RILUZOLE PMCS 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILUZOLE PMCS 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Riluzole.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé presque blanc, rond, biconvexe, de 8 mm dediamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RILUZOLE PMCS est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarderle recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints desclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie despatients atteints de SLA (voir rubrique 5.1).

La définition de la survie était: patient vivant, non intubé parventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.

Aucune action thérapeutique sur les fonctions motrices, la fonctionrespi­ratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteursn'a été mise en évidence. Le riluzole n'a pas montré d'effet bénéfique auxstades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzole n'ont été étudiéesque dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chezles patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par RILUZOLE PMCS ne doit être instauré que par despraticiens spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies dumotoneurone.

La posologie quotidienne recommandée chez l'adulte ou la personne âgée estde 100 mg (50 mg toutes les douze heures). Aucun bénéfice supplémentaire­significatif ne peut être attendu à posologie supérieure.

Populations particulières

Population pédiatrique: l'usage du riluzole n'est pas recommandé dans lapopulation pédiatrique, en raison de l'absence de données sur l'efficacité etla sécurité d'emploi du riluzole dans les maladies neurodégénératives del'enfant ou de l'adolescent.

Insuffisants rénaux: l'usage du riluzole n'est pas recommandé chez lesinsuffisants rénaux en raison de l'absence d'étude à dose répétéeréalisée chez ce type de patients (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées: compte tenu des données pharmacocinétiques, il n'y a pasde recommandation particulière pour l'utilisation du riluzole dans cettepopulation.

Patients avec insuffisance hépatique: (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie hépatique ou taux de transaminases supérieur à 3 fois lalimite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement.

· Grossesse ou allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le riluzole doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant desantécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentantune légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT; ASAT/SGOTjusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/oudes gamma-glutamyl transférases (GGT). Une élévation de plusieurs paramètreshépa­tiques (en particulier taux de bilirubine élevé) doit faire déconseillerl'u­tilisation du riluzole (voir rubrique 4.8).

Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont lesALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant ladurée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous lesmois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la premièreannée et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plus fréquent chez lespatients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.

Le traitement par le riluzole devra être interrompu si le taux d'ALATaugmente jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà. Leseffets d'une réduction posologique ou d'une ré-administration ultérieure chezles patients dont le taux de ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la limitesupérieure de la normale, ne sont pas connus.

Toute ré-administration du riluzole chez ces patients est doncdéconseillée.

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin detoute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner uncontrôle de la numération formule sanguine et une interruption du traitementpar riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains sévères, ont étérapportés chez des patients traités par du riluzole (voir rubrique 4.8). Uneradiographie pulmonaire doit être effectuée encas d'apparition de symptômesrespi­ratoires tels qu’une toux sèche et/ou une dyspnée, etl’administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement si desaspects suggèrent une pneumopathie interstitielle (par ex. opacitéspulmonaires diffuses bilatérales). Dans la majorité des cas rapportés, lessymptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et un traitementsym­ptomatique.

Aucune étude à dose répétée n'a été réalisée chez les patients ayantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzoleavec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomeshépa­tiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isoenzymeimpliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs duCYP 1A2 (dont la caféine, le diclofénac, le diazépam, la nicergoline, laclomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline,l'a­mitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le tauxd'élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (dont la fuméede cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine etl'oméprazole) pourraient augmenter le taux d'élimination du riluzole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RILUZOLE PMCS est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) en cas de grossesse(voir rubrique 5.3). Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation duriluzole chez la femme enceinte.

RILUZOLE PMCS est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez la femme quiallaite (voir rubrique 5.3). Le passage du riluzole dans le lait maternel humainn'est pas connu.

Fertilité

Des études de fertilité chez le rat ont révélé une légèredétérioration des performances de reproduction et de la fertilité à la dosede 15 mg/kg/jour (ce qui est supérieur à la dose thérapeutique),pro­bablement en raison de la sédation et de la léthargie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou devertiges; la conduite de véhicule et l'utilisation de machines leur serontdéconseillées en cas de survenue de ces symptômes.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques de phase III conduits chez les patients atteints deSLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètresbio­logiques hépatiques.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon lafréquence définie par la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Peu fréquent: anémie.

Fréquence indéterminée: neutropénie sévère (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent: réaction de type anaphylactique, angiœdème.

Fréquent: céphalées, étourdissements, paresthésie buccale etsomnolence.

Fréquent: tachycardie.

Peu fréquent: maladie interstitielle pulmonaire (voir rubrique 4.4)

Très fréquent: nausées.

Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, vomissements.

Peu fréquent: pancréatite.

Très fréquent: anomalies des paramètres biologiques hépatiques*.L'é­lévation des alanine-aminotransférases apparaissait généralement dansles trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle a été habituellemen­ttransitoire et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois lalimite supérieure de la normale après 2 à 6 mois malgré la poursuite dutraitement. Ces élévations peuvent être associées à un ictère. Chez lespatients des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALATsupérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitementa été interrompu et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée: hépatite.

Très fréquent: asthénie.

Fréquent: douleur.

* les données d'études indiquent que les patients asiatiques peuvent êtreplus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiqueshé­patiques –3,2 % (194/5995) des patients asiatiques et 1,8 % (100/5641)des patients caucasiens.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques,en­céphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, coma etméthémoglobinémie ont été observés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique ou d'information sur le traitementd'un surdosage en riluzole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: autres médicaments du système nerveux,Code ATC: N07XX02.

Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, ilsemble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du systèmenerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques. Lemécanisme d'action est incertain.

Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dosede 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivispendant une durée de 12 à 21 mois. La survie, telle que définie ci-dessus(second paragraphe de la rubrique 4.1), a été significativement augmentéechez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. Lamédiane de survie a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzolecontre 14,9 mois pour le groupe placebo.

Dans une étude dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont étérandomisés en quatre groupes: riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour et placebo, etont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jourde riluzole, la survie a été significativement augmentée par rapport à celledes patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à la dose de 50 mg/journ'a pas été statistiquement différent du placebo, l'effet du riluzole à ladose de 200 mg/jour a été comparable à l'effet observé avec 100 mg/jour.La médiane de survie a été d'environ 16,5 mois pour les patients recevant leriluzole 100 mg/jour contre 13,5 mois pour le groupe placebo.

Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacitéet la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie,la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significative­mentdifférentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Danscette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieureà 60 %.

Dans un essai randomisé en double-aveugle contre placebo, réalisé en vued'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des patientsjaponais, 204 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour(50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacitéà se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, latrachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sondegastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patientstraités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle dugroupe placebo. Cependant, la puissance de cette étude à détecter desdifférences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyseincluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet du riluzolepar rapport au placebo moins marqué sur la survie, mais les différences sonttoujours statistiquement significatives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées aprèsadministration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg et aprèsadministration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux foispar jour chez des volontaires sains de sexe masculin.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la doseet le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose. Aprèsadministration répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'étatd'équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax= 173 ± 72 (ET) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. Labiodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.

La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveaud'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l'aire sous lacourbe de 17 %).

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traversela barrière hémato-encéphalique.

Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant liéessentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dansle plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P450 puis subit uneglucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foiehumain ont montré que le cytochrome P450 1A2 est la principale isoenzymeimpliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dansles urines sont trois dérivés phénoliques et un dérivé uréido. Du riluzoleinchangé est également retrouvé.

La voie metabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par lecytochrome P450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principalmétabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjuguéen dérivés O- et N- glucuronides.

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminéprinci­palement dans les urines.

L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Lesglucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans lesurines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous formeinchangée dans les urines.

Insuffisants rénaux: après administration orale d'une dose unique de 50 mgde riluzole, il n'y a pas de différence significative entre les paramètresphar­macocinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux modérés ousévères (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml/min-1) etdes volontaires sains.

Personnes âgées: les paramètres pharmacocinétiques de riluzole ne sontpas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois parjour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Dysfonctionnement hépatique: après administration orale d'une dose uniquede 50 mg de riluzole, l'ASC du riluzole est multipliée environ par 1,7 chezles patients insuffisants hépatiques chroniques légers et environ par 3 foischez les patients insuffisants hépatiques chroniques modérés.

Origine ethnique: une étude clinique a été conduite chez 16 volontaires­sains, d'origine japonaise et 16 adultes, de sexe masculin, d’originecauca­sienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de sonmétabolite N-hydroxy-riluzole après administration orale bi-quotidiennerépétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plusfaible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC 90 % 0,68–1,08] et une ASC inf0,88 [IC 90 % 0,69–1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaireau métabolite. La signification clinique de ces résultats demeureinconnue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun potentiel carcinogène n'a été démontré chez le rat et la sourisavec le riluzole.

Les études standard de génotoxicité réalisées avec le riluzole ont éténégatives. Deux études in vitro réalisées avec le principal métaboliteactif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autres études plusapprofondies réalisées in vitro ou in vivo n'ont pas mis en évidence depotentiel génotoxique pour ce métabolite.

Sur la base de ces données, et en tenant compte des études négatives surla carcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l'effet génotoxiquede ce métabolite est considéré comme dénué de signification clinique chezl'Homme.

Des réductions des paramètres de la lignée rouge et/ou des altérationsdes paramètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstantedans les études de toxicité subaiguë et chronique effectuées chez le rat etle singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une étude de toxicité conduite chez le rat, une absence de corps jauneovarien a été notée avec une incidence plus grande dans le groupe traité quedans le groupe témoin. Cette observation isolée n'a été enregistrée dansaucune autre étude ou espèce.

Ces données ont toutes été observées pour des doses 2 à 10 foissupérieures à la dose thérapeutique de 100 mg/jour.

Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole à travers la barrièreplacentaire vers le fœtus a été mis en évidence. Chez le rat, le riluzoleentraîne une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pourdes niveaux d'exposition systémique au moins 2 fois supérieurs àl'exposition systémique à la dose thérapeutique chez l'Homme. Aucunemalformation n'a été observée au cours des études de reproduction chezl'animal.

Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole passe dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline granulée,cros­carmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés (1×10, 3×10, 5×10,4×14 ou 8×7, 6×10, 9×10 et 10×10 comprimés pelliculés) sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PRO.MED.CS PRAHA A.S.

TELCSKA 377/1, MICHLE, 140 00 PRAHA 4

REPUBLIQUE TCHEQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 389 0 9: 10 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 218 390 9 8: 30 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 218 391 5 9: 50 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 218 392 1 0: 56 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 218 393 8 8: 60 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 581 211 6 6: 90 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

· 34009 581 212 2 7: 100 comprimés pelliculés sous plaquettether­moformée (OPA/Alu/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à une prescription initiale annuelle réservée auxspécialistes en neurologie.

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