RILUZOLE EG 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILUZOLE EG 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Riluzole.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ovales et biconvexes, de couleur blanc à blanccassé, de dimensions 5,2 × 10 mm, et portant la mention « RL 50 » gravéesur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RILUZOLE EG est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarder lerecours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints desclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmentait la survie despatients atteints de SLA (voir rubrique 5.1). La définition de la survieétait: patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et nontrachéotomisé.

Aucune action thérapeutique du riluzole sur la fonction motrice, la fonctionrespi­ratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteursn'a été mise en évidence. Le riluzole n'a pas montré d'effet bénéfique auxstades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzole n'ont été étudiéesque dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chezles patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par riluzole ne doit être instauré que par des praticiensspé­cialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies dumotoneurone.

La posologie quotidienne recommandée chez l'adulte ou la personne âgée estde 100 mg (50 mg toutes les 12 heures). Aucun effet bénéfiquesupplé­mentaire significatif ne peut être attendu à une posologie quotidienneplus élevée.

Personnes âgées

Compte tenu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas de recommandation­particulière pour l'utilisation du riluzole dans cette population.

Insuffisance rénale

L'usage du riluzole n'est pas recommandé chez les insuffisants rénaux enraison de l'absence d'études à doses répétées menées chez ce type depatients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

(Voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’usage du riluzole n’est pas recommandé chez l’enfant, en l’absencede données sur l’efficacité et la sécurité d’emploi du riluzole dans lesmaladies neurodégénératives de l’enfant ou de l’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. ;

· maladie hépatique ou taux initial de transaminases supérieur à 3 foisla limite supérieure de la normale ;

· grossesse ou allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le riluzole doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant desantécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentantune légère élévation des taux de transaminases sériques (ALAT/SGPT;ASAT/SGOT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), debilirubine et/ou de gamma-glutamyl transférases (GGT). Des élévationsinitiales de plusieurs paramètres hépatiques (en particulier un taux debilirubine élevé) doit faire déconseiller l'utilisation du riluzole (voirrubrique 4.8).

Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont lesALAT, doit être contrôlé avant l’initiation du traitement et pendant ladurée du traitement par riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous les moispendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois pendant lereste de la première année et périodiquement par la suite. Ce suivi devraêtre plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève soustraitement.

Le traitement par riluzole devra être interrompu si les taux d'ALATaugmentent jusqu'à 5 fois la LSN. Les effets d'une réduction posologique oud'une ré-administration ultérieure chez les patients dont le taux d‘ALAT aatteint ou dépassé 5 fois la LSN, ne sont pas connus. Touteré-administration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin detoute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner uncontrôle de la numération des globules blancs et une interruption dutraitement par riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, dont certains étaientsévères, ont été rapportés chez des patients traités par riluzole (voirrubrique 4.8). Une radiographie pulmonaire doit être effectuée en casd'apparition de symptômes respiratoires tels qu'une toux sèche et/ou unedyspnée, et l'administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement sides observations suggèrent une maladie interstitielle pulmonaire (opacitéspulmo­naires diffuses bilatérales par exemple). Dans la majorité des cassignalés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et untraitement symptomatique.

Aucune étude à dose répétée n'a été menée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzoleavec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomeshépa­tiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est la principale isoenzymeimpliquée dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole.

Les inhibiteurs du CYP 1A2 (par ex. la caféine, le diclofénac, lediazépam, la nicergoline, la clomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, laphénacétine, la théophylline, l'amitriptyline et les quinolones) peuventpotenti­ellement diminuer le taux d'élimination du riluzole, tandis que lesinducteurs du CYP 1A2 (par ex. la fumée de cigarette, la nourriture fumée aucharbon de bois, la rifampicine et l'oméprazole) pourraient augmenter le tauxd'élimination du riluzole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le riluzole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) en cas de grossesse (voirrubrique 5.3). Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzolechez la femme enceinte.

Le riluzole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez la femme qui allaite(voir rubrique 5.3). Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'estpas connu.

Les études de fertilité chez le rat ont révélé une légère altérationdes performances de reproduction et de la fertilité à des doses de15 mg/kg/jour (ce qui est plus élevé que la dose thérapeutique),pro­bablement en raison de la léthargie et la sédation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou devertiges ; la conduite de véhicules et l'utilisation de machines leur serontdéconseillées en cas de survenue de ces effets.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques de phase III menés chez des patients atteints deSLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemmentsignalés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètres biologiqueshé­patiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon lafréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Peu fréquent : anémie.

Fréquence indéterminée : neutropénie sévère (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : réaction anaphylactoïde, angiœdème.

Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie buccale etsomnolence.

Fréquent : tachycardie.

Peu fréquent : maladie interstitielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleur abdominale, vomissements.

Peu fréquent : pancréatite.

Très fréquent : anomalies des paramètres biologiques hépatiques*.

Fréquence indéterminée : hépatite.

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : douleur.

Affections hépatobiliaires

L'élévation des alanine-aminotransférases apparaissait généralement dansles trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle était généralementtran­sitoire et leur taux est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSNaprès 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces élévationspouvaient être associées à un ictère. Chez les patients participant à desétudes cliniques (n=20) présentant une élévation des ALAT supérieure à5 fois la LSN, le traitement a été interrompu et leur taux est revenu à unevaleur inférieure à 2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart descas (voir rubrique 4.4).

*Les données des études indiquent que les patients asiatiques peuvent êtreplus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiques hépatiques: 3,2 % (194/5995) des patients asiatiques et 1,8 % (100/5641) des patientscaucasiens.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques,d’en­céphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, de comaet de méthémoglobinémie ont été observés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien devra êtremis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: autres médicaments du système nerveux,code ATC: N07XX02.

Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, ilsemble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du systèmenerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition des processus glutamatergiques. Lemécanisme d'action est incertain.

Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dosede 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit le placebo et ont été suivispendant 12 à 21 mois. La survie, telle que définie dans le second paragraphede la rubrique 4.1, a été significativement augmentée chez les patientsrecevant le riluzole comparativement au groupe placebo. Le temps de surviemédian a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzole contre14,9 mois pour le groupe placebo.

Dans une étude de dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont étérandomisés en quatre groupes de traitement : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour,ou placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par100 mg/jour de riluzole, la survie a été significativement augmentée parrapport à celle des patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à ladose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquement différent de celui duplacebo, et l'effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a été comparable àl'effet observé avec la dose de 100 mg/jour.

Le temps de survie médian a été d'environ 16,5 mois pour les patientsrecevant le riluzole à la dose de 100 mg/jour contre 13,5 mois pour le groupeplacebo.

Dans un essai en groupe parallèle, conçu pour évaluer l'efficacité et lasécurité du riluzole chez des patients à un stade avancé de la maladie, letemps de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significative­mentdifférentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Danscette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieureà 60 %.

Dans un essai randomisé en double-aveugle contrôlé contre placebo, conçupour évaluer l'efficacité et la sécurité du riluzole chez des patientsjaponais, 204 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour(50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacitéà se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, latrachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sondegastrique ou le décès. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patientstraités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle dugroupe placebo. Cependant, la puissance de cette étude à détecter desdifférences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyseincluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet moinsmarqué du riluzole par rapport au placebo sur la survie, mais les différencesres­taient statistiquement significatives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées aprèsadministration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg, et aprèsadministration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux foispar jour chez des volontaires sains de sexe masculin.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la doseet le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose. Aprèsadministration de doses répétées (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'étatd'équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax= 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose est absorbée. Labiodisponibilité absolue du riluzole est de 60 ± 18 %.

La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveaud'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l’ASC de17 %).

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traversela barrière hématoencéphalique.

Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant liéessentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dansle plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P450 puis subit uneglucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foiehumain ont montré que le cytochrome P450 1A2 est la principale isoenzymeimpliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dansles urines sont trois dérivés phénoliques, un dérivé uréido et du riluzolesous forme inchangée.

La voie métabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par lecytochrome P450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), le principalmétabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjuguéen dérivés O- et N-glucuronides.

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminéprinci­palement dans les urines.

L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Lesglucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans lesurines. Seuls 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangéedans les urines.

Insuffisance rénale

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n'y apas de différence significative entre les paramètres pharmacocinéti­quesobtenus chez des patients présentant une insuffisance rénale chroniquemodérée ou sévère (clairance de la créatinine comprise entre 10 et50 ml.min-1) et des volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'ASC duriluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique chronique légère et environ par 3 chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique chronique modérée.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas modifiés aprèsadministration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Origine ethnique

Une étude clinique a été menée chez 16 adultes volontaires sains, desexe masculin, d'origine japonaise et 16 adultes de sexe masculin, d’originecauca­sienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de sonmétabolite N-hydroxy-riluzole après administration orale bi-quotidiennerépétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plusfaible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC 90 % 0,68–1,08] et ASCinf 0,88[IC 90 % 0,69–1,13]) que le groupe d’origine caucasienne et une expositionsimilaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeureinconnue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun potentiel carcinogène n'a été démontré chez le rat et la sourisavec le riluzole.

Les études standards de génotoxicité réalisées avec le riluzole ontété négatives. Deux études in vitro réalisées avec le principalmétabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autresétudes standards plus approfondies réalisées in vitro ou in vivo n'ont pasmis en évidence de potentiel génotoxique pour ce métabolite. Sur la base deces données, et en tenant compte des études négatives sur lacarcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l'effet génotoxique dece métabolite est considéré comme dénué de pertinence clinique chezl'Homme.

Des réductions des paramètres érythrocytaires et/ou des altérations desparamètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstante dansles études de toxicité subaiguë et chronique menées chez le rat et le singe.Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une étude de toxicité unique menée chez le rat, une absence de corpsjaune dans les ovaires a été notée avec une incidence plus élevée dans legroupe traité que dans le groupe témoin de rats femelles. Cette observationisolée n'a été enregistrée dans aucune autre étude ou espèce.

Ces données ont toutes été observées pour des doses 2 à 10 foissupérieures à la dose thérapeutique de 100 mg/jour chez l’Homme.

Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole à travers la barrièreplacentaire vers le fœtus a été détecté. Chez le rat, le riluzole entraîneune diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pour desniveaux d'exposition au moins 2 fois supérieurs à l'exposition systémique àla dose thérapeutique chez l'Homme. Aucune malformation n'a été observée aucours des études de reproduction chez l'animal.

Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole a été détecté dans le laitmaternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs prégélatinisé,cros­carmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY AMB blanc 03F28689 contenant : hypromellose, macrogol 6000, dioxyde detitane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (aluminium/alu­minium)

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes (aluminium/PVC) :

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (aluminium/alu­minium) ou plaquettes (aluminium/PVC).

Boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 84, 98, 112, 140 et 168 comprimés­pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 471 8 5 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de14 comprimés pelliculés.

· 34009 499 125 2 0 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de20 comprimés pelliculés.

· 34009 499 126 9 8 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de28 comprimés pelliculés.

· 34009 499 127 5 9 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de56 comprimés pelliculés.

· 34009 499 128 1 0 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de60 comprimés pelliculés.

· 34009 276 472 4 6 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de14 comprimés pelliculés.

· 34009 499 129 8 8 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 20 compriméspe­lliculés.

· 34009 499 131 2 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 28 compriméspe­lliculés.

· 34009 499 133 5 0 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 56 compriméspe­lliculés.

· 34009 499 134 1 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 60 compriméspe­lliculés.

· 34009 578 978 8 8 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de84 comprimés pelliculés.

· 34009 578 979 4 9 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de98 comprimés pelliculés.

· 34009 578 980 2 1 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de112 comprimés pelliculés.

· 34009 578 981 9 9 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de140 comprimés pelliculés.

· 34009 578 982 5 0 : plaquette(s) Aluminium/Alu­minium. Boîte de168 comprimés pelliculés.

· 34009 578 983 1 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 84 compriméspe­lliculés.

· 34009 578 984 8 9 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 98 compriméspe­lliculés.

· 34009 578 985 4 0 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de112 comprimés pelliculés.

· 34009 578 986 0 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de140 comprimés pelliculés.

· 34009 578 987 7 9 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de168 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à une prescription initiale annuelle réservée auxspécialistes en neurologie.

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