RISEDRONATE MYLAN 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE MYLAN 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de risédronate monosodique,é­quivalent à 69,6 mg d’acide risédronique.

Excipient(s) à effet notoire : un comprimé contient 77,8 microgrammes deglucose et 8,68 microgrammes de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, rose, rond, biconvexe, à bords biseautés, gravé «RR » sur un « 1 » sur une face et « M » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risqueélevé de fractures (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 75 mg par voieorale, deux jours consécutifs par mois.

· Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise deRISEDRONATE MYLAN, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour oùl'oubli est constaté, à moins qu'il ne reste que 7 jours au plus jusqu'à laprochaine prise mensuelle. Les patientes devront alors prendre du RISEDRONATEMYLAN, 2 jours consécutivement par mois, le jour où le comprimé doitnormalement être pris.

· Si l'intervalle de la prise suivante est de moins de 7 jours, lespatientes doivent attendre la date de la prochaine prise mensuelle initialementprévue et continuer de prendre le RISEDRONATE MYLAN 2 jours consécutivementpar mois aux dates prévues.

· Les patientes ne doivent pas prendre 3 comprimés dans la mêmesemaine.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chezles patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

Le risédronate monosodique n’est pas recommandé chez les enfants de moinsde 18 ans en raison de données insuffisantes en termes de sécurité etd’efficacité (voir également rubrique 5.1).

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être sucé ni mâché.

Pour faciliter le transit du comprimé jusqu'à l'estomac, le risédronatesodique doit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verred'eau plate (≥ 120 ml).

Les patientes ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4.).

Le premier comprimé doit être pris le même jour chaque mois, suivi par lesecond comprimé le jour d'après. L'absorption du risédronate sodique estaffectée par la nourriture et les cations polyvalents (voir rubrique 4.5), afind'obtenir une absorption optimale, les patientes doivent prendre RISEDRONATEMYLAN 75 mg, comprimé pelliculé avant le petit déjeuner : au moins30 minutes avant l'absorption des premiers aliments, des autres médicaments ouboissons (autre que de l'eau plate) de la journée. L'eau plate est la seuleboisson qui doit être prise avec RISEDRONATE MYLAN 75 mg, comprimépelliculé. Veuillez noter que certaines eaux minérales peuvent contenir unetrès forte concentration en calcium et ne doivent donc pas être utilisées(voir rubrique 5.2).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager sil'apport alimentaire est insuffisant.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au risédronate sodique ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que le risédronate sodique (voir rubrique 4.5). Afind'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une densité minérale osseuse basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque clinique de fracture seuls ne sontpas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporose par unbisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates dont le risédronatesodique chez les patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées (voirrubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex: sténose ouachalasie);

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé;

· si le risédronate sodique est prescrit à des patientes avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (y compris un œsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement pardu risédronate sodique. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral(par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par le risédronate sodique.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant entre autres des bisphosphonate­sadministrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patientsavaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Uneostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientsostéo­porotiques traités par bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par dubisphophonate chez les patientes présentant des facteurs de risque associés(par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par du bisphophonate,une chirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

RISEDRONATE MYLAN 75 mg contient du polydextrose (glucose et sorbitol). Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose et/ou chez les patients présentant uneintolérance au fructose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate sodique, ont utilisé del'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Dans les études de phase III comparant la prise de 75 mg de risédronatesodique 2 jours consécutifs par mois et 5 mg en prise journalière, chez lesfemmes ménopausées, 54,8 % des patientes ont utilisé de l'acideacétyl­salicylique ou des AINS. L'incidence des effets secondaires digestifshauts a été identique chez les patientes utilisant de l'acideacétyl­salicylique ou des AINS.

Si nécessaire, le risédronate sodique peut être utilisé en association àun traitement œstrogénique substitutif.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple, calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate sodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate sodique n'est pas systémiquement métabolisé, n'entraînepas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible taux de fixationaux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatesodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu.

Le risédronate sodique ne doit pas être utilisé chez la femmeenceinte.

Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronatesodique passait dans le lait maternel.

Le risédronate sodique ne doit pas être utilisé chez la femme quiallaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate sodique a été étudié lors d'essais cliniques de phase IIIsur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a étéd'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessitél'in­terruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate sodique 5 mg/j (n=5 020) ou placebo (n=5 048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronate sodiquesont listés ci-dessous. La convention suivante est utilisée (incidence desévénements indésirables versus placebo notée entre parenthèses): trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100; < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000; < 1/100), rares (≥ 1/10 000; < 1/1 000), très rares (<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être établie sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections du système nerveux :

Fréquents: maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Affections oculaires :Peu fréquents: iritis*.

Affections gastro-intestinales : Fréquents: constipation (5,0 % vs 4,8 %),dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales(3,5 % vs 3,3 %), diarrhées (3,0% vs 2,7 %).

Peu fréquents: gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2% vs 0,2%).

Rares: Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1%vs 0,0 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques ::

Fréquents: douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Très rares: ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates)

Investigations :

Rares: Anomalie des tests hépatiques.

Incidences non significatives dans les études de Phase III surl'ostéoporose; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 2 anscomparant le risédronate sodique 5 mg par jour (n=613) et le risédronatesodique 75 mg 2 jours consécutifs par mois (n=616) chez des femmesménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécurité d'emploi ontété similaires. Les effets indésirables additionnels suivants, considéréscomme possiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ontété rapportés (incidence supérieure dans le groupe risédronate sodique75 mg par rapport au groupe risédronate sodique 5 mg).

Affections gastro-intestinales ::

Fréquents: gastrite érosive (1,5 % vs 0,8 %), vomissements (1,3 % vs1,1 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques ::

Fréquents: arthralgie (1,5% vs 1,0 %), douleurs osseuses (1,1 % vs 0,5 %)et douleurs aux extrémités (1,1 % vs 0,5 %).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration ::

Peu fréquents: réactions aiguës, telles que fièvre et/ou syndromepseudo-grippal (dans les 5 jours suivants la première dose) (0,6 % vs.0,0 %).

Investigations :

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare) :

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effetsindésirables de classe des bisphosphonates).

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportéesaprès la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :

Affections du système immunitaire :

Réaction anaphylactique.

Affections oculaires :

Iritis, uvéite

Affections hépatobiliaires:

Troubles hépatiques graves.

Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traitésavec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolysesépi­dermiques toxiques et de vasculite leucocytoclastique.

Alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Ostéonécrose de la mâchoire

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage enrisédronate sodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate sodique et de réduire son absorption, du laitou des antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminium doiventêtre administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastrique peutêtre envisagé afin d'éliminer le risédronate sodique non absorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments affectant la structure et laminéralisation osseuse, bisphosphonates, code ATC : M05BA07

Le risédronate sodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate sodique a révélé unepuissante activité anti-résorptive et anti‑ostéoclas­tique, et aaugmenté, de façon dose-dépendante, la masse osseuse et la forcebiomécanique du squelette. L'activité du risédronate sodique a étéconfirmée en mesurant les marqueurs biochimiques du remodelage osseux lorsd'études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmesménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseuxont été observées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en3 à 6 mois. Dans une étude à 2 ans, les diminutions des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux (télopeptide N-terminal réticulé ducollagène (NTX) dans les urines, phosphatases alcalines osseuses dans lesérum) ont été similaires avec le risédronate sodique à 75 mg pris2 jours consécutifs par mois et le risédronate sodique 5 mg quotidien, à24 mois.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

Des facteurs de risque fréquemment associés à l'ostéoporosepost-ménopausique incluent: masse osseuse basse, densité minérale osseusebasse, existence de fractures antérieures, ménopause précoce, antécédent detabagisme, consommation d'alcool et antécédent familial d'ostéoporose. Lafracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Le risque de fractures'accroît avec le nombre de facteurs de risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO lombaire,l'équ­ivalence du risédronate sodique 75 mg (n=524) à prendre 2 joursconsécutifs par mois et du risédronate sodique 5 mg/jour (n=527) a étédémontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'une durée de2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Les deux groupes de traitement ont montré une augmentation statistiquemen­tsignificative de la DMO lombaire versus inclusion, à 6, 12, 24 mois detraitement et à la fin de l'étude.

Le développement clinique du risédronate sodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate sodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n=3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion.

Le risédronate sodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ans aréduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupeplacebo. Chez les femmes ayant au moins soit 1, soit 2 fractures vertébrales,la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49% (incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous risédronate sodique 11,3% et 18,1%,sous placebo 16,3% et 29,0%, respectivement).

L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la fin de lapremière année de traitement. Des effets bénéfiques ont aussi étédémontrés chez les femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion.Le risédronate sodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la pertede taille annuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T‑score< –3 DS (norme fabricant) au col fémoral soit T-score < –2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque de fracture de hanche d'origine non osseuse ou d'une DMObasse au col fémoral.

L'efficacité du risédronate par rapport au placebo n'est statistiquemen­tsignificative que lorsque les données issues des 2 groupes de traitement(ri­sédronate 2,5 et 5 mg) sont combinées.

Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posterioride sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuellesde l'ostéoporose :

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate sodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46% par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate sodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8%, dans le groupe placebo : 7,4%).

o Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque de fractures de hanche, d'originenon osseuse.

o Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Le risédronate sodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ans aaugmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à la populationplacebo, au rachis lombaire, au col du fémur, au trochanter et au poignet et amaintenu la densité osseuse au radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatesodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate sodique sur leremodelage osseux.

· Des prélèvements de biopsies osseuses réalisées chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate sodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate sodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

· Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté deseffets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez lessujets sous risédronate sodique que dans la population contrôle, n'ont pas misen évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitementdans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dansle groupe de patientes sous risédronate sodique.

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique a été analysésau cours d’une étude de 3 ans (étude randomisée, en double aveugle, contreplacebo, multicentrique, en groupes parallèles durant un an suivi de 2 ans detraitement en ouvert) chez des patients âgés de 4 à moins de 16 ansatteints d’ostéogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude,les patients pesant 10–30 kg ont reçu du 2,5 mg de risédronate par jour etles patients pesant plus de 30 kg ont reçu 5 mg de risédronatepar jou­r.

A la fin de la première année de l'essai randomisé, en double-aveugle,contrôlé contre placebo, on a observé une augmentation statistiquemen­tsignificative de la DMO du rachis lombaire dans le groupe traité avec lerisédronate par comparaison au groupe traité avec le placebo; cependant, uneaugmentation d'au moins 1 du nombre de fractures vertébrales morphométriqu­esidentifiées par rayons X a été observée dans le groupe traité avec lerisédronate par comparaison au groupe traité avec le placebo. Durant un and’étude en double aveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté desfractures cliniques était de 30,9% dans le groupe risédronate et de 49,0% dansle groupe placebo.

Durant la période en ouvert où tous les patients ont reçu le risédronate(12 à 36 mois), des fractures cliniques ont été rapportées par 65,3% despatients randomisés initialement dans le groupe placebo et par 52,9% despatients randomisés initialement dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble,les résultats sont insuffisants pour permettre l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez des patients de la population pédiatrique atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ~ 1 heure)et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de 2,5 à30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à75 mg 2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité moyenne orale ducomprimé est de 0,63% mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. Encomparaison avec un jeûne de 4 heures après la prise de risédronate sodique,la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30% lorsque le petitdéjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du comprimé derisédronate sodique. Il a été montré qu'avaler le comprimé de risédronate75 mg avec de l'eau riche en calcaire diminuait de 60% la biodisponibilité parrapport à de l'eau douce.

La biodisponibilité était similaire chez les hommes et chez les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate sodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate sodique non absorbé est éliminé tel quel dans lesselles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS

Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS(3 jours ou plus par semaine), l'incidence des événements indésirablesgastro-intestinaux hauts chez les patientes traitées par risédronatemo­nosodique a été similaire au groupe contrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose‑dépendants sous risédronate sodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides prêtes à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les donnéesprécliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain, sur labase des études conventionnelles de génotoxicité et de carcinogénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, crospovidone (Type A), silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Dioxyde de titane (E171), polydextrose (contient du glucose et du sorbitol(E420)), hypromellose, triacétine, macrogol, oxyde de fer (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon : après première ouverture du flacon, le médicament doit êtreutilisé dans les 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions de conservation particulières.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 6, 8 et 12 comprimés pelliculés sous plaquette(Aclar/PVC/A­luminium).

2 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aclar/PVC/Alu­minium) aveccalendrier.

28 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 071 2 3 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 274 072 9 1 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 274 073 5 2 : 6 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 585 035 8 0 : 8 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 585 036 4 1 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 586 598 6 7 : 28 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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