RILMENIDINE BIOGARAN 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILMENIDINE BIOGARAN 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dihydrogénophos­phate derilménidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,544 mg

Quantité correspondant à rilménidineba­se...........­.............­.............­.............­.............­..........1,000 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose (47,000 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour en une seule prisele matin.

En cas de résultats insuffisants après un mois de traitement, la posologiepeut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (1 comprimé matinet soir), au début des repas.

Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, RILMENIDINE BIOGARAN peutêtre administré chez l’hypertendu âgé et chez l’hypertendudi­abétique.

Chez l’insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine estsupérieure à 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.

Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.

Population pédiatrique

En raison de l’absence de données, l’utilisation de RILMENIDINE BIOGARANchez les enfants n’est pas recommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Etats dépressifs graves.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuerprogres­sivement la posologie.

Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les malades présentant desantécédents vasculaires récents (accident vasculaire cérébral, infarctus dumyocarde), l’administration de RILMENIDINE BIOGARAN se fera sous surveillancemé­dicale régulière.

Compte tenu du risque de diminution de la fréquence cardiaque et de survenuede bradycardie lors d’un traitement par rilménidine, l’initiation dutraitement doit être évaluée avec attention chez les patients présentant unebradycardie ou ayant des facteurs de risque de bradycardie (par exemple chez lespersonnes âgées, les patients ayant une maladie du sinus, un blocauriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque préexistante, ou tout autreétat où la fréquence cardiaque est maintenue par un tonus sympathiqueex­cessif). Le suivi de la fréquence cardiaque, particulièrement dans les4 premières semaines de traitement, est recommandé chez de tels patients.

La prise d’alcool est déconseillée pendant le traitement (voirrubrique 4.5).

L’association avec les bétabloquants utilisés dans le traitement del’insuffisance cardiaque est déconseillée (voir rubrique 4.5).

En raison d’une possibilité de survenue d’hypotension orthostatique, lespatients âgés doivent être informés du risque accru de chute.

L’association avec l’oxybate de sodium est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

· Bétabloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d’insuffisance cardiaquetraitée par bétabloquant et vasodilatateur.

· Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

· Bétabloquants (sauf esmolol)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d’arrêt brutaldu traitement par l’antihypertenseur central.

Eviter l’arrêt brutal du traitement par l’antihypertenseur central.Surve­illance clinique.

· Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, terazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

· Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

· Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, des barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, leméprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

· Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

· Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de la rilménidine chez la femmeenceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deRILMENIDINE BIOGARAN pendant la grossesse.

On ne sait pas si la rilménidine/mé­tabolites sont excrétés dans le laitmaternel humain.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de rilménidine/mé­tabolitesdans le lait.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

RILMENIDINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études de reproduction chez le rat ont montré que la rilménidinen’avait pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, la somnolence étant un effet indésirable fréquent, il convientd’attirer l’attention des patients sur leur aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des étudescontrôlées, l’incidence des effets indésirables est comparable à celleobservée sous placebo.

A la dose de 2 mg par jour de RILMENIDINE BIOGARAN, les étudescontrôlées comparatives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jourou alphaméthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour ont montré quel’incidence des effets indésirables était significativement inférieure àcelle observée sous clonidine ou alphaméthyldopa.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables ou évènements suivants ont été rapportés etlistés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥1/10), Fréquent(≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), Rare(≥1/10 000, <1/1 000), Très Rare (< 1/10 0000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Les données relatives à l’absorption massive de rilménidine sont trèslimitées. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient unehypotension marquée et des troubles de la vigilance.

Traitement

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. En cas d’hypotension­marquée, le traitement, en complément du lavage gastrique, peut comprendre dessympathomi­métiques. RILMENIDINE BIOGARAN est faiblement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihypertenseur, adrénolytique à actioncentrale, agoniste des récepteurs à l’imidazoline, code ATC : C02AC06.

RILMENIDINE BIOGARAN 1 mg, oxazoline à propriétés anitihyperten­sives,agit à la fois sur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie.RIL­MENIDINE BIOGARAN 1 mg possède une sélectivité plus grande pour lesrécepteurs aux „imidazolines“ que pour les alpha-2 adrénorécep­teurscérébrau­x, ce qui le différencie des alpha-2 agonistes de référence.

RILMENIDINE BIOGARAN exerce un effet anti-hypertenseur dose-dépendant chezle rat génétiquement hypertendu. RILMENIDINE BIOGARAN ne s’accompagne deseffets neuropharmaco­logiques centraux habituellement observés avec les alpha2 agonistes qu’à des doses supérieures à la dose antihypertensive chezl’animal. L’effet sédatif central notamment semble moins marqué.

Cette dissociation entre l’activité antihypertensive et les effetsneurophar­macologiques est confirmée chez l’homme. RILMENIDINE BIOGARANexerce une activité antihypertensive dose-dépendante sur la pressionartérielle systolique et diastolique en position couchée et debout. Aux dosesthérapeu­tiques, 1 mg par jour en une prise ou 2 mg par jour en deux prises,les études à double insu contre placebo et produit de référence ontdémontré l’efficacité antihypertensive de RILMENIDINE BIOGARAN dansl’hypertension artérielle légère et modérée. Cette efficacité semaintient au cours du nycthémère et à l’effort. Ces résultats sontconfirmés à long terme sans échappement thérapeutique.

A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ontmontré que RILMENIDINE BIOGARAN ne modifie pas les tests de vigilance;l’in­cidence des effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche,consti­pation) ne diffère pas de celle du placebo.

A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu contre alpha2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré quel’incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure enintensité et en fréquence sous RILMENIDINE BIOGARAN.

· RILMENIDINE BIOGARAN aux doses thérapeutiques respecte la fonctioncardiaque, n’entraîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pasl’équilibre métabolique :

o RILMENIDINE BIOGARAN garde une activité antihypertensive significative24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques­totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité etl’électrophy­siologie cardiaque ne sont pas modifiés ;

o RILMENIDINE BIOGARAN respecte l’adaptation à l’orthostatisme, enparticulier chez le sujet âgé, et l’adaptation physiologique de lafréquence cardiaque à l’effort ;

o RILMENIDINE BIOGARAN n’entraîne pas de variation du débit sanguinrénal, de la filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et nemodifie pas la fonction rénale ;

o RILMENIDINE BIOGARAN respecte la glycorégulation, y compris chez lediabétique insulinodépendant ou non, et ne modifie pas les paramètres dumétabolisme lipidique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption est :

· rapide: la concentration plasmatique maximale, de 3.5 ng/ml, est atteinte1 h 30 à 2 heures après l’absorption d’une dose unique de 1 mg derilmenidine;

· totale: la biodisponibilité absolue est de 100 %, sans effet de premierpassage hépatique;

· régulière: les variations interindividuelles sont faibles etl’ingestion concomitante d’aliments ne modifie pas la quantitébiodis­ponible; le taux d’absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques­recommandées.

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le volume dedistribution est de 5 l/kg.

RILMENIDINE BIOGARAN est très faiblement biotransformé. Les métabolitessont retrouvés à l’état de traces dans les urines et sont issus del’hydrolyse du cycle oxazoline ou de son oxydation. Ces métabolites n’ontpas d’activité alpha 2 agoniste.

RILMENIDINE BIOGARAN est éliminé essentiellement par voie rénale: 65 % dela dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Laclairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.

La demi-vie d’élimination est de 8 heures: elle n’est pas modifiée parla dose administrée ni en administration répétée. La durée d’actionpharma­cologique est plus longue, l’activité antihypertensive se maintenant defaçon significative 24 h après la dernière prise, chez l’hypertendutraité à la dose de 1 mg par jour.

En administration répétée, l’état d’équilibre est atteint dès le3ème jour; l’étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leurstabilité.

La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patienthypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les concentration­splasmatiques de RILMENIDINE BIOGARAN restent stables.

Chez le sujet âgé

Les études de pharmacocinétique chez les patients âgés de plus de 70 ansmontrent une demi-vie d’élimination de 12 heures.

Chez l’insuffisant hépatique

La demi-vie d’élimination est de 11 heures.

Chez l’insuffisant rénal

Du fait de son élimination essentiellement rénale, un ralentissement del’élimination est observé, proportionnel au degré de l’insuffisance­rénale. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min), la demi-vied’élimination est d’environ 35 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études portant sur la toxicitéaigüe, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité/mu­tagénicité,le potentiel cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets indésirables sur le développement péri et post-natal(diminution du poids corporel du nouveau-né) ont uniquement été observés àdes doses toxiques pour la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline (avicel pH 102), paraffine,car­boxyméthylami­don sodique, silice colloïdale (aérosil 200), stéarate demagnésium, talc, cire d’abeille blanche.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

30 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) muni d’unebague d’inviolabilité et d’une fermeture de sécurité enfant et contenantun dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 470 0 3 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 329 471 7 1 : 15 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 329 472 3 2 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 329 474 6 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 378 080 8 8 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 301 764 1 2 : 30 comprimés en flacon (PEHD) fermé par unbouchon (PP) muni d’une bague d’inviolabilité et d’une fermeture desécurité enfant et contenant un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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