RISEDRONATE ACCORD 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE ACCORD 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de risédronate monosodique(é­quivalent de 69,6 mg d’acide risédronique).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 299,8 mg de lactose monohydraté(é­quivalent de 284,8 mg de lactose anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, rose, rond, biconvexe, gravé « R 75 » sur une faceet lisse sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme à haut risquede fracture (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 75 mg par voieorale, deux jours consécutifs par mois. Le premier comprimé doit être pris lemême jour chaque mois, suivi par le second comprimé le jour d'après.

Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise, ellesdoivent la prendre le lendemain matin du jour où l'oubli est constaté, àmoins qu'il ne reste que 7 jours au plus jusqu'à la prochaine prise mensuelle.Les patientes devront alors prendre RISEDRONATE ACCORD 75 mg, 2 joursconsécu­tivement par mois, le jour où le comprimé doit normalementêtre pris.

Si l'intervalle de la prise suivante est de moins de 7 jours, les patientesdoivent attendre la date de la prochaine prise mensuelle initialement prévue etcontinuer de prendre RISEDRONATE ACCORD 75 mg, 2 jours consécutivement parmois aux dates prévues.

Les patientes ne doivent pas prendre 3 comprimés dans la même semaine.

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager sil'apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate monosodique, particulièrement après 5 ansou plus de traitement.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes.

Ceci a été démontré également chez les patientes ménopausées trèsâgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voirrubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans en l’absence de données sur la sécurité etl'efficacité (voir rubrique 5.1).

L'alimentation et les cations polyvalents (voir rubrique 4.5) interfèrentavec l'absorption du risédronate monosodique. Afin d'obtenir une absorptionoptimale, les patients doivent prendre le comprimé avant le petit déjeuner :au moins 30 minutes avant l'absorption des premiers aliments, des autresmédicaments ou boissons (autres que de l'eau plate) de la journée. L'eau plateest la seule boisson qui doit être prise avec RISEDRONATE ACCORD 75 mg.Veuillez noter que certaines eaux minérales peuvent contenir une très forteconcentration en calcium et ne doivent donc pas être utilisées (voirrubrique 5.2).

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche. Pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac, lecomprimé doit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verred'eau plate (≥ 120 ml). Les patientes ne doivent pas s'allonger au cours des30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, les boissons (autres que l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE ACCORD 75 mg (voir rubrique 4.5).Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une densité minérale osseuse basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seules nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates dont le risédronatemo­nosodique, chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées (voirrubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites età des ulcérations œsophagiennes et gastroduodénales. Par conséquent, uneprudence devra être de mise :

· Chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (par exemple : sténoseou achalasie).

· Chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé.

· Si le risédronate est prescrit à des patients avec des problèmesœsop­hagiens ou gastro-intestinaux proximaux, récents ou toujours actifs (ycompris un œsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l’importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L’information de consulter si ils présentent des symptômesd’irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, douleur en avalant, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE ACCORD 75 mg. Les autres troubles du métabolisme osseux etminéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D)doivent être traités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE ACCORD75 mg.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple :cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver cette situation.

Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée nepermet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit lerisque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique parle médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient. Durant le traitement parbisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur auniveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tousles patients présentant de tels symptômes devront être examinés pourrechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant,aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Dans lesétudes de phase III comparant la prise de 75 mg de risédronate monosodique2 jours consécutifs par mois et 5 mg en prise journalière, chez les femmesménopausées, 54,8 % des patientes ont utilisé de l'acide acétylsalicyliqueou des AINS. L'incidence des effets secondaires digestifs hauts a étéidentique chez les patientes utilisant de l'acide acétylsalicylique oudes AINS.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (telsque calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avec l'absorption durisédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monsodique n'est pas métabolisé, n'entraîne pasd'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible taux de fixation auxprotéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risquepotentiel chez l'Homme n’est pas connu.

Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronatemo­nosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE ACCORD n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients. Dans ces essais cliniques, la majorité deseffets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les évènements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 5 020) ou placebo (n = 5 048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidences des évènements indésirables versus placebo notée entreparenthèse) : (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Fréquent : maux de tête (1,8 % vs. 1,4 %).

Peu fréquent : iritis*.

Fréquent : constipation (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %),nausées (4,3 % vs. 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs. 3,3 %),diarrhées (3,0 % vs. 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs. 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs.0,9 %), dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), duodénite (0,2 % vs. 0,1 %), ulcèreœsophagien (0,2 % vs. 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs. 0,1 %), sténose de l'œsophage (<0,1 % vs. 0,0 %).

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs. 1,9 %).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates).

Rare : anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 2 anscomparant le risédronate monosodique 5 mg par jour (n = 613) et lerisédronate monosodique 75 mg 2 jours consécutifs par mois (n = 616) chezdes femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécuritéd'emploi ont été similaires. Les effets indésirables additionnels suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés à une fréquence d'au moins 1 %(incidence supérieure dans le groupe risédronate monosodique 75 mg parrapport au groupe risédronate monosodique 5 mg) : gastrite érosive (1,5 %vs. 0,8 %), vomissements (1,3 % vs. 1,1 %), arthralgie (1,5 % vs. 1,0 %),douleurs osseuses (1,1 % vs 0,5 %) et douleurs aux extrémités (1,1 % vs0,5 %), réactions de phase aigüe telles que fièvre et/ou syndromepseudo-grippal (dans les 5 jours suivant la première prise) (0,6 % vs.0,0 %).

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Au cours de la période post-commercialisation, les effets indésirablessu­ivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet indésirable de la classe desbisphospho­nates).

De plus, les effets indésirables supplémentaires suivants ont étérapportés depuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Iritis, uvéite

Ostéonécrose de la mâchoire.

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire et réactions cutanées bulleuses et vascularitele­ucocytoclasiqu­e, parfois sévères incluant des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques. Chute de cheveux.

Réaction anaphylactique.

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer destroubles hépatiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage enrisédronate monosodique n'est actuellement disponible.

Symptômes

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certains patients, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Prise en charge

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bisphosphonates, code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l'activitéosté­oblastique et la minéralisation osseuse sont préservées. Dans lesétudes précliniques, le risédronate monosodique a révélé une puissanteactivité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et augmentant la masseosseuse et la force biomécanique, de façon dose-dépendante. L'activité durisédronate monosodique a été confirmée en mesurant les marqueursbiochi­miques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois detraitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Dans une étude à2 ans, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (NTXurinaires et phosphatases alcalines osseuses) ont été similaires avec lerisédronate monosodique à 75 mg pris 2 jours consécutifs par mois et lerisédronate monosodique 5 mg quotidien, à 24 mois.

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, existence de fractures antérieures,mé­nopause précoce, tabagisme, consommation d'alcool et antécédent familiald'osté­oporose. La fracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Lerisque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs de risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO lombaire,l'équ­ivalence du risédronate monosodique 75 mg (n = 524) à prendre 2 joursconsécutifs par mois et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 527) aété démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'unedurée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques. Les deuxgroupes de traitement ont montré une augmentation statistiquement significativede la DMO lombaire versus inclusion, à 6, 12, 24 mois de traitement et auendpoint.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées ettous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de lavitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas). Les risques absoluet relatif de nouvelles fractures vertébrales et de hanche ont été estiméspar une analyse de type « date de survenue du premier événement ».

Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique 11,3 % et 18,1 %, sous placebo 16,3 % et 29,0 %,respec­tivement). L'efficacité du traitement a été observée dès la premièreannée. Des effets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chezdes femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral (soit T-score ← 2,5 DSNHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMObasse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport auplacebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées.

Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posterioride sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuellesde l'ostéoporose :

· Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

· Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche.

Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, ont indiquéune diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientesavec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse par rapport à la population placeboau niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet et amaintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

Après 3 ans de traitement d’administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg, une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'a pas d'effet délétère surla qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

L'efficacité et l'innocuité du risédronate monosodique ont étéétudiées au cours d'une étude d'une durée de 3 ans (une étude randomisée,en double aveugle, comparative avec placebo, multicentrique en groupe parallèled'une durée d'un an suivie par deux années de traitement en ouvert) chez despatients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans souffrantd'os­téogenèse imparfaite légère à modérée. Au cours de cette étude, lespatients pesant entre 10 et 30 kg ont reçu une dose quotidienne de 2,5 mg derisédronate et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu une dosequotidienne de 5 mg de risédronate.

A l'issue de cette phase d'étude randomisée, en double aveugle,comparative avec placebo d'une durée d'un an, une hausse statistiquemen­tsignificative de la DMO au niveau du rachis lombaire dans le groupe risédronateversus placebo a été démontrée. Toutefois, un nombre plus élevé depatients souffrant d'au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriqu­e(identifiée aux rayons X) a été constaté au sein du groupe risédronate parrapport au groupe placebo. Au cours de la période d'une année en doubleaveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniquess'élevait à 30,9 % dans le groupe risédronate et à 49 % dans le groupeplacebo.

Au cours de la période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous lespatients ont reçu du risédronate (mois 12 au mois 36), des fracturescliniques ont été rapportées par 65,3 % des patients initialementran­domisés dans le groupe placebo et par 52,9 % des patients initialementran­domisés dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble, les résultats sontinsuffisants pour justifier l'utilisation du risédronate monosodique chez lespatients pédiatriques présentant une ostéogenèse imparfaite légère àmodérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (Tmax≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 75 mg 2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.En comparaison avec un jeûne de 4 heures après la prise de risédronatemo­nosodique, la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30 % lorsquele petit déjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du compriméde RISEDRONATE ACCORD. Il a été montré qu'avaler le comprimé de risédronate75 mg avec de l'eau riche en calcaire diminuait de 60 % la biodisponibilitépar rapport à de l'eau douce. La biodisponibilité est identique chez leshommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse. La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ;une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de lacréatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé estéliminé tel quel dans les selles. Après administration orale, le profil deconcentration plasmatique montre une élimination en fonction du temps en troisphases, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires digestifs hauts estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Unetoxicité testiculaire a été observée chez le rat et chez le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates. Des effets sur les voies aériennes inférieures ontégalement été observés dans des études à long terme chez les rongeurs ; lasignification clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les étudesde toxicité de la reproduction, dans des conditions proches des conditionscli­niques, des modifications de l'ossification ont été observées au niveau dusternum et/ou du crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et unemortalité chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas ontégalement été observées. Aucun risque de tératogénicité à des doses de3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis enévidence, bien que les données ne soient disponibles que pour un faible nombrede lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures.Les résultats des études de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pascraindre de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé,si­lice colloïdale anhydre, stéarylfumarate de sodium, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Opadry rose II85F240031 contenant : alcool polyvinylique, dioxyde de titane(E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 6, 8 ou 12 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées­transparentes (PVC/PVdC – Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE France SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 935 1 9 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 416 939 7 7 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 416 940 5 9 : 6 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 579 757 5 3 : 8 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 579 758 1 4 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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