association avec l’abiratérone, l’apixaban, l’atovaquone,l’a­prémilast, l'aprépitant, l’atorvastatine, la bédaquiline, le bosentan,certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang tel que clopidogrel(pour les antivitamines K, voir rubrique 4.5, paragraphe « Associations faisantl’objet de précautions d’emploi »), la carbamazépine, lecyclophosphamide, la cyprotérone (utilisé en contraceptif hormonal), ledabigatran, le disulfirame, le docétaxel, le dolutégravir (uniquement en casde résistance aux inhibiteurs d’intégrases), la dronédarone,l’é­toposide, le fentanyl, le fluconazole, l’idélalisib, le dutastéride,le finastéride, les inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés,l’i­rinotécan, l’itraconazole, l’ivacaftor, le kétoconazole, lemacitentan, la miansérine, le midazolam, le naloxégol, la névirapine, lenimodipine, l’olaparib, l’oxycodone, la paclitaxel, le posaconazole, laquétiapine, la quinine, le raltégravir, la ranolazine, le régorafénib, lerivaroxaban, le rolapitant, la sertraline, la simvastatine, le ténofoviralafé­namide, le ticagrélor, la télithromycine, l’ulipristal, lesoestroproges­tatifs et progestatifs contraceptifs, le vémurafénib, lesvinca-alcaloïdes cytotoxiques, le vismodégib et la zidovudine (voir rubrique4.5) ;

· au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Réaction paradoxale

Après une amélioration initiale de la tuberculose sous traitement avecRIFINAH 300 mg/150 mg, comprimé enrobé, les symptômes peuvent s’aggraverà nouveau. Chez ces patients, une détérioration clinique ou radiologique deslésions tuberculeuses existantes ou le développement de nouvelles lésions ontété observés. Ces réactions ont été observées pendant les premièressemaines ou premiers mois après l’initiation du traitement antituberculeux.Les cultures sont habituellement négatives et de telles réactionsn’in­diquent habituellement pas un échec du traitement.

La cause de cette réaction paradoxale est encore incertaine, mais uneréaction immunitaire exagérée est suspectée comme cause possible. Dans lecas où une réaction paradoxale est suspectée, un traitement symptomatiquepour supprimer la réaction immunitaire excessive doit être initié sinécessaire. De plus, il est recommandé de poursuivre le traitementanti­tuberculeux planifié.

Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médicalsi leurs symptômes s’aggravent. Les symptômes sont généralementspé­cifiques des tissus atteints. Les symptômes généraux possibles incluenttoux, fièvre, fatigue, essoufflement, maux de tête, perte d’appétit, pertede poids ou faiblesse (voir rubrique 4.8).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquerdes réactions allergiques.

La rifampicine est un inducteur puissant et bien connu des transporteurs etdes enzymes responsables du métabolisme des médicaments. Elle pourraitdiminuer ou augmenter l’exposition aux médicaments associés et parconséquent leur efficacité et leur sécurité (voir rubrique 4.5). Il est doncrecommandé aux patients de ne pas prendre d’autre médicament sans avismédical.

Fonctions hépatiques perturbées (voir rubrique 4.8)

Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraientrecevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue et ce, avec précautionet sous surveillance médicale stricte.

Le risque de toxicité hépatique accrue par l’association de l'isoniazideet de la rifampicine doit entraîner une surveillance clinique et biologiquerégu­lière :

· de l'hémogramme (+ plaquettes), par exemple au 8ème jour, à la fin du1er mois, puis de façon plus espacée (2 mois),

· des fonctions hépatiques (transaminases, bilirubine).

Si des signes d'atteinte hépatique cellulaire (hépatite) apparaissent, letraitement doit être interrompu.

Les cas d’hépatite associés à l’administration d’isoniazide étantplus fréquents chez les personnes âgées de plus de 35 ans, il estrecommandé dans cette population de mesurer les concentrations de transaminasesau début du traitement, puis au moins 1 fois par mois au cours dutraitement.

Il existe d’autres facteurs augmentant le risque de survenue d’hépatiteincluant la consommation quotidienne d’alcool, une maladie hépatiquechronique, l’administration de médicament par voie intraveineuse. Les femmesnoires ou d’origine hispanique sont plus exposées au risqued’hépatite.

Dans certains cas, une hyperbilirubinémie peut se produire dans les premiersjours de traitement, résultant d’une compétition au niveau cellulaire entrela rifampicine et la bilirubine pour l'excrétion hépatique. Unehyperbiliru­binémie isolée et modérée ne constitue pas en soi une indicationpour interrompre le traitement ; cette décision devant être prise aprèsrépétition des tests, en fonction des tendances observées et en tenant comptede l’état clinique du patient (voir rubrique 4.8).

Coloration anormale des dents, de l’urine, de la sueur, des crachats etdes larmes

La rifampicine peut entraîner une coloration anormale (jaune, orange, rouge,brune) des dents, de l'urine, de la sueur, des crachats et des larmes ; lepatient doit en être informé. Elle peut colorer de façon permanente leslentilles de contact.

Neuropathies périphériques

· examen clinique neurologique régulier,

· prudence particulière d'administration chez l'éthylique,

· l'administration de pyridoxine (vitamine B6) prévient ou fait régresserles rares cas de neuropathie provoqués par le médicament, toutparticulière­ment chez les sujets âgés ou malnutris.

Troubles de la coagulation (voir rubrique 4.8)

Des cas de troubles de la coagulation ont été rapportés au cours del'utilisation de rifampicine, notamment associée à des médicaments de laclasse des céphalosporines (dont la céfazoline). Une surveillance appropriéedoit être mise en place chez les patients à risque (patients présentant desfacteurs de risques induisant une déficience en vitamine K ou affectantd'autres mécanismes de la coagulation). Une administration supplémentaire devitamine K doit être envisagée si appropriée (carence en vitamine K,hypoprothrom­binémie).

Traitement intermittent

Les manifestations d'hypersensibilité sont fréquemment voire exclusivement,liées à des administrations intermittentes ou à des arrêts reprises de larifampicine (voir rubrique 4.8).

Au plan surrénal

La prise de RIFINAH peut décompenser une insuffisance surrénale latente oucompensée par un traitement corticoïde (voir rubrique 4.8). Il est doncrecommandé de surveiller ces patients et de réaliser les tests de fonctioncortico-surrénalienne au moindre doute.

Interactions avec les examens paracliniques

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contrasteutilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration­plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisablespendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubineet la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devraêtre réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

Une réactivité croisée avec fausse positivité urinaire aux opiacés ayantété rapportée chez des patients traités par rifampicine, en particulier lorsde la détection par méthode KIMS (Kinetic Interaction of Microparticules inSolution), il est recommandé de vérifier les résultats par des tests tels quechromatographie gazeuse/spectro­métrie de masse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anti-infectieux et INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité antivitamine K ont étérapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieuxou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissentcomme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile defaire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenuedu déséquilibre de l'INR.

L’utilisation concomitante de la rifampicine avec d’autres antibiotiques­provoquant une coagulopathie dépendante de la vitamine K, telle que lacéfazoline (ou d’autres céphalosporines à chaînes latéralesN-méthylthiotétra­zole) doit être évitée car elle peut entraîner degraves troubles de la coagulation pouvant conduire à des conséquences fatales(surtout à doses élevées). En cas de co-administration, il est recommandé derenforcer la surveillance de l’INR.

Induction enzymatique

La rifampicine est un inducteur puissant d’enzymes du métabolisme,no­tamment les cytochromes P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4, lesUDP-glucuronosyltran­sférases (UGT). Des études in vitro et in vivo ontmontré qu’elle induit également les transporteurs tels que laP-glycoprotéine (P-gp), la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) et laprotéine 2 de multi-résistance aux médicaments (MRP2 – MultidrugResistance associated Protein 2). De nombreux médicaments sont des substratsd’au moins une ou plusieurs enzymes ou/et de ces transporteurs. La rifampicinepourrait accélérer le métabolisme et donc diminuer l’activité de certainsmédicaments co-administrés ou augmenter l’activité d’une prodrogueco-administrée (lorsqu’une activation métabolique est requise), et est parconséquent susceptible d’induire des interactions médicamenteuses­cliniquement importantes avec de nombreux médicament appartenant àdifférentes classes de médicaments. A l’instauration ou à l’arrêt del’administration de ces médicaments, un ajustement de la posologie de cestraitements peut être nécessaire afin de maintenir des concentration­ssanguines optimales sachant que l’effet inducteur atteint un niveau maximum en15 jours environ et persiste 1 à 2 semaines après l’arrêt de larifampicine.

Liées à la rifampicine

+ Bictégravir

Diminution très importante des concentrations du bictégravir avec risque deperte d'efficacité.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par larifampicine

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de delamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (amprénavir, atazanavir,da­runavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteurde protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Pour l’association (saquinavir+ri­tonavir) : risque de toxicitéhépato­cellulaire sévère. Dans l’attente de données complémentaires avecles inhibiteurs de protéases ‘boostés’.

+ Grazoprévir / elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir parla rifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par la rifampicine.

+ Ombitasvir-paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d'échec du traitement, par augmentation du métabolisme hépatiquedu praziquantel par la rifampicine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par la rifampicine.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifampicine,avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole avecrisque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine.

+ Voxilaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques du voxilaprévir par larifampicine avec risque de perte d’efficacité.

Liées à l’isoniazide

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Disulfirame

Troubles du comportement et de la coordination.

Liées à la rifampicine

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Apixaban, dabigatran, rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban, du dabigatran oudu rivaroxaban par la rifampicine, avec risque de diminution de leur effetthérapeutique.

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+Aprépitant

Diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

+Atorvastatine, simvastatine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques d'atorvastatineou de simvastatine, par augmentation de leur métabolisme hépatique par larifampicine.

+ Atovaquone

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteuren­zymatique.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Bosentan

Risque de diminution, importante pour la rifampicine, des concentration­splasmatiques de bosentan.

+ Clopidogrel

Induction forte du CYP2C19 entraînant à la fois une augmentation desconcentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et uneinhibition plaquettaire, ce qui pourrait, en particulier, potentialiser lerisque de saignement. Par précaution, l’utilisation concomitante declopidogrel et de rifampicine doit être déconseillée.

+ Cyclophosphamide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actifdu cyclophosphamide par la rifampicine, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone, dans son utilisation comme contraceptif hormonal

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Utiliser uneméthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée del’association, et un cycle suivant l’arrêt de la rifampicine.

+ Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité

+ Dolutégravir, en cas de résistance à la classe des inhibiteursd’in­tégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par la rifampicine. Utiliser une méthodeadditi­onnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée del’association, et un cycle suivant l’arrêt de la rifampicine.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par la rifampicine.Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer un autremorphinique.

+ Fluconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (dutastéride, finastéride)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la 5-alpharéductase par la rifampicine. Si l’association ne peut être évitée,surveillance clinique étroite.

+Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par larifampicine

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte de l’efficacité.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par la rifampicine.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+Midazolam

Risque d'absence d'effet du midazolam avec diminution très importante de sesconcentrations plasmatiques par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ Naloxégol

Diminution des concentrations de naloxégol par la rifampicine.

+Névirapine

Diminution des concentrations plasmatiques de la névirapine par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante par la rifampicine, desconcentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolismehé­patique par la rifampicine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par la rifampicine. Adaptation éventuelle de la posologied’oxy­codone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

+Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

+Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par inducteur, avec risqued’ineffi­cacité.

+Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Raltégravir

Diminution des concentrations du raltégravir par la rifampicine. Sil’association ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravirpeut être envisagé.

+ Ranolazine

Diminution très importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafenib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Rolapitant

Diminution très importante des concentrations du rolapitant avec risque deperte d'efficacité.

+Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Ténofovir alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par la rifampicine. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Télithromycine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de latélithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, paraugmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par larifampicine.

+ Ticagrélor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrélor paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine, avec risque dediminution de l’effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer une alternativethé­rapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par larifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Zidovudine

Diminution de moitié des concentrations de la zidovudine par augmentation deson métabolisme par la rifampicine. Si l'association s'avère nécessaire,sur­veillance clinique et biologique renforcée.

Liées à l’isoniazide

+ Anesthésiques volatils halogénés

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide avec formationaccrue de métabolites toxiques de l'isoniazide. En cas d'intervention­programmée, par prudence, arrêter le traitement par l'isoniazide une semaineavant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Décrit pour la prednisolone. Diminution des concentrations plasmatiques del'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique del'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance cliniqueet biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.

Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveillerles concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement saposologie.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, Fosphénytoïne)

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme). Surveillancecli­nique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide etaprès son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques. Surveillance clinique et biologique.

+ Rifampicine

Augmentation de l’effet hépatotoxique de l’isoniazide (augmentation dela formation de métabolites toxiques de l’isoniazide – voir rubrique4.4 et 4.8). Surveillance clinique et biologique de cette associationclas­sique. En cas d’hépatite, arrêter l’isoniazide.

+ Stavudine

Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par additiond'effets indésirables. Surveillance clinique et biologique régulière,notamment en début de traitement.

Liées à la rifampicine

+ Acide valproïque (et par extrapolation valpromide)

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique,et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant letraitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après leur arrêt.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par la rifampicine, avec risque de baisse de sonefficacité. Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec larifampicine et après son arrêt.

+ Androgènes (androstanolone, norethandrolone, testosterone)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine. Surveillance clinique et biologique pendant l’associationet 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Antagonistes des canaux calciques (à l’exception de la nimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatiquede l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmi­quependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque desurdosage en antiarythmique).

+ Antivitamines K (warfarine, acénocoumarol, fluindione)

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine. Contrôle plus fréquent de l'INR.Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant letraitement par la rifampicine et 8 jours après son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par larifampicine. Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perted’efficacité (saignements).

+ Buspirone

Diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie de la buspirone pendant le traitement parrifampicine et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lacarbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques etadaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Carvédilol

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant letraitement par la rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque deremontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant uneréduction posologique et une surveillance clinique étroite.

+ Caspofungine

Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine. En cas detraitement par la rifampicine, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le2e jour.

+ Clarithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques et risque de baisse del'efficacité de la clarithromycine, notamment chez le patient HIV, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique et biologique régulière.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution desconcentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolismehé­patique). Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologiede la clozapine durant le traitement par la rifampicine.

+ Cyprotérone, dans ses indications comme anti-androgène

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendantl'asso­ciation et après son arrêt.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.Sur­veiller la ferritinémie pendant et après le traitement par la rifampicine.Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digoxine

Diminution modeste des concentrations de digoxine. Surveillance cliniqueet ECG.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par la rifampicine.Sur­veillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt dela rifampicine.

+ Dolutégravir, en l'absence de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jourpendant l’association et une semaine après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

+ Efavirenz

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'éfavirenz par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.Sur­veillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Enalapril

Diminution de l’exposition aux métabolites actifs de l’énalapril.Lorsque l’état clinique du patient le nécessite, un ajustement desposologies peut s’avérer nécessaire.

+ Glucocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Avec l’hydrocortisone, risque de diminution de l'efficacité del'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sontgraves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou encas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de laposologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de larifampicine.

+ Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et deson efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine. Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologiquependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes (décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, lacarbamazépine)

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation sibesoin de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité del'immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine. Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôledes concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de larifampicine.

+ Isoniazide

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de laformation de métabolites toxiques de l'isoniazide). Surveillance clinique etbiologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêterl'isoni­azide.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation deson métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptation de laposologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de larifampicine.

+ Lévonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception­d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques delévonorgestrel, avec risque d’inefficacité. En cas de prise d’unmédicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’unecontraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager.Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est uneautre option.

+ Linézolide

Risque de diminution de l’efficacité du linézolide par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique etaugmentation éventuelle de la posologie du linézolide pendant le traitementpar la rifampicine.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par la rifampicine. La dose demaraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cettesituation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois parjour au lieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Morphine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphineet de son métabolite actif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lamorphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution deson absorption par la rifampicine. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation.

+ Pioglitazone

Diminution des concentrations plasmatiques de la glitazone par augmentationde son métabolisme par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique ;adaptation de la posologie de la glitazone pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Progestatifs non contraceptifs (associés ou non à un estrogène)

Diminution de l'efficacité du progestatif. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendantl'admi­nistration de l’inducteur et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénonependant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.

+ Terbinafine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

+ Théophylline (et par extrapolation aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lathéophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique).

Surveillance clinique et si besoin, de la théophyllinémie. Adapter, s'il ya lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique. Une augmentation de la posologie de la tiagabinepeut s’avérer nécessaire en cas d’association à la rifampicine.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absencede traitement par la rifampicine. Dosage des concentrations de vitamine D etsupplémentation si nécessaire.

+ Zolpidem

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidempar augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillancecli­nique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

+ Zopiclone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lazopiclone par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.Sur­veillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

· Liées à la rifampicine

+ Bortézomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

+ Exémestane

Risque de diminution de l'efficacité de l'exémestane par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

+ Métformine

Diminution des concentrations de metformine par la rifampicine.

+ Métoprolol, Propranolol

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité dubêta-bloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

+ Tamoxifène

Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolismepar la rifampicine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Rifampicine

L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène, chez lerat et la souris, à doses élevées.

En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxiquepar­ticulier à ce jour. Bien que la rifampicine traverse la barrièreplacentaire et se retrouve dans le sang ombilical, des études complémentairessont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours degrossesse. En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit êtreenvisagée, au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternativet­hérapeutique.

Isoniazide

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène del'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, lessubstances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites surdeux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxiquepar­ticulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sontnécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours degrossesse.

En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagéeau cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femmeenceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenutel qu'il était prescrit avant la grossesse. Une association avec la pyridoxineest souhaitable, en raison de la présence de l'isoniazide.

Lorsqu’elle est administrée en fin de grossesse, cette association peutentraîner des hémorragies maternelles et néonatales précoces. Le risquehémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une préventionpar la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement,et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblentefficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

En raison du passage dans le lait maternel des composés de cetteassociation, l'allaitement est déconseillé.

L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passagedans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes auxconcentrations plasmatiques maternelles. Dans la mesure où il existe un risquepotentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de laneurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement estdéconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La rifampicine et l'isoniazide sont habituellement bien tolérés aux dosesrecommandées.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention (CIOMS)suivante :

Très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥ 1% et < 10%), peu fréquent (≥0,1%, < 1%), rare (≥ 0,01%, et < 0,1%), très rare (< 0,01%),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

· Effets indésirables liés aux 2 composés

Fréquent : réaction paradoxale (la réapparition ou l’apparition denouveaux symptômes de tuberculose, de signes cliniques et radiologiques chez unpatient ayant précédemment montré une amélioration avec un traitementanti­tuberculeux approprié, est appelée réaction paradoxale. Une telleréaction est diagnostiquée après avoir exclu une mauvaise observance dutraitement par le patient, une résistance au traitement, des effetsindésirables du traitement antituberculeux et des infectionsbac­tériennes/fon­giques secondaires). <em></em>

Incidence de réaction paradoxale : la fréquence la plus faible rapportéeest de 9,2% (53/573) (données recueillies entre octobre 2007 et mars 2010) etla fréquence la plus élevée rapportée est de 25% (19/76) (donnéesrecueillies entre 2000 et 2010).

· Effets indésirables liés à la rifampicine

Des réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiensou intermittents :

Fréquence indéterminée : colite pseudomembraneuse, syndrome grippal etdouleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3ème et le 6èmemois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observerchez 50 pour cent des patients recevant des traitements une fois par semaine àdes posologies de 25 mg/kg ou plus.

Fréquent : thrombocytopénie avec ou sans purpura, habituellement associéeaux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement estsuspendu dès l'apparition du purpura.

Peu fréquent : leucopénie

Fréquence indéterminée : des cas de coagulation intravasculai­redisséminée parfois fatals ont été rapportés, éosinophilie, agranulocytose,a­némie hémolytique, troubles de la coagulation.

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique (urticaire,bron­chospasme, œdème de Quincke), choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : décompensation d'une insuffisance surrénalelatente ou compensée par le traitement corticoïde avec apparition demanifestations d'insuffisance surrénale aiguë (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : perte de l’appétit

Fréquence indéterminée : des cas isolés de troubles psychiatriques oupsychiques ont été rapportés.

Fréquent : maux de tête, étourdissements.

Fréquence indéterminée : dans les cas de purpura, l’administration derifampicine doit être interrompue car des hémorragies cérébrales fatales ontété rapportées lorsque l’administration était maintenue ou reprise.

Fréquence indéterminée : coloration anormale des larmes. La rifampicinepeut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

Fréquence indéterminée : choc, réactions vasomotrices, vascularite,hé­morragies.

Fréquence indéterminée : dyspnées, troubles respiratoires etasthmatiformes, expectoration de couleur anormale.

Fréquent : nausées, vomissement.

Peu fréquent : diarrhées.

Fréquence indéterminée : autres troubles gastro-intestinaux tels quedouleurs abdominales, météorisme, coloration anormale des dents (pouvant êtrepermanente).

Fréquence indéterminée : hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase (voirrubrique 4.4).

Une atteinte hépatique ou une hépatite peuvent être observées dans lecadre d'une réaction d'hypersensibilité à la rifampicine le plus souvent aucours du 1er mois de traitement. Une toxicité hépatique directe de larifampicine peut être observée (voir rubrique 4.4).

Une hyperbilirubinémie transitoire peut survenir dans les premiers jours detraitement (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4), réactiond’hyper­sensibilité cutanée, prurit avec ou sans éruption, urticaire,dermatite allergique, pemphigoïde, coloration anormale de la sueur.

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire, myopathie, douleursosseuses.

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë habituellement due àune nécrose tubulaire rénale ou à une néphrite tubulo-interstitielle,chro­maturie (coloration anormale de l’urine). Une nécrose corticale aégalement été rapportée.

Fréquence indéterminée : hémorragie post-partum, hémorragiefoeto-maternelle.

Fréquence indéterminée : troubles menstruels.

Fréquence indéterminée : porphyrie.

Très fréquent : épisodes fébriles (pyrexie), frissons.

Fréquence indéterminée : œdème.

Fréquent : augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation del’aminotran­sférase aspartate (ASAT), augmentation de l’aminotransfé­rasealanine (ALAT).

Fréquence indéterminée : diminution de la pression artérielle,au­gmentation de la créatinine, augmentation des enzymes hépatiques.

· Effets indésirables liés à l’isoniazide

Gynécomastie.

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4), éruptioncutanée, acné, nécrolyse épidermique toxique (TEN, Syndrome de Lyell),Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) (voir rubrique 4.4), dermatite exfoliative,pem­phigus.

Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Hépatotoxicité : élévation relativement fréquente des transaminases,bi­lirubinurie, rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certainespouvant être sévères et parfois fatales.

L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par unmécanisme d'induction enzymatique. D'autres inducteurs enzymatiques pourraientavoir le même effet (barbituriques).

Fréquence indéterminée : vascularite.

Neurotoxicité (elle semble due au principe actif lui-même par carence enpyridoxine) :

Neuropathies périphériques, annoncées par des paresthésies distales quisurviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri etl'éthylique ;

Convulsions.

Troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique : hyperactivité,e­uphorie, insomnie ;

Sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avecl'éthionamide, on a noté : accès maniaques, délires aigus oudépressions.

Anorexie.

Névrite et atrophie optiques.

Pyrexie.

Myalgies, arthralgies.

Exceptionnellement : syndrome rhumatoïde, algo-dystrophie (syndromeépaule-main), syndrome lupique.

De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et/ou à desdoses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

Réactions d'hypersensibilité.

Rarement : fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatite,lympha­dénie, éosinophilie, dyscrasie sanguine.

En raison de la présence de jaune orangé S (E110), risque de réactionsaller­giques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Chez l'adulte, des manifestations de surdosage ont été rapportées avec desdoses de 9 g de rifampicine et des cas de surdosages fatals ont étérapportés avec des doses de 14 g.

Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont ladose létale est de 200 mg/kg. L'absorption de dose massive entraîne dessignes dont l'apparition se situe entre 1/2 h et 3 h : nausées, vomissements,ver­tiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments etde l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine etl'hyperbili­rubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatasesal­calines et des transaminases.

Des cas d'hypotension, tachycardie sinusale, arythmie ventriculaire,con­vulsions et arrêt cardiaque, certains d'évolution fatale, ont étérapportés lors de surdosage en rifampicine. Des œdèmes faciaux oupéri-orbitaux ont été observés. Une dose toxique minimale n'a pas étéétablie et la dose minimale létale semble très variable notamment en fonctionde l'existence de co-morbidités (insuffisance hépatique, abus d'alcool).Pos­sibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvantentraîner la mort.

Biologie : il existe une acidose métabolique, une cétonurie et unehyperglycémie.

Traitement : en centre spécialisé par lavage d'estomac, lutte contrel'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsi­vantset de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser uneépuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycobactérien antituberculeux, codeATC : J04AM02.

La rifampicine et l'isoniazide, les 2 principes actifs de ce médicamentsont des antituberculeux bactéricides. Ils sont particulièrement actifs surles bacilles extracellulaires à croissance rapide et ont également uneactivité bactéricide intracellulaire.

La rifampicine est active sur le Mycobacterium tuberculosis en croissancelente et intermittente.

La rifampicine agit sur la RNA polymérase DNA dépendante des souchessensibles. Elle interagit avec la RNA polymérase bactérienne sans inhiber lessystèmes enzymatiques de l'hôte.

L'isoniazide est actif sur le bacille tuberculeux en croissance rapide.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

RIFAMPICINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l et R > 16 mg/l

Autres bactéries S ≤ 4 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

ISONIAZIDE

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Rifampicine

La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.

La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Desconcentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en2 – 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg derifampicine à jeun.

Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ80 %.

La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophagesincluant les B.K.

La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein ;bonne dans les autres tissus, mais faible dans le LCR et seulement en cas deméningite. Important passage placentaire.

La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine,qui a la même activité antibactérienne.

La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.

La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; elle estd'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 – 4 heuresaprès 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration­quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de larifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 – 2 heures après desdoses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau dufoie, la rifampicine accélère son propre métabolisme ; il en résulte que saclairance systémique augmente après administration itérative. La majeurepartie du médicament est éliminée par voie biliaire ; 80 % de la quantitéexcrétée étant constituée par un métabolite, ladésacétyl-rifampicine.

La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et900 mg, 4 – 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façondose-dépendante et sous forme inchangée.

L'élimination dans le lait est d'environ 2 µg/ml après une prise de600 mg, et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de600 mg.

Caractéristiques selon les patients

Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables àcelles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vied'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j. Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire en cours de dialyse.

Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiquess'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'undysfoncti­onnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster laposologie.

· Isoniazide

L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures aprèsl'adminis­tration orale. A la 3ème heure, la concentration plasmatique efficacedoit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans toutl'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, lesliquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passeégalement la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identiqueà celle du plasma.

L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation enacétylisoniazide. Ce métabolisme est génétiquement déterminé. On distinguedeux types de population : les « acétyleurs lents » et les « acétyleursrapi­des ».

L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui seraitresponsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à sontour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vieplasmatique est en moyenne de 1 h pour les « acétyleurs rapides » et de 3 hpour les « acétyleurs lents ».

75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 hessentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination(se­lles, salive) sont quantitativement peu importantes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carmellose sodique, stéarate de calcium,lauryl­sulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Enrobage : gomme arabique, gélatine, carbonate de magnésium léger, dioxydede titane (E171), kaolin, talc, saccharose, povidone, silice colloïdaleanhydre, laque de jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés enrobés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 540 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 333 745 0 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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