RILMENIDINE TEVA 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILMENIDINE TEVA 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rilménidine (sous forme de dihydrogénophos­phate derilménidine)­.............­.............­.............­..... 1 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour, en une seule prise,le matin.

En cas de résultats insuffisants après un mois de traitement, la posologiepeut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (un comprimé lematin et un comprimé le soir), au début des repas.

Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, la rilménidine peutêtre administrée chez l’hypertendu âgé et chez l’hypertendudi­abétique.

Chez l’insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine estsupérieure à 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.

Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.

Population pédiatrique

En raison de l’absence de données, l’utilisation de la rilménidine chezles enfants n’est pas recommandée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Etats dépressifs graves,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuerprogres­sivement la posologie.

· Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les patients présentant desantécédents vasculaires récents (accident vasculaire cérébral, infarctus dumyocarde), l'administration de rilménidine se fera sous surveillance médicalerégulière.

· Compte tenu du risque de diminution de la fréquence cardiaque et desurvenue de bradycardie lors d’un traitement par rilménidine,l’in­stauration du traitement doit être évaluée avec attention chez lespatients présentant une bradycardie ou ayant des facteurs de risque debradycardie (par exemple chez les personnes âgées, les patients ayant unemaladie du sinus, un bloc auriculoventri­culaire, une insuffisance cardiaqueprée­xistante, ou tout autre état où la fréquence cardiaque est maintenue parun tonus sympathique excessif). Le suivi de la fréquence cardiaque,par­ticulièrement dans les 4 premières semaines de traitement, est recommandéchez de tels patients.

· La prise d'alcool n’est pas recommandée pendant le traitement (voirrubrique 4.5).

· L’utilisation de la rilménidine en association avec les bêta-bloquantsutilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

· En raison d’une possibilité de survenue d’hypotension orthostatique,les patients âgés doivent être informés du risque accru de chute.

· L’utilisation de la rilménidine en association avec l’oxybate desodium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur desantihyperten­seurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaquetraitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l’antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Unesurveillance clinique est nécessaire.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine) :

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants :

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, leméprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide :

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dérivés nitrés apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de la rilménidine chez la femmeenceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dela rilménidine pendant la grossesse.

On ne sait pas si la rilménidine/mé­tabolites sont excrétés dans le laitmaternel humain.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de rilménidine/mé­tabolitesdans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

La rilménidine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Les études de reproduction chez le rat ont montré que la rilménidinen’avait pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, la somnolence étant un effet indésirable fréquent, il convientd’attirer l’attention des patients sur leur aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des étudescontrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celleobservée sous placebo.

A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôléescom­paratives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour oualpha-méthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour, ont montré quel'incidence des effets indésirables était significativement inférieure àcelle observée sous clonidine ou alpha-méthyldopa.

Les effets indésirables ou événements suivants ont été rapportés etlistés selon les fréquences suivantes : très fréquent : (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 0000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données relatives à l’absorption massive de rilménidine sont trèsimitées. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient unehypotension marquée et des troubles de la vigilance.

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. En cas d’hypotension­marquée, le traitement, en complément du lavage gastrique, peut comprendre dessympathomi­métiques. La rilménidine est faiblement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihypertenseurs, Antihypertense­ursd’action centrale, Agonistes des récepteurs à l’imidazoline, code ATC :C02AC06.

La rilménidine, oxazoline à propriétés antihypertensives, agit à la foissur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie. La rilménidinepossède une sélectivité plus grande pour les récepteurs aux « imidazolines» que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce qui le différenciedes alpha-2 agonistes de référence.

La rilménidine exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant chez le ratgénétiquement hypertendu. Ses effets ne sont pas associés aux effetsneurophar­macologiques centraux habituellement observés avec lesalpha-2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chezl'animal. L'effet sédatif central, notamment, semble moins marqué.

Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effetsneurophar­macologiques est confirmée chez l'Homme.

La rilménidine exerce une activité antihypertensive dose-dépendante sur lapression artérielle systolique et diastolique en position couchée et debout.Aux doses thérapeutiques (1 mg par jour en une seule prise ou 2 mg par jouren prises séparées), les études en double aveugle contre placebo et produitde référence ont démontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidinedans l'hypertension artérielle légère à modérée.

Cette efficacité se maintient au cours du nycthémère et à l'effort. Cesrésultats sont confirmés à long terme sans développement d’unetolérance.

A la dose de 1 mg par jour, les études en double aveugle contre placeboont montré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance ;l'incidence des effets secondaires (somnolence, sécheresse de bouche,consti­pation) ne diffère pas de celle du placebo.

A la dose de 2 mg par jour, les études en double aveugle contrealpha-2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ontmontré que l'incidence de ces effets secondaires est significative­mentinférieure en intensité et en fréquence sous rilménidine.

La rilménidine aux doses thérapeutiques, respecte la fonction cardiaque,n'en­traîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibremé­tabolique :

· La rilménidine garde une activité antihypertensive significative24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques­totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité etl'électrophy­siologie cardiaques ne sont pas modifiés.

· La rilménidine ne provoque pas d’hypotension orthostatique (enparticulier chez le sujet âgé) et n’interfère pas avec l’augmentation­physiologique de la fréquence cardiaque à l'effort.

· La rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, dudébit de filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifiepas la fonction rénale.

· La rilménidine respecte la glycorégulation (y compris chez lediabétique insulinodépendant ou non), et ne modifie pas les paramètres dumétabolisme lipidique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption est :

· rapide : la concentration plasmatique maximale (3,5 ng/ml) est atteinte1,5 à 2 heures suivant l'absorption d'une dose unique de 1 mg derilménidine ;

· complète : la biodisponibilité absolue est de 100 %, il n’y a pasd’effet de premier passage hépatique ;

· cohérente : la variation interindividuelle n’est pas marquée et laconsommation concomitante d'aliments n’affecte pas la biodisponibilité. Letaux d'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.

La liaison aux protéines est inférieure à 10 %. Le volume de distributionest de 5 l/kg.

La rilménidine est seulement très faiblement métabolisée. Lesmétabolites sont retrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issusde l'hydrolyse ou de l’oxydation du cycle oxazoline. Ces métabolites sontdépourvus d'activité alpha-2 agoniste.

La rilménidine est éliminée essentiellement par voie rénale : 65 % de ladose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Laclairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.

La demi-vie d'élimination est de 8 heures. Elle n'est affectée ni par ladose administrée, ni en administration répétée. La durée d'actionpharma­cologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant defaçon significative 24 heures après l’administration chez l'hypertendutraité à la dose de 1 mg par jour.

En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3ejour ; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leurstabilité.

La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patienthypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les taux plasmatiques derilménidine restent stables.

Sujets âgés :

Les études de pharmacocinétique chez les patients âgés (de plus de70 ans) ont démontré une demi-vie d'élimination de 12 heures.

Insuffisance hépatique :

La demi-vie d'élimination est de 11 heures.

Insuffisance rénale :

En raison de l’élimination essentiellement rénale du médicament, uneréduction du taux d’élimination est observée, proportionnelle à lasévérité de l'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à15 ml/min), la demi-vie d'élimination est d'environ 35 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études portant sur la toxicité aiguë, la toxicologie en administration répétée, lagénotoxicité/mu­tagénicité, la cancérogénèse, et des fonctions dereproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets indésirables sur le développement péri et post-natal(diminution du poids corporel du nouveau-né) ont uniquement été observés àdes doses toxiques pour la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone type B, acide stéarique, talc,silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium :feuille d’aluminium formable à froid/feuille d’aluminium pelliculée avecune laque scellable à chaud).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 587 2 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 588 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 589 5 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 590 3 5 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 592 6 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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