RISEDRONATE ACCORD 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE ACCORD 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronate monosodique..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....35,0 mg

Equivalant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....32,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : un comprimé pelliculé contient 140 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, orange, rond, gravé « R35 » sur une face et lissesur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales.

· Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de hanche (voir rubrique 5.1).

· Traitement de l'ostéoporose chez l'homme à haut risque de fracture (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une foispar semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de lasemaine, chaque semaine.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise, ilsdoivent prendre le comprimé le jour où ils s'en aperçoivent. Ensuite, ilsdoivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jourchoisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deux comprimés lemême jour.

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de RISEDRONATE ACCORD, particulièrement après 5 ans ouplus de traitement.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont similaires chez les patients âgés (>60 ans) et chez les patients plus jeunes. Ceci a également été démontréchez les patientes ménopausées très âgées, de 75 ans et plus.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans en l’absence de données sur la sécurité etl'efficacité (voir rubrique 5.1).

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre RISEDRONATEACCORD :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche. Le comprimé doit être avalé en position assise oudebout, avec un grand verre d'eau plate (≥ 120 ml), pour faciliter le transitjusqu'à l'estomac. Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, les boissons (autres que l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des biphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que le risédronate monosodique (voir rubrique 4.5).Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une densité minérale osseuse basse et/ou d'unefracture prévalente. Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques defractures seuls ne sont pas des raisons suffisantes pour initier un traitementde l'ostéoporose par un bisphosphonate. Les preuves étayant l'efficacité desbisphosphonates dont le risédronate, chez les patients très âgés (>80 ans), sont limitées (voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites età des ulcérations œsophagiennes et gastroduodénales. Par conséquent, uneprudence devra être de mise :

· Chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (par exemple : sténoseou achalasie).

· Chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé.

· Si le risédronate monosodique est prescrit à des patients avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (y compris un œsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l’importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L’information de consulter s’ils présentent des symptômesd’irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, douleur en avalant, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parrisédronate monosodique. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral(par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par risédronate monosodique.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple :cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver cette situation. Chez les patientsnécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire.

L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter laprise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelledu rapport bénéfice/risque.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant,aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques. Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayantparticipé aux études de Phase III dans l'ostéoporose avec le risédronatemo­nosodique en prise quotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique oudes AINS. Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prisehebdomadaire chez la femme ménopausée, respectivement 57 % et 40 % despatientes ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Parmi lesutilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jours parsemaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux supérieurs aété identique chez les patients traités par risédronate monosodique et lessujets contrôle.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif (pour les femmesuniquement).

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (telsque calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avec l'absorption durisédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systématiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l'homme n’est pas connu.

Des études chez l’animal ont montré qu’une petite quantité derisédronate monosodique passait dans le lait maternel.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le risédronate monosodique n’a aucune influence sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a étéd'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessitél'in­terruption du traitement.

Les évènements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 5 020) ou placebo (n = 5 048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous selon la convention suivante (incidences desévènements indésirables versus placebo notées entre parenthèses) : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Fréquent : Maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Peu fréquent : Iritis*.

Fréquent : Constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhée(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : Gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1 %vs 0,0 %).

Fréquent : Douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Rare : Anomalie des tests hépatiques.

Incidences non significatives dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée d’un an,comparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et lerisédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmesménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et desécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le grouperisédronate monosodique 35 mg par rapport au groupe risédronate monosodique5 mg) : troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs.0,8 %).

Dans une étude de 2 ans chez des hommes ostéoporotiques, la tolérance etla sécurité d’emploi globales ont été similaires entre les groupestraitement et placebo. Les effets indésirables correspondent à ceux décritsprécédemment chez les femmes ménopausées.

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

De plus, les effets indésirables supplémentaires suivants ont étérapportés depuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Uvéite.

Ostéonécrose de la mâchoire.

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient également traités avec d’autres médicaments connus pour causer destroubles hépatiques.

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses et vascularitele­ucocytoclasiqu­e, parfois sévères, incluant des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques.

Alopécie.

Réaction anaphylactique.

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Très rare : Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage enrisédronate monosodique n'est actuellement disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certains patients, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, Code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l'activitéosté­oblastique et la minéralisation osseuse sont préservées. Dans lesétudes précliniques, le risédronate monosodique a révélé une puissanteactivité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et augmentant, la masseosseuse et la force biomécanique, de façon dose-dépendante. L'activité durisédronate monosodique a été confirmée en mesurant les marqueursbiochi­miques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois detraitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été similaires avecrisédronate 35 mg une fois par semaine et risédronate 5 mg/jour à12 mois.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu'au 24ème mois.

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, tabagisme, antécédentfamilial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique del'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs derisque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence de risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 485)et de risédronate 5 mg/jour (n = 480) a été démontrée dans une étudemulticen­trique, en double-aveugle, d'une durée de 1 an chez des femmesménopausées ostéoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas). Les risques absolu et relatifde nouvelles fractures vertébrales et de hanche ont été estimés par uneanalyse de type « date de survenue du premier événement ».

Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique 11,3 % et 18,1 %, sous placebo 16,3 % et 29,0 %,respec­tivement). L'efficacité du traitement a été observée dès la premièreannée. Des effets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chezdes femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score< –3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral (soit T-score< –2,5 DS NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel.Les femmes de 80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base del'existence d'au moins un facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracturede hanche ou d'une DMO basse au col fémoral. L'efficacité du risédronatemo­nosodique par rapport au placebo n'est statistiquement significative quelorsque les données issues des 2 groupes de traitement (risédronatemo­nosodique 2,5 et 5 mg) sont combinées. Les résultats suivants sontuniquement basés sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par lapratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose :

· Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

· Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche.

· Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse par rapport à la population placeboau niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet et amaintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

Après 3 ans de traitement d’administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg, une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques, semblent indiquer qu'il n'a pas d'effet délétère surla qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n = 191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6ème mois aprèsl'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement.

L'efficacité antifracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

L'efficacité et l'innocuité du risédronate monosodique ont étéétudiées au cours d'une étude d'une durée de 3 ans (une étude randomisée,en double aveugle, comparative avec placebo, multicentrique, en groupeparallèle, d'une durée d'un an suivie par deux années de traitement enouvert) chez des patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 anssouffrant d'ostéogenèse imparfaite légère à modérée. Au cours de cetteétude, les patients pesant entre 10 et 30 kg ont reçu une dose quotidiennede 2,5 mg de risédronate et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu unedose quotidienne de 5 mg de risédronate.

A l'issue de cette phase d'étude randomisée, en double aveugle,comparative avec placebo d'une durée d'un an, une hausse statistiquemen­tsignificative de la DMO au niveau du rachis lombaire dans le groupe risédronateversus placebo a été démontrée. Toutefois, un nombre plus élevé depatients souffrant d'au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriqu­e(identifiée aux rayons X) a été constaté au sein du groupe risédronate parrapport au groupe placebo. Au cours de la période d'une année en doubleaveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniquess'élevait à 30,9 % dans le groupe risédronate et à 49 % dans le groupeplacebo.

Au cours de la période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous lespatients ont reçu du risédronate (mois 12 au mois 36), des fracturescliniques ont été rapportées par 65,3 % des patients initialementran­domisés dans le groupe placebo et par 52,9 % des patients initialementran­domisés dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble, les résultats sontinsuffisants pour justifier l'utilisation du risédronate monosodique chez lespatients pédiatriques présentant une ostéogenèse imparfaite légère àmodérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (Tmax≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité orale moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse. La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ;une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de lacréatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé estéliminé tel quel dans les selles. Après administration orale, le profil deconcentration plasmatique montre une élimination en fonction du temps en troisphases, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/d'AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires digestifs hauts estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Unetoxicité testiculaire a été observée chez le rat et chez le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates. Des effets sur les voies aériennes inférieures ontégalement été observés dans des études à long terme chez les rongeurs ; lasignification clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les étudesde toxicité de la reproduction, dans des conditions proches des conditionscli­niques, des modifications de l'ossification ont été observées au niveau dusternum et/ou du crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et unemortalité chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas ontégalement été observées. Aucun risque de tératogénicité à des doses de3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis enévidence, bien que les données ne soient disponibles que pour un faible nombrede lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures.Les résultats des études de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pascraindre de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique,stéarate de magnésium.

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc,oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 4, 8, 10, 12, 12 (3×4), 14, 16, 16 (4×4) ou 30 compriméspe­lliculés sous plaquettes (PVC/PVdC transparent – Aluminium).

4 (4×1), 10 (10×1) ou 50 (50×1) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC transparent – Aluminium) en conditionnement hospitalier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 186 0 6 : 1 comprimé pelliculé sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 187 7 4 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 188 3 5 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 190 8 5 : 8 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 191 4 6 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 192 0 7 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 193 7 5 : 12 (3×4) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC transparent – Aluminium).

· 34009 496 194 3 6 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 196 6 5 : 16 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 496 197 2 6 : 16 (4×4) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC transparent – Aluminium).

· 34009 496 198 9 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdCtran­sparent – Aluminium).

· 34009 578 619 8 8 : 4 (4×1) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC transparent – Aluminium).

· 34009 578 620 6 0 : 10 (10×1) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC transparent – Aluminium).

· 34009 578 621 2 1 : 50 (50×1) comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC transparent – Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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