Résumé des caractéristiques - RIMIFON 500 mg/5 ml, solution injectable/pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RIMIFON 500 mg/5 ml, solution injectable / pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution injectable contient 100 mg d’isoniazide.
Une ampoule de 5 ml contient 500 mg d’isoniazide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable / pour perfusion
Solution limpide de couleur jaunâtre de pH 6.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
RIMIFON 500 mg/5ml, solution injectable / pour perfusion est indiqué chezles adultes et chez les enfants dans les situations suivantes (voir rubriques4.2, 4.4 et 5.1) :
· Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire etextra-pulmonaire.
· Traitement de la primo-infection tuberculeuse.
· Traitement des infections à mycobactéries atypiques, en particulier àMycobacterium kansasii et autres infections à Mycobacterium en fonction de lasensibilité déterminée par la C.M.I..
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Il convient de toujours se référer aux recommandations thérapeutiquesconcernant le choix des schémas posologiques chez les adultes et les enfants(compte tenu de l’âge et du poids corporel des patients), la durée detraitement et la stratégie des associations thérapeutiques.
PosologiePatients présentant une fonction rénale normale
Adultes
4–5 mg/kg/jour, en une administration quotidienne, sans dépasser la dosemaximale de 300 mg par jour.
Population pédiatrique
10 (10–15) mg/kg/jour, en une administration quotidienne, chez l’enfantà partir de l’âge de 3 mois, sans dépasser la dose maximale de 300 mgpar jour.
Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formessévères de la maladie.
Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas entenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique desmédicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).
Chez l’enfant de moins de 3 mois, aucune recommandation posologique nepeut être préconisée en l’absence de données disponibles. Si nécessaire,se référer à l’avis de médecins expérimentés dans la prise en chargepédiatrique de la tuberculose.
Insuffisance hépatiqueL’isoniazide doit être administré avec précaution et sous étroitesurveillance en cas d'insuffisance de la fonction hépatique (voirrubrique 4.4).
En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement par isoniazide estcontre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénaleEn cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre30 et 60 ml/min), l’isoniazide doit être administré avec précaution.
Chez les patients dialysés, l’isoniazide doit être administré en fin deséance.
Mode d’administrationPerfusion intraveineuse – Voie intramusculaire.
Ne jamais administrer par voie IV directe.
Diluer préalablement la dose d'isoniazide à administrer dans une solutionisotonique de glucose à 5 % ou sérum physiologique.
Ne pas diluer plus de 300 mg d'isoniazide dans 125 ml de soluté.
La durée de la perfusion intraveineuse est de 1 heure environ pour une dosed'isoniazide de 500 mg.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à l'isoniazide ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1,
· Insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le patient doit être informé de l'importance de ne pas interrompre letraitement.
Crises convulsives
L’isoniazide seul peut provoquer des crises convulsives en cas de surdosage(acétyleurs lents) ou sur un terrain prédisposé. Une surveillance étroite etl’administration concomitante d’anticonvulsivants sont essentielles, en casde risque.
Hépatotoxicité
La toxicité hépatique de l'isoniazide peut être observée en particulierau cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en casd’association avec la rifampicine et le pyrazinamide. L’hépatotoxicitépeut être accrue en association avec d’autres médicaments (voirrubrique 4.5).
L’hépatotoxicité doit entraîner une surveillance régulière de lafonction hépatique: bilan initial, dosage hebdomadaire le premier mois, puismensuel les mois suivants des transaminases, ou d'autres tests de cytolyse.
L'utilisation de l'isoniazide doit être étroitement surveillée chez lespatients présentant un dysfonctionnement hépatique, une maladie hépatiquechronique dont l’alcoolisme.
Une élévation modérée du taux des transaminases (< 3 fois la limitesupérieure de la normale) ne constitue pas en soi un motif d'interruption dutraitement; la décision doit plutôt être prise après avoir répété lestests de la fonction hépatique, après avoir pris en compte l'évolution destaux et les avoir interprétés par rapport à l'état clinique du patient.
Si l'augmentation du taux des transaminases est plus importante (≥ 3 foisla limite supérieure de la normale), si des signes cliniques d'atteintehépatique sont détectés (tels la fatigue, des malaises, une anorexie, desnausées ou des vomissements, un ictère), il est nécessaire d'arrêterimmédiatement le traitement.
Il est important d’informer les patients de ces signes ou symptômesévocateurs.
Neuropathies périphériques
Il convient de pratiquer un examen clinique neurologique régulier.
Une attention particulière est requise chez les patients éthyliques.
L’apport en pyridoxine (vitamine B6) est à considérer chez les patientsà risque de neuropathie ou ayant un déficit en pyridoxine. La pyridoxine doitêtre administrée selon les recommandations thérapeutiques.
Névrites optiques
Il a été rapporté des cas de névrites optiques chez les patients traitéspar isoniazide (voir rubrique 4.8). Ce risque est d'autant plus à considéreren cas d'association avec l'éthambutol ou en cas d'association avec unanti-TNF alpha.
Hypersensibilité
Des cas de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été signalés lors detraitements en association avec la rifampicine (voir rubrique 4.8).
Associations médicamenteuses
L’isoniazide est déconseillé en association avec la carbamazépine et enassociation avec le disulfirame (voir rubrique 4.5).
Alcool
Les patients traités par isoniazide doivent s’abstenir de consommer del’alcool.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseillées+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
+ Disulfirame
Troubles du comportement et de la coordination.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Anesthésiques volatils halogénés
Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide avec formationaccrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.
En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence, le traitement parl'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que15 jours après.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Décrit pour la prednisolone. Diminution des concentrations plasmatiques del'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique del'isoniazide et diminution de celui de glucocorticoïdes.
Surveillance clinique et biologique.
+ Kétoconazole
Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.
Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveillerles concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement laposologie.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).
Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques dephénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement parl'isoniazide et après son arrêt.
+ Pyrazinamide
Addition des effets hépatotoxiques.
Surveillance clinique et biologique.
+ Rifampicine
Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (augmentation de laformation de métabolites toxiques de l'isoniazide).
Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En casd'hépatite, arrêter l'isoniazide.
+ Stavudine
Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par additiond'effets indésirables.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescéphalosporines.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLorsque le traitement d'une tuberculose active est efficace, il ne doit pasêtre modifié par la survenue d'une grossesse. L'utilisation de l’isoniazidepeut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, en clinique,à ce jour, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique, bien que lesdonnées animales aient mis en évidence un effet tératogène de l'isoniazide(voir rubrique 5.3).
Une supplémentation maternelle en pyridoxine (vitamine B6) est recommandéeau cours de la grossesse du fait de la survenue possible d'effets indésirablesneurologiques chez le nouveau-né.
AllaitementL'isoniazide passe dans le lait. L'allaitement est déconseillé du fait dela survenue possible d'effets indésirables neurologiques chez le nouveau-néallaité (voir rubrique 5.2).
FertilitéAucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’isoniazide surla fertilité chez l’Homme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
RIMIFON n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) àdes doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).
Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définisselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000,<1/1 000), et très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutpas être estimée à partir des données disponibles).| Classe de systèmes d’organes | Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) | Rare (≥1/10 000, <1/1 000) | Fréquence Indéterminée |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Dyscrasie sanguine, Anémie (aplasique, hémolytique, sidéroblastique),Thrombopénie, Agranulocytose, Eosinophilie Lymphadénite | ||
| Affections du système immunitaire | Syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques) (voir rubrique 4.4) | Réactions d’hypersensibilité | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie | ||
| Troubles psychiatriques | – Troubles psychiques à type d’excitation neuropsychique :hyperactivité, euphorie, insomnie, agitation – Accès maniaque, délires aigus ou dépressions (qui surviennentprincipalement sur un terrain prédisposé, et en particulier lorsd’association avec l’éthionamide) | ||
| Affections du système nerveux central et périphérique | Neurotoxicitéavec : – Neuropathie périphérique, précédée par des paresthésies distalesqui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri etl’éthylique. (voir rubrique 4.4) – Neuropathie oculaire : cas isolés de névrite et atrophie optiques (voirrubrique 4.4) – Convulsions Algodystrophie (syndrome épaule-main) | ||
| Affections vasculaires | Vascularite | ||
| Affections gastro-intestinales | Nausées, vomissements, douleurs épigastriques Pancréatite | ||
| Affections hépatobiliaires | Hépatite (voir rubrique 4.4) | Ictère (voir rubrique 4.4) | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Nécrolyse épidermique toxique (NET) | Eruptions cutanées, rash, prurit, urticaire, érythème, acné | |
| Affections musculo-squelettiques | Myalgies, arthralgies, syndrome rhumatoïde | ||
| Troubles de l’appareil reproducteur et sein | Gynécomastie | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fièvre | ||
| Investigations | Elévation des transaminases et de la bilirubine (voir rubrique 4.4) |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Dose létale supérieure à 200 mg/kg.
L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situeentre 1/2 et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels,hallucinations. Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsabled'anoxie pouvant entraîner la mort.
Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie etune hyperglycémie.
Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend : lutte contrel'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivantset de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser uneépuration par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTITUBERCULEUX, code ATC : J04AC01.
L’isoniazide est un antibiotique bactéricide, agissant sélectivement surles mycobactéries.
L’activité de l’isoniazide a été établie vis-à-vis de bactériesimpliquées dans les indications thérapeutiques de ce médicament :
– Souches du complexe Mycobacterium tuberculosis,
– Mycobactéries atypiques, en particulier Mycobacterium kansasii et autresMycobacterium en fonction de la sensibilité déterminée par la C.M.I..
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
DistributionDiffusion excellente dans les tissus, les organes, la salive, les crachats,les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébro-spinal,péritonéal et pleural.
L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passagedans le lait maternel, est démontré, avec des concentrations équivalentes auxconcentrations plasmatiques maternelles, ce qui correspond à une ingestionquotidienne par le nourrisson d'environ 5 mg d'isoniazide (soit la moitié dela dose thérapeutique de l'enfant).
BiotransformationL'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation enacétylisoniazide. Ce métabolisme est stable chez un sujet donné etgénétiquement déterminé. La demi-vie de l'isoniazide peut varier chez dessujets différents de 1 h à 6 h; deux pics de fréquence dans une populationpermettent de distinguer les «acétylateurs lents» et les «acétylateursrapides». La détermination de la vitesse d'acétylation permettraitd'administrer à chaque sujet la plus petite dose active: cette dose est del'ordre de 3 mg/kg pour les acétylateurs lents et de l'ordre de 6 mg/kg pourles acétylateurs rapides. L'acétylisoniazide est hydrolysé enacétylhydrazine qui est, en partie, transformé en un métabolite instable quiserait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
Élimination· par voie urinaire sous forme active, 10 à 30 % (acétylateurs rapidesou lents),
· par voie biliaire sous forme métabolisée.
5.3. Données de sécurité préclinique
In vitro, l'isoniazide présente un faible effet génotoxique direct et estpromutagène par biotransformation en métabolites toxiques, hydrazine etacétylhydrazine. Il n'a pas été rapporté d'aberrations chromosomiques dansles lymphocytes de patients traités par l’isoniazide, contrairement à ce quia été observé lorsque l'isoniazide est associé à d'autres traitements.
Des données contradictoires ont été rapportées sur le potentieltératogène de l'isoniazide chez l'animal. L'isoniazide peut montrer un effetembryolétal. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé. Chez la souris,l'induction de tumeurs pulmonaires par l'isoniazide, par différents modesd'administration, est considérée comme équivoque. Les données disponibleschez l'Homme ne suggèrent pas que l'isoniazide, utilisé aux doses préventivesou thérapeutiques du traitement de la tuberculose, soit cancérogène.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ne pas mélanger l'isoniazide avec un autre médicament dans la mêmeseringue ou dans la même perfusion.
6.3. Durée de conservation
1 an.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassantpas 25°C.
Pour les conditions de conservation après ouverture, voir larubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule bouteille autocassable de 5 ml en verre incolore (type I); boîtede 6.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Perfusion intraveineuse – Voie intramusculaire.
Ne jamais administrer par voie IV directe.
Diluer préalablement la dose d'isoniazide à administrer dans une solutionisotonique de glucose à 5 % ou sérum physiologique.
Ne pas diluer plus de 300 mg d'isoniazide dans 125 ml de soluté.
Voir la rubrique 4.2 pour les modalités d’administration.
Ampoule à usage unique exclusivement.
Ce médicament ne doit pas être administré si l’on constate que lasolution n’est pas limpide et exempte de particules.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PHARMHOLDING SA
128 boulevard de la petrusse
2330 Luxembourg
luxembourg
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009347798–48 : 6 ampoule(s) en verre de 5 ml.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Retour en haut de la page