RILUZOLE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILUZOLE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Riluzole.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé blanc, en forme de capsule, biconvexe, gravé « M »sur un coté du comprimé et « RE50 » de l’autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RILUZOLE MYLAN est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarderle recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints desclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie despatients atteints de SLA (voir rubrique 5.1).

La définition de la survie était : patient vivant, non intubé pourventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.

Aucune action thérapeutique de RILUZOLE MYLAN sur les fonctions motrices, lafonction respiratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômesmoteurs n'a été mise en évidence. RILUZOLE MYLAN n'a pas montré d'effetbénéfique aux stades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de RILUZOLE MYLAN n'ont étéétudiées que dans la SLA. Par conséquent, RILUZOLE MYLAN ne doit pas êtreutilisé chez les patients atteints d'une autre forme de maladie dumotoneurone

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par RILUZOLE MYLAN ne doit être instauré que par despraticiens spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies dumotoneurone.

La posologie quotidienne recommandée chez l'adulte ou la personne âgée estde 100 mg (50 mg toutes les 12 heures). Aucun bénéfice supplémentaire­significatif ne peut être attendu à une posologie quotidienne supérieure.

Insuffisance rénale :

L’utilisation de RILUZOLE MYLAN n'est pas recommandée chez lesinsuffisants rénaux en raison de l’absence d’étude à doses répétéesréalisées chez ce type de patients (voir rubrique 4.4).

Patients âgés :

Compte tenu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas de recommandation­particulière pour l'utilisation de RILUZOLE MYLAN dans cette population.

Insuffisance hépatique :

(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de RILUZOLE MYLAN n’est pas recommandée chez les enfants,en l’absence de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité duriluzole dans les maladies dégénératives de l’enfant ou del’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie hépatique ou taux de transaminases supérieur à 3 fois lalimite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement.

· Femmes enceintes ou allaitantes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le riluzole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant desantécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentantune légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT ; ASAT/SGOTjusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/oudes gamma-glutamyl transférases (GGT). Une perturbation de plusieursparamètres hépatiques (en particulier, taux de bilirubine élevé) doit fairedéconseiller l’utilisation du riluzole (voir rubrique 4.8).

Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont lesALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant ladurée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous lesmois pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois pendantla première année et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plusfréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s’élève sous traitement.

Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d'ALATaugmentent jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà. Leseffets d'une réduction posologique ou d'une ré-administration ultérieure chezles patients dont le taux d’ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la limitesupérieure de la normale ne sont pas connus.

Toute réadministration du riluzole chez ces patients est doncdéconseillée.

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin detoute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner uncontrôle de la numération leucocytaire et une interruption du traitement parriluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains sévères, ont étérapportés chez des patients traités par le riluzole (voir rubrique 4.8). Uneradiographie pulmonaire doit être effectuée en cas d’apparition desymptômes respiratoires tels qu’une toux sèche et/ou une dyspnée, etl’administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement si desaspects suggèrent une pneumopathie interstitielle (opacités pulmonairesdiffuses bilatérales par exemple). Dans la majorité des cas rapportés, lessymptômes ont disparu après l’arrêt du médicament et l’administrati­ond’un traitement symptomatique.

Aucune étude à doses répétées n’a été réalisée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzoleavec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomeshépa­tiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isoenzymeimpliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs duCYP 1A2 (dont la caféine, le diclofénac, le diazépam, la nicergoline, laclomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline,l'a­mitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le tauxd'élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (dont la fuméede cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine etl'oméprazole) pourraient augmenter le taux d'élimination du riluzole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RILUZOLE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques4.3 et 5.3). Il n’y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzolechez la femme enceinte.

RILUZOLE MYLAN est contre-indiqué en cas d’allaitement (voir rubriques4.3 et 5.3). Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n’estpas connu.

Les études de fertilité réalisées chez le rat ont mis en évidence unelégère altération des fonctions de reproduction et de la fertilité à desdoses de 15 mg/kg/jour (supérieure à la dose thérapeutique), ceci étantprobablement dû aux effets de sédation et de léthargie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou devertiges ; la conduite de véhicule et l'utilisation de machines leur serontdéconseillées en cas de survenue de ces effets.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques de phase III menées chez les patients atteints deSLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètresbio­logiques hépatiques.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon lafréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections hépatobiliaires

L'élévation des alanine-aminotransférases apparaissait généralement dansles 3 premiers mois du traitement par riluzole. Elle a été habituellemen­ttransitoire et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois lalimite supérieure de la normale après 2 à 6 mois malgré la poursuite dutraitement. Ces élévations peuvent être associées à un ictère. Chez lespatients des études cliniques (n = 20) présentant une élévation des ALATsupérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitementa été interrompu et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas (voirrubrique 4.4).

Les données des études indiquent que les patients asiatiques peuvent êtreplus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiqueshé­patiques – 3,2% (194/5995) des patients asiatiques et 1,8% (100/5641) despatients caucasiens.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques,d’en­céphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, de comaet méthémoglobinémie ont été observés dans des cas isolés.

Il n’existe pas d’antidote spécifique ou d’information sur letraitement d’un surdosage en riluzole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments du système nerveux,Code ATC : N07XX02.

Bien que la pathogénie de la SLA ne soit pas totalement élucidée, ilsemble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du systèmenerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques. Lemécanisme d'action n’est pas clair.

Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dosede 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivispendant une durée de 12 à 21 mois. La survie, telle que définie ci-dessus(second paragraphe de la rubrique 4.1), a été significativement augmentéechez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. Lamédiane de survie a été de 17,7 mois pour les patients ayant reçu leriluzole contre 14,9 mois pour le groupe placebo.

Dans une étude de détermination de dose, 959 patients atteints de SLA ontété randomisés en quatre groupes : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour etplacebo, et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par100 mg/jour de riluzole, la survie a été significativement augmentée parrapport à celle des patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à ladose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquement différent de celui duplacebo, l'effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a été comparable àl'effet observé avec 100 mg/jour. La médiane de survie était proche de16,5 mois pour les patients recevant le riluzole à la dose 100 mg/jour contre13,5 mois pour le groupe placebo.

Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacitéet la sécurité du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie,la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significative­mentdifférentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Danscette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieureà 60 %.

Dans un essai randomisé en double-aveugle contre placebo, réalisé en vued'évaluer l'efficacité et la sécurité du riluzole chez des patientsjaponais, 204 malades ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour(50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacitéà se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, latrachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sondegastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe des patientstraités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle dugroupe placebo. Cependant, la puissance de cette étude à détecter desdifférences entre les groupes de traitement était faible. Une méta-analyseincluant cette étude et celles décrites ci-dessus a montré un effet duriluzole par rapport au placebo moins marqué sur la survie, mais lesdifférences sont toujours statistiquement significatives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées chezdes volontaires sains de sexe masculin, après administration orale d'une doseunique allant de 25 à 300 mg et après administration orale réitérée dedoses allant de 25 mg à 100 mg deux fois par jour.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la doseet le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration­répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), laconcentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibreest atteint en moins de 5 jours.

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax= 173 ± 72 (ET) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. Labiodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.

La prise d’aliments riches en graisses réduit la vitesse et le niveaud'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l’ASC de17 %).

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traversela barrière hémato-encéphalique.

Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 L (3,4 L/kg). Laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant liéessentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dansle plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P 450 puis subit uneglucuronocon­jugaison. Des études in vitro effectuées sur des préparationsde cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P 450 1A2 est laprincipale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Lesmétabolites identifiés dans les urines sont trois dérivés phénoliques et undérivé uréido. Du riluzole inchangé est également retrouvé.

La voie métabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par lecytochrome P 450 1A2, produisant du N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principalmétabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjuguéen O- et N- glucuronides.

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminéprinci­palement dans les urines.

L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Lesglucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans lesurines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous formeinchangée dans les urines.

Insuffisance rénale

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n’ya pas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenuschez des patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de lacréatinine comprise entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains.

Patients âgés :

Les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas modifiés aprèsadministration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Insuffisance hépatique

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'ASC duriluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisantshé­patiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisantshé­patiques chroniques modérés.

Origine ethnique

Une étude clinique a été conduite chez 32 adultes volontaires sains, desexe masculin, 16 d'origine japonaise et 16 d’origine caucasienne afind'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métaboliteN-hydroxy-riluzole après administration orale biquotidienne répétée pendant8 jours. Le groupe d’origine japonaise a montré une plus faible expositionau riluzole (Cmax 0,85 [IC à 90% : 0,68 – 1,08] et ASC inf 0,88 [IC à 90 %: 0,69 – 1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire aumétabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun potentiel carcinogène n’a été démontré chez le rat et la sourisavec le riluzole.

Les études standard de génotoxicité réalisées avec le riluzole étaientnégatives. Deux études in vitro réalisées avec le principal métaboliteactif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autres étudesstandard plus approfondies, réalisées in vitro ou in vivo, n'ont pas mis enévidence de potentiel génotoxique pour ce métabolite.

Sur la base de ces données, et en tenant compte des études négatives surla carcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l'effet génotoxiquede ce métabolite est considéré comme ayant peu de signification clinique pourl’homme.

Des réductions des paramètres de la lignée rouge et/ou des altérationsdes paramètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstantedans les études de toxicité subaiguë et chronique effectuées chez le rat etle singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une unique étude de toxicité réalisée chez le rat, une absence decorps jaune ovarien a été notée avec une incidence plus grande dans le groupetraité que dans le groupe témoin. Cette observation isolée n'a étéenregistrée dans aucune autre étude ou espèce.

Ces données ont toutes été observées à des doses 2 à 10 foissupérieures à la dose de 100 mg/jour.

Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole à travers la barrièreplacentaire vers le fœtus a été mis en évidence. Chez le rat, le riluzole aentraîné une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantationspour des niveaux d'exposition au moins 2 fois supérieurs à l'expositionsys­témique à la dose thérapeutique utilisée chez l'homme. Aucunemalformation n'a été observée au cours des études de reproduction chezl'animal.

Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole passe dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline (Avicel PH112), croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de lalumière.

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 56, 60 et 112 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

56 X 1 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) en blisterunitaire prédécoupé

56, 112 et 250 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon enpolypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 087 8 3 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 220 088 4 4 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 220 089 0 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 561 693 0 4 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 273 709 3 9 : 56×1 comprimés sous plaquettes en blister unitaireprédécoupé (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 220 090 9 4 : flacon (PEHD) de 56 comprimés

· 34009 581 694 7 2 : flacon (PEHD) de 112 comprimés

· 34009 581 695 3 3 : flacon (PEHD) de 250 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement

Médicament soumis à une prescription initiale annuelle réservée auxspécialistes en neurologie

Retour en haut de la page