Résumé des caractéristiques - RILMENIDINE EVOLUGEN 1 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RILMENIDINE EVOLUGEN 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dihydrogénophosphate de rilménidine..............................................................................................1,544 mg
Quantité correspondant à rilménidine base.......................................................................................1,000 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc, rond et biconvexe.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour en une seule prisele matin.
En cas de résultats insuffisants après un mois de traitement, la posologiepeut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (1 comprimé matinet soir), au début des repas.
Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, la rilménidine peutêtre administré chez l'hypertendu âgé et chez l'hypertendu diabétique.
Chez l'insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine est supérieureà 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.
Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.
4.3. Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à l'un des constituants,
· Etats dépressifs graves,
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) ,
· En association avec le sultopride.
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS être utilisé dans les cassuivants:
· en association avec :
o l'alcool,
o les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol,carvédilol, métoprolol) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spécialesNe jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuerprogressivement la posologie.
Précaution d'emploi· Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les malades présentant desantécédents vasculaires récents (ictus, infarctus du myocarde),l'administration de rilménidine se fera sous surveillance médicalerégulière.
· La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement.
· Dans l'insuffisance rénale, si la clairance de la créatinine estsupérieure à 15 ml/min, aucune modification posologique n'estnécessaire.
· En l'absence d'expérience documentée, ne pas prescrire chezl'enfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations contre-indiquées
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.
+ Bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol,carvédilol, métoprolol)
Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaquetraitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur ; surveillance de la pressionartérielle et adaptation de la posologie de l'antihypertenseur sinécessaire.
+ Bêta-bloquants
Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central.
Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.Surveillance clinique.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) :
· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,disopyramide);
· antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide,sotalol);
· certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine,lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques(pimozide) ;
· autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV,vincamine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatiquemajorée.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydro-cortisoneemployée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes)
+ Neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).
+ Autres dépresseurs du SNC :dérivés morphiniques (analgésiques,antitussifs et traitements de subtitution), benzodiazépines, anxiolytiquesautres que benzodiazépines, hypnotiques, neuroleptiques, antihistaminiques H1sédatifs, antidépresseurs sédatifs (amitrityline, doxépine, miansérine,mirtazapine, trimipramine), autres antihypertenseurs centraux, baclofène,thalidomide, pizotifène, indoramine.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machine
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Comme pour toute molécule nouvelle, l'administration de la rilménidine doitêtre évitée chez la femme enceinte, bien qu'aucun effet tératogène ouembryotoxique n'ait été observé lors des expérimentations animales.
Allaitement
La rilménidine étant excrété dans le lait, son administration estdéconseillée pendant la période d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les études à double insu contre placebo n'ont pas montré d'effet de larilménidine sur la vigilance aux doses thérapeutiques (1 ou 2 prisesquotidiennes de 1 mg ). En cas de dépassement de ces doses ou d'association àdes médications susceptibles de diminuer la vigilance, il convient cependantd'attirer l'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines sur la possibilité de somnolence.
4.8. Effets indésirables
A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des étudescontrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celleobservée sous placebo.
A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôléescomparatives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour oualphaméthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour ont montré que l'incidencedes effets indésirables était significativement inférieure à celle observéesous clonidine ou alphaméthyldopa.
Estimation d'incidence : Très fréquent : (≥1/10), Fréquent (≥1/100,<1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), Rare (≥1/10 000,<1/1 000), Très Rare : (< 1/10 0000)
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations.
Affections du système nerveux
Fréquent : somnolence.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : prurit, rash.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : dysfonction sexuelle.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : gastralgies, bouche sèche, diarrhées, constipation.
Peu fréquent : nausées.
Affections musculo-squelettiques
Fréquent : crampes musculaires.
Affections psychiatriques
Fréquent : anxiété, dépression, insomnie.
Affections vasculaires
Fréquent : froideur des extrémités, œdèmes.
Peu fréquent : bouffées de chaleur, hypotension orthostatique
Troubles généraux
Fréquent : asthénie, fatigue à l'effort.
4.9. Surdosage
Aucun cas d'absorption massive n'a été signalé. Les symptômesprévisibles dans une telle éventualité seraient une hypotension marquée etdes troubles de la vigilance. Le traitement préconisé, en plus du lavagegastrique, peut faire appel aux sympathomimétiques. La rilménidine estfaiblement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
„La rilménidine 1 mg, oxazoline à propriétés antihypertensives, agità la fois sur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie“. Larilménidine possède une sélectivité plus grande pour les récepteurs aux„imidazolines“ que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce quile différencie des alpha-2 agonistes de référence.
La rilménidine exerce un effet anti-hypertenseur dose-dépendant chez le ratgénétiquement hypertendu. La rilménidine ne s'accompagne des effetsneuropharmacologiques centraux habituellement observés avec les alpha2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chezl'animal. L'effet sédatif central notamment semble moins marqué.
Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effetsneuropharmacologiques est confirmée chez l'homme. La rilménidine exerce uneactivité antihypertensive dose-dépendante sur la pression artériellesystolique et diastolique en position couchée et debout. Aux dosesthérapeutiques, 1 mg par jour en une prise ou 2 mg par jour en deux prises,les études à double insu contre placebo et produit de référence ontdémontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidine dans l'hypertensionartérielle légère et modérée. Cette efficacité se maintient au cours dunycthémère et à l'effort. Ces résultats sont confirmés à long terme sanséchappement thérapeutique.
A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ontmontré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance ; l'incidencedes effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) nediffère pas de celle du placebo.
A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu centre alpha2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré quel'incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure enintensité et en fréquence sous rilménidine.
· La rilménidine aux doses thérapeutiques respecte la fonction cardiaque,n'entraîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibremétabolique :
o La rilménidine garde une activité antihypertensive significative24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériquestotales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité etl'électrophysiologie cardiaque ne sont pas modifiés.
o La rilménidine respecte l'adaptation à l'orthostatisme, en particulierchez le sujet âgé, et l'adaptation physiologique de la fréquence cardiaque àl'effort.
o La rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, dela filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifie pas lafonction rénale.
o La rilménidine respecte la glycorégulation, y compris chez lediabétique insulinodépendant ou non, et ne modifie pas les paramètres dumétabolisme lipidique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
L'absorption est
· rapide : la concentration plasmatique maximale, de 3.5 ng/ml, estatteinte 1 h 30 à 2 heures après l'absorption d'une dose unique de 1 mg derilménidine ;
· totale : la biodisponibilité absolue est de 100 %, sans effet de premierpassage hépatique ;
· régulière : les variations interindividuelles sont faibles etl'ingestion concomitante d'aliments ne modifie pas la quantité biodisponible ;le taux d'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le volume dedistribution est de 5 l/kg.
Métabolisme
La rilménidine est très faiblement biotransformé. Les métabolites sontretrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issus de l'hydrolyse ducycle oxazoline ou de son oxydation. Ces métabolites n'ont pas d'activitéalpha 2 agoniste.
Elimination
La rilménidine est éliminé essentiellement par voie rénale : 65 % de ladose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Laclairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.
La demi-vie d'élimination est de 8 heures : elle n'est pas modifiée par ladose administrée ni en administration répétée. La durée d'actionpharmacologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant defaçon significative 24 h après la dernière prise, chez l'hypertendu traitéà la dose de 1 mg par jour.
En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3èmejour ; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leurstabilité.
La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patienthypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les concentrationsplasmatiques de rilménidine restent stables.
Chez le sujet âgé
Les études de pharmacocinétique chez les patients âgés de plus de 70 ansmontrent une demi-vie d'élimination de 12 heures.
Chez l'insuffisant hépatique
La demi-vie d'élimination est de 11 heures.
Chez l'insuffisant rénal
Du fait de son élimination essentiellement rénale, un ralentissement del'élimination est observé, proportionnel au degré de l'insuffisance rénale.Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 15 ml/min), la demi-vie d'élimination est d'environ35 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, acide stéarique, talc,silice colloïdale anhydre.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28, 30, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EVOLUPHARM
RUE IRENE CARON – ZI D’AUNEUIL
60390 AUNEUIL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 499 335–7 ou 34009 499 335 7 0 : 28 comprimés sous plaquettesthermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 499 336–3 ou 34009 499 336 3 1 : 30 comprimés sous plaquettesthermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 499 338–6 ou 34009 499 338 6 0 : 60 comprimés sous plaquettesthermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 499 339–2 ou 34009 499 339 2 1 : 90 comprimés sous plaquettesthermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 499 340–0 ou 34009 499 340 0 3 : 100 comprimés sous plaquettesthermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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