RIMACTAN 300 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIMACTAN 300 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifampicine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..300 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la rifampicine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactérien­sactuellement disponibles.

Elles sont limitées à :

Tuberculose sous toutes ses formes

Traitement en polythérapie :

· tuberculose pulmonaire de 1ère atteinte ou rechute,

· tuberculoses extra-pulmonaires : méningite tuberculeuse, tuberculoseuro-génitale, ostéo-articulaire, ganglionnaire, des séreuses, digestive,hépa­tosplénique, cutanée, etc…

Chimioprophylaxie en bi ou monothérapie :

· virages isolés des réactions cutanées tuberculiniques,

· sujets à réactions tuberculiniques négatives, en contact avec destuberculeux bacillaires,

· patients immunodéprimés en présence d'un contact avec des tuberculeuxba­cillaires ou susceptibles d'un réveil tuberculeux.

Autres infections à mycobactéries sensibles

Lèpre dans le cadre de la polythérapie

Brucellose

Infections graves, traitées en milieu hospitalier à germes Gram +(staphylocoques, entérocoques) ou à germes Gram – sensibles

Prophylaxie des méningites à méningocoque :

· le but est d'éradiquer le germe (Neisseria meningitidis) dunasopharynx,

· la rifampicine n'est pas un traitement de la méningite àméningocoque,

· elle est préconisée en prophylaxie chez deux types de personnes :

o le malade après son traitement curatif et avant sa réintégration encollectivité,

o les sujets ayant été exposés aux sécrétions oropharyngées du maladedans les dix jours précédant son hospitalisation,

· la décision de traiter l'ensemble des membres d'une collectivité, enparticulier les enfants, doit tenir compte des risques «d'exposition». Cetteprescription doit être rigoureuse afin de limiter les effets secondaires de larifampicine et la possibilité d'apparition de souche résistante (1 à 10 %dans certaines études après traitement prophylactique).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tuberculose

Principes de traitement

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativationdurable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenuela preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprendsysté­matiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et labacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), letraitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera desrésultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

· associer plusieurs antituberculeux :

o trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compted'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins2 mois),

o au moins deux ensuite, pour éviter l'apparition d'une résistanceacquise,

· utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des dosesefficaces (mais adaptées pour éviter tout surdosage).

La chimiothérapie de la tuberculose associe habituellement la rifampicine(RMP), l'isoniazide (INH), le pyrazinamide (PZA) avec adjonction éventuelled'ét­hambutol (EMB).

Posologie du traitement

Adulte : 8 à 12 mg/kg/j de préférence à distance des repas enune prise.

Enfant à partir de 6 ans : 15 (10–20) mg/kg/j, en une prise, sansdépasser la dose de 600 mg/j.

Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formessévères de la maladie.

Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas entenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique desmédicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).

Le schéma habituel recommandé pour le traitement de la tuberculosepul­monaire non compliquée, à bacilles sensibles est une trithérapie initiale: rifampicine, pyrazinamide, isoniazide pendant 2 mois.

Celle-ci peut être remplacée par une quadrithérapie initiale incluantl'étham­butol en cas de rechute, de suspicion de résistance ou d'antécédentsde tuberculose.

Ce traitement initial est suivi d'une phase de consolidation de 4 moisassociant rifampicine et isoniazide (durée totale du traitement : 6 mois).

Si le malade n'a pas reçu de pyrazinamide à la phase initiale, la phase deconsolidation doit être poursuivie 7 mois (durée totale du traitement :9 mois).

A la phase de consolidation (à partir du 3ème mois), l'association­rifampicine + isoniazide peut être prescrite de façon intermittente 2 ou3 fois par semaine. Ce mode d'administration rentre surtout dans le cadre destraitements supervisés et nécessite l'augmentation de la prise unitaired'iso­niazide.

En chimioprophylaxie

La posologie est la même qu'en cas de tuberculose avérée. La durée dutraitement est habituellement de 6 à 12 mois.

Lèpre

Pour le traitement de la lèpre, les posologies recommandées par l'O.M.S.sont :

· Formes multibacillaires (LL, BL, BB)

Adulte

Rifampicine : 600 mg une fois par mois, sous surveillance

+ Dapsone : 100 mg par jour, auto-administrée

+ Clofazimine : 300 mg une fois par mois, sous surveillance, et 50 mg parjour, auto-administrée.

Enfant

Rifampicine : 10 mg/kg, 1 fois par mois

+ Dapsone : 1 – 2 mg/kg/j

+ Clofazimine : 200 mg 1 fois par mois + 50 mg un jour sur deux.

Durée du traitement : au moins 2 ans.

· Formes paucibacillaires (TT, BT)

Adulte

Rifampicine : 600 mg une fois par mois, sous surveillance

+ Dapsone : 100 mg (1 – 2 mg/kg) une fois par jour.

Enfant

Rifampicine : 10 mg/kg, 1 fois par mois

+ Dapsone : 1 – 2 mg/kg/j.

Durée du traitement : 6 mois.

Brucellose

En association :

Rifampicine : 900 mg/jour en une prise le matin à jeun.

Doxycycline : 200 mg/jour en une prise, lors du repas du soir.

Pour les brucelloses aiguës la durée du traitement est de 45 jours.

Infections graves à germes Gram + et –

Après élimination d'une éventuelle tuberculose, la rifampicine seraadministrée, toujours en association à un autre antibiotique actif, enfonction des résultats de l'antibiogramme, à la posologie suivante :

Adulte : 20 à 30 mg/kg/jour répartis en 2 prises, à prendre en dehorsdes repas.

Enfant à partir de 6 ans : même posologie que l'adulte.

Prophylaxie des méningites à méningocoque

La rifampicine sera donnée pendant 48 heures à la posologiesuivante :

Adulte : 600 mg toutes les 12 heures.

Enfant à partir de 6 ans : 10 mg/kg toutes les 12 heures.

Insuffisance hépatique préexistante

La posologie devra être diminuée (par exemple, pour la tuberculose,5 mg/kg/j­our en 1 prise sans dépasser 900 mg/jour). On pourra s'aider dudosage de la rifampicinémie.

Insuffisance rénale

Aux posologies élevées dans les infections graves à germes Gram + ou Gram-, le degré d'insuffisance rénale peut imposer d'espacer les prises :

· insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre60 et 30 mL/mn) : vérifier la rifampicinémie au 2ème ou 3ème jour dutraitement pour, éventuellement, espacer les prises,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 mL/mn) : l'espacement des prises est indispensable.

Les jours de dialyse, la posologie à utiliser sera celle préconisée chezle sujet non insuffisant rénal.

La forme gélule est réservée aux adultes et aux enfants à partir de6 ans.

Pour garantir une absorption optimale, les gélules de rifampicine doiventêtre prises de préférence à jeun, au moins ½ heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· chez l'enfant en dessous de 6 ans en raison du risque defausse route,

· hypersensibilité à la substance active, aux rifamycines ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· porphyries,

· association avec les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir(voir rubrique 4.5),

· association avec le bictégravir (voir rubrique 4.5),

· association avec le cobicistat (voir rubrique 4.5),

· association avec le dasabuvir (voir rubrique 4.5),

· association avec le délamanid (voir rubrique 4.5),

· association avec le grazoprévir + elbasvir (voir rubrique 4.5),

· association avec l’isavuconazole (voir rubrique 4.5),

· association avec le lédipasvir (voir rubrique 4.5),

· association avec la lurasidone (voir rubrique 4.5),

· association avec la midostaurine (voir rubrique 4.5),

· association avec l’ombitasvir + paritaprévir (voir rubrique 4.5),

· association avec le praziquantel (voir rubrique 4.5),

· association avec la rilpivirine (voir rubrique 4.5),

· association avec la sofosbuvir (voir rubrique 4.5),

· association avec le velpatasvir (voir rubrique 4.5),

· association avec le voriconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cours de traitement, l'émergence de mutants résistants, en particulierde staphylocoques, est possible. En conséquence une telle acquisition derésistance devra être recherchée lors d'un échec thérapeutique afin, le caséchéant, de modifier l'antibiothérapie.

Réactions cutanées sévères

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), telles quele syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique, le syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS), pouvant être fatales, ont été rapportés lorsde l’utilisation de ce médicament (voir rubrique 4.8). Si des signes ousymptômes se développent, le traitement par ce médicament doit êtreimmédiatement arrêté et il convient d’indiquer au patient de consulterimmé­diatement son médecin. .

Le traitement par RIMACTAN 300 mg, gélule doit être interrompu même si laraison de la survenue des signes et des symptômes ne peut être établie.

Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestation­sd’hypersensi­bilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomaliesbiolo­giques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques),peuvent survenir, bien que l’éruption ne soit pas évidente.

Excipients

En raison de la présence de lactose, les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec: l’abiratérone, l’apixaban, , l’atovaquone, l’aprémilastl'a­prépitant, l’ atorvastatine, la bédaquiline, le bosentan, le cannabidiol,le cyclophosphamide, , la cyprotérone, le dabigatran, le darolutamide, ledocétaxel, le dolutégravir ( uniquement en cas de résistance aux inhibiteursd’in­tégrases), la dronédarone, l’étoposide, le fentanyl, le fluconazole,l’i­délalisib, le dutastéride et le finastéride, le glasdégib, lesinhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés, l’irinotécan, l’itraconazole, l’ivacaftor,le kétoconazole, le macitentan ,la miansérine, lemidazolam, le naloxégol, la néviparine, le nimodipine, l’olaparib,l’o­xycodone, l’ozanimod,la paclitaxel, le posaconazole,la quétiapine, laquinine, le raltégravir, la ranolazine, le régorafénib, le rivaroxaban, lasertraline, la simvastatine, le ténofovir alafénamide, le ticagrélor,té­lithromycine, l’ulipristal, les oestroprogestatifs et progestatifscon­traceptifs, sertraline, l’ulipristal vémurafénib, le vénétoclax, lesvinca-alcaloïdes cytotoxiques, le vismodégib et zidovudine (voir rubrique4.5) ;

Si on réinstaure un traitement par la rifampicine après un arrêt plus oumoins long, il convient d'administrer une posologie progressive. Chez l'adulte,on commencera par 150 mg par jour, dose que l'on augmente chaque jour de150 mg jusqu'à ce que l'on atteigne la dose utile. Dans ces cas, onsurveillera attentivement la fonction rénale. En cas exceptionnel d'apparitionde thrombocytopénie, de purpura, d'anémie hémolytique ou d’insuffisance­rénale sévère, on cessera immédiatement et définitivement lamédication.

On évitera la prise discontinue de rifampicine en insistant, lors de laprescription, sur la nécessité d'une prise quotidienne régulière, exceptépour le traitement de la lèpre (voir rubrique 4.2).

Après la fin du traitement, le produit éventuellement restant ne doitjamais être réutilisé sans avis médical (risque d'hypersensibi­lité).

Surveillance régulière des fonctions hépatiques (en particulier en casd'association avec l'isoniazide) et de l'hémogramme (+ plaquettes) par exempleau 8ème jour, à la fin du 1er mois, puis de façon plus espacée(2 mois).

La rifampicine peut entraîner une coloration anormale (jaune, orange, rouge,brune) des dents, de l'urine, de la sueur, des crachats et des larmes ; lepatient doit en être informé. Elle peut colorer de façon permanente leslentilles de contact.

La posologie doit être adaptée en cas :

· d'insuffisance hépatique préexistante,

· d'insuffisance rénale pour les posologies élevées (voirrubrique 4.2).

Interactions avec les examens paracliniques

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contrasteutilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration­plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisablespendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition à titre temporaire, avec la bilirubineet la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devraêtre réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anti-infectieux et INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité antivitamine K ont étérapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieuxou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissentcomme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile defaire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenuedu déséquilibre de l'INR.

L’utilisation concomitante de la rifampicine avec d’autres antibiotiques­pouvant provoquer une coagulopathie dépendante de la vitamine K, telle que lacéfazoline (ou d’autres céphalosporines à chaînes latéralesN-méthylthiotétra­zole) doit être évitée car elle peut entraîner degraves troubles de la coagulation pouvant être fatals (surtout à dosesélevées). En cas de co-administration, il est recommandé de renforcer lasurveillance de l’INR.

Induction enzymatique

La rifampicine est un inducteur puissant d’enzymes du métabolisme,no­tamment les cytochromes P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4, lesUDP-glucuronosyltran­sférases (UGT). Des études in vitro et in vivo ontmontré qu’elle induit également les transporteurs tels que laP-glycoprotéine (P-gp), la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) et laprotéine 2 de multi-résistance aux médicaments (MRP2 – MultidrugResistance associated Protein 2). De nombreux médicaments sont des substratsd’au moins une ou plusieurs enzymes ou/et de ces transporteurs­.A l’instaura­tion ou à l’arrêt de l’administration de ces médicaments,un ajustement de la posologie de ces traitements peut être nécessaire afin demaintenir des concentrations sanguines optimales sachant que l’effet inducteuratteint un niveau maximum en 15 jours environ et persiste 1 à 2 semainesaprès l’arrêt de la rifampicine.

Bictégravir

Diminution très importante des concentrations de bictégravir, avec risquede perte d’efficacité.

Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine.

Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par larifampicine.

Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

Grazoprévir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir parla rifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (atazanavir, darunavir,fosam­prenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteurde protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Pour l'association (saquinavir + ritonavir) : risque de toxicitéhépato­cellulaire sévère.

Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs deprotéases « boostés ».

Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par la rifampicine.

Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d'échec du traitement, par augmentation du métabolisme hépatiquedu praziquantel par la rifampicine.

Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par l’inducteur.

Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifampicine,avec possible retentissement sur l’efficacité.

Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole avecrisque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine.

Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par larifampicine, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution deson métabolisme par la rifampicine.

Aprépitant

Diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

Atorvastatine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques d'atorvastatine,par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Atovaquone

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par larifampicine.

Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

Bosentan

Risque de diminution, importante pour la rifampicine, des concentration­splasmatiques de bosentan.

Cannabidiol

Diminution des concentrations plasmatiques de cannabidiol avec risque deperte d’efficacité.

Cyclophosphamide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actifdu cyclophosphamide par la rifampicine, et donc de sa toxicité.

Cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulierde type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

Darolutamide

Diminution des concentrations plasmatiques de dalorutamide avec risque deperte d’efficacité

Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

Dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par la rifampicine.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de larifampicine.

Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par larifampicine.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

Préférer un autre morphinique.

Fluconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du fluconazolepar augmentation de son métabolisme par la rifampicine.

Glasdegib

Diminution importante des concentrations de glasdégib par augmentation deson métabolisme, avec risque d’inefficacité.

Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Inhibiteurs de la 5-alpha réductase (dutastéride, finastéride)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la 5-alpharéductase par la rifampicine.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance cliniqueétroite.

Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par larifampicine.

Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte d’efficacité.

Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par la rifampicine

Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

Midazolam

Risque d'absence d'effet du midazolam, avec diminution très importante deses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolismehé­patique.

Naloxegol

Diminution des concentrations de naloxegol par la rifampicine.

Névirapine

Diminution des concentrations plasmatiques de la névirapine par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de la nimodipine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

Olaparib

Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiquesde l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

Ozanimod

Diminution des concentrations des métabolites actifs de l’ozanimodd’en­viron 60%.

Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deuxanti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution del'absorption intestinale par l’azolé antifongique).

Progestatifs contraceptifs

Diminution de l’efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine, avec risqued’ineffi­cacité.

Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur.

Raltégravir

Diminution des concentrations du raltégravir par la rifampicine.

Si l’association ne peut être évitée, un doublement de la dose deraltégravir peut être envisagé.

Ranolazine

Diminution très importante des concentrations de ranolazine.

Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentationde son métabolisme par la rifampicine

Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

Rolapitant

Diminution très importante des concentrations de rolapitant avec risque deperte d’efficacité.

Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement anti-dépresseur.

Simvastatine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de simvastatine,par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Télithromycine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de latélithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, paraugmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par larifampicine.

Ténofovir Alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par la rifampicine.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.

Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine, avec risque dediminution de l’effet thérapeutique.

Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

Venetoclax

Diminution importante des concentrations de vénétoclax, avec risque deperte d’efficacité.

Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par larifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Zidovudine

Diminution de moitié des concentrations de la zidovudine par augmentation deson métabolisme par la rifampicine.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et biologiqueren­forcée.

Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par la rifampicineSur­veillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après leur arrêt.

Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par par la rifampicine, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteuren­zymatique et après son arrêt.

Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

Antagonistes des canaux calciques (sauf nimodipine, voir en associationdé­conseillée)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

Anti-arythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anti-arythmique (accélération de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatiquede l'anti-arythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'anti-arythmiquependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque desurdosage en anti-arythmique).

Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la rifampicine et 8 jours aprèsson arrêt.

Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêtde la rifampicine.

Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par larifampicine.

Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité(sa­ignements).

Buspirone

Diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de labuspirone pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

Carbamazépine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lacarbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques etadaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

Carvédilol

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie ducarvédilol pendant le traitement par la rifampicine. A l'arrêt de larifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques decarvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance cliniqueétroite.

Caspofungine

Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.

En cas de traitement par inducteur, maintenir la posologie à 70 mg par jourdès le 2e jour.

Clarithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques et risque de baisse del'efficacité de la clarithromycine, notamment chez le patient HIV, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution desconcentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolismehé­patique).

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de laclozapine durant le traitement par la rifampicine.

Cyprotérone (dans ses indications comme anti-androgène)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par larifampicine. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

Digoxine

Diminution modeste des concentrations de digoxine.

Surveillance clinique et ECG.

Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par larifampicine.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt dela rifampicine.

Dolutégravir (en l’absence de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jourpendant l’association et une semaine après son arrêt.

Efavirenz

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’éfavirenz par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

Glucocorticoïdes (sauf Hydrocortisone)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et deson efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la rifampicine.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant letraitement par la rifampicine et après son arrêt.

Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation deson métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone estadministrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie del'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteuren­zymatique.

Hydroxychloroquine

Risque de diminution de l'effet thérapeutique de l’hydroxychlo­roquine,par augmentation de son métabolisme par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’hydroxychlo­roquine pendant le traitement par rifampicine et aprèsson arrêt.

Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité del'immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle desconcentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de larifampicine.

Isoniazide

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (accélération de laformation de métabolites toxiques de l'isoniazide).

Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En casd'hépatite, arrêter l'isoniazide.

Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation deson métabolisme par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendantl’asso­ciation et après l’arrêt de la rifampicine.

Lévonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception­d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques delévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.

En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines,l’uti­lisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre)devrait s’envisager.

Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel estune autre option.

Linézolide

Risque de diminution de l'efficacité du linézolide par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie dulinézolide pendant le traitement par la rifampicine.

Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour danscette situation.

Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d'une fois par jour).

Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'anti-asthmatique pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

Morphine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphineet de son métabolite actif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lamorphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution deson absorption par la rifampicine.

Surveillance clinique pendant l’association.

Pioglitazone

Diminution des concentrations plasmatiques de la glitazone par augmentationde son métabolisme par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de laglitazone pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'inducteur et après son arrêt.

Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone, paraugmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.

Terbinafine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lathéophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique).

Surveillance clinique et si besoin, de la théophyllinémie. Adapter, s'il ya lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Une augmentation de la posologie de la tiagabine peut s’avérer nécessaireen cas d’association à la rifampicine.

Valproïque (acide) et, par extrapolation, Valpromide

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de laposologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par la rifampicine etaprès son arrêt.

Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absencede traitement par la rifampicine.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation sinécessaire.

Zolpidem

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidempar augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

Zopiclone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lazopiclone par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la rifampicine, avec risque de moindre efficacité.

Exémestane

Risque de diminution de l'efficacité de l'exémestane par augmentation deson métabolisme hépatique par la rifampicine.

Metformine

Diminution des concentrations de metformine par la rifampicine.

Métoprolol

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du β bloquant(augmen­tation de son métabolisme hépatique).

Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

Propranolol

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du β bloquant(augmen­tation de son métabolisme hépatique).

Tamoxifène

Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolismepar la rifampicine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène chez lerat et la souris à doses élevées.

En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxiquepar­ticulier à ce jour. Bien que la rifampicine traverse la barrièreplacentaire et se retrouve dans le sang ombilical des études complémentairessont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours degrossesse.

En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée aucours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.

En cas d'utilisation pendant les dernières semaines de grossesse, deshémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Untraitement préventif chez la mère et l'enfant à la naissance par la VitamineK1 est proposé.

La rifampicine passe dans le lait maternel. Par conséquent, une suspensionde l'allaitement doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Des réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiensou intermittents.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et parcatégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies de lamanière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10),peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000)et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Rare : colite pseudomembraneuse

Rare : éosinophilie, leucopénie.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie avec ou sans purpura,habitu­ellement associée aux traitements intermittents. Ceci est réversible sile traitement est suspendu dès l'apparition du purpura. Anémiehémolytique

Fréquent : appétit diminué

Fréquence indéterminée : maux de tête, sensation vertigineuse. Dans lescas de purpura, l’administration de rifampicine doit être interrompue car deshémorragies cérébrales fatales ont été rapportées lorsquel’admi­nistration était maintenue ou reprise.

Fréquence indéterminée : coloration anormale des larmes. La rifampicinepeut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

Fréquent : bouffées congestives

Fréquence indéterminée : choc

Fréquence indéterminée : troubles respiratoires et asthmatiformes,ex­pectoration de couleur anormale.

Fréquent : nausées, douleurs abdominales, météorisme.

Rare : vomissements, diarrhées.

Fréquence indéterminée : coloration anormale des dents

Fréquent : hypertransami­nasémie isolée exceptionnellement associée àdes signes cliniques.

Fréquence indéterminée : Une atteinte hépatique peut être observée dansle cadre d'une réaction d'hypersensibilité à la rifampicine le plus souventau cours du 1er mois de traitement.

Fréquent ; prurit avec ou sans éruption, urticaire

Rare : réactions d'hypersensibilité cutanées. Quelques cas isolés desyndrome du Lyell ou nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voirrubrique 4.4), coloration anormale de la sueur.

Fréquence indéterminée : douleurs osseuses.

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë habituellement due àune nécrose tubulaire rénale réversible, chromaturie (coloration anormale del’urine). Une nécrose corticale a également été rapportée.

Rare: troubles menstruels rapportées chez des patientes recevant destraitements antituberculeux prolongés contenant de la rifampicine.

Rare : œdème

Fréquence indéterminée : épisodes fébriles (pyrexie), frissons, syndromegrippal apparaissant le plus fréquemment entre le 3ème et le 6ème mois detraitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observer chez50 pour cent des patients recevant des traitements une fois par semaine à desposologies de 25 mg/kg ou plus.

Fréquence indéterminée : diminution de la pression artérielle

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations suivantes ont été décrites lors de tentativesd'in­toxication: sueurs, vomissements, coloration rouge des téguments et desurines en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbiliru­binémie,foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et destransaminases. Aucune perturbation cardio-vasculaire, rénale, hématologique oude l'équilibre électrolytique n'a été signalée. Après un traitementsym­ptomatique, retour à la normale vers le 3ème jour.

Conduite à tenir : en dehors des mesures habituelles en vue del'élimination rapide du ou des produits ingérés, instituer un traitementsym­ptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la familledes rifamycines. Antituberculeux. Antilépreux, code ATC : J04AB02.

La rifampicine est un antibiotique de la famille des rifamycines dont le moded'action est la formation d'un complexe stable avec la RNA polymérase desbactéries.

· procure, à la posologie indiquée, des concentrations sériquesbacté­ricides sur Mycobacterium tuberculosis quelles que soient les variationsindi­viduelles et les modalités de prise,

· exerce son effet bactéricide, à la fois sur les bacilles en phase demultiplication active et sur les bacilles quiescents (bacilles extracellulairesà multiplication lente et bacilles intra-cellulaires),

· est régulièrement active sur M. leprae et M. bovis et les mycobactériesa­typiques du groupe I (M. Kansasii......) et fréquemment active sur les autresbactéries atypiques.

Sur le plan de la résistance du bacille tuberculeux :

· rareté des résistances primaires (de l'ordre de 0,25 % en France),

· absence de résistance croisée avec les autres antituberculeux,

· moindre risque de résistance acquise (faible taux de mutants résistantsen association).

Son activité et en particulier son effet bactéricide est le même, que lesgermes soient en position extra ou intra-cellulaire.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE DE LA RIFAMPICINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Staphylococcus spp. S £ 0,5 mg/L et R > 16 mg/L

autres bactéries S £ 4 mg/L et R > 16 mg/L

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Type de résistance :

· il n'a jamais été signalé à ce jour de résistance plasmidiquetran­sférable, ni d'enzyme inactivante,

· la résistance est de type chromosomique en un seul échelon,

· l'apparition de mutants résistants sous monothérapie rend obligatoirel'as­sociation à un autre antibiotique actif (une monothérapie ne pourraitêtre envisagée qu'en cas d'administration de très courte durée, n'excédantpas 2 jours, comme dans le cas de la prophylaxie de la méningite àméningocoque).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.

La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Desconcentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/mL sont atteintes en2 – 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg derifampicine à jeun.

Le volume de distribution apparent est de 0,8 L/kg chez l'adulte et de1,1 L/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ80 %.

La pénétration intra-cellulaire est bonne jusque dans les macrophagesincluant les B.K.

La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein ;bonne dans les autres tissus mais faible dans le LCR et seulement en cas deméningite. Important passage placentaire.

La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicinequi a la même activité antibactérienne.

La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.

La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; elle estd'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 – 4 heuresaprès 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration­quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de larifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 – 2 heures après desdoses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau dufoie, la rifampicine accélère son propre métabolisme ; il en résulte que saclairance systémique augmente après administration itérative. La majeurepartie du médicament est éliminée par voie biliaire ; 80 % de la quantitéexcrétée étant constitués par un métabolite, ladésacétyl-rifampicine.

La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et900 mg, 4 – 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façondose-dépendante et sous forme inchangée.

L'élimination dans le lait est d'environ 2 µg/mL après une prise de600 mg et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/mL après une prise de600 mg.

Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables àcelles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vied'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse.

Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiquess'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'undysfoncti­onnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster laposologie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de calcium, lactose.

Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune,oxyde de fer noir, dioxyde de titane.

Encre d’impression : shellac Glaze 45 % (20 % estérifié) dansl’éthanol, oxyde de fer noir, N-butanol, eau purifiée, propylène glycol,éthanol anhydre, alcool isopropylique, solution d’ammoniaque 28 %.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le conditionnement d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8, 14 ou 30 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 309 163 5 3 : 8 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 318 556 6 8 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 309 162 9 2 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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