RISEDRONATE RANBAXY 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE RANBAXY 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronate monosodique..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......35,0 mg

Equivalent à acide risédronique.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............32,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 109.7 mgde lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, légèrement orangé, rond, avec « R16 » inscrit surune face et lisse sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de hanche (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme à haut risque de fractures (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg une fois parsemaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris chaque semaine le mêmejour de la semaine.

L'absorption du risédronate monosodique étant affectée par les aliments,pour assurer une absorption adéquate, les patients doivent prendre RISEDRONATERANBAXY:

Avant le petit déjeuner: au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée.

Il conviendra d'informer les patients que, s'ils oublient de prendre unedose, ils doivent prendre un comprimé pelliculé de RISEDRONATE RANBAXY le jouroù ils s'aperçoivent de leur oubli. Les patients doivent ensuite reprendre letraitement en prenant un comprimé une fois par semaine, le jour de la semaineoù ils prenaient normalement le comprimé. Ils ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche. Pour faciliter le transit du comprimé jusqu'àl'estomac, il doit être pris en position verticale, avec un verre d'eau plate(au moins 120 ml). Les patients ne doivent pas s'allonger pendant les30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D doit être envisagée dansles cas où les apports alimentaires sont inadéquats.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont similaires chez le sujet âgé (60 ans etplus) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a aussi été démontré chez lespatientes ménopausées très âgées, de 75 ans et plus.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisanterénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voirrubriques 4.3 et 5.2).

Le risédronate n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans enraison de l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité (voirrubrique 5.1).

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate monosodique, particulièrement après 5 ansde traitement ou plus.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au risédronate monosodique ou à l'un des excipientslistés dans la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, les boissons (autres que l'eau plate) et les médicamentscon­tenant des cations polyvalents (par exemple calcium, magnésium, fer etaluminium) perturbent l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pas êtrepris en même temps que RISEDRONATE RANBAXY (voir rubrique 4.5). Dans le butd'obtenir l'efficacité attendue, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fracture osseuse neconstituent pas à eux seuls des raisons suffisantes pour instaurer untraitement de l'ostéoporose par un bisphosphonate.

Les preuves de l'efficacité des bisphosphonates, risédronate monosodiqueinclus, chez le sujet très âgé (plus de 80 ans) sont limitées (voirrubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des cas d'œsophagite, degastrite, d'ulcérations œsophagiennes et d'ulcérations gastro-duodénales. Laprudence est donc recommandée :

· chez les patients présentant des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne, par exemple sténose ouachalasie,

· chez les patients qui ne peuvent pas rester en position verticale pendantau moins 30 minutes après la prise du comprimé,

· lorsque le risédronate monosodique est administré à des patientsprésentant des problèmes œsophagiens ou gastro-intestinaux hauts au moment dutraitement ou en ayant eu récemment (y compris un œsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance durespect des instructions posologiques et être à l'affût de tout signe etsymptôme de réaction œsophagienne éventuelle. Il convient d'informer lespatients qu'ils doivent consulter rapidement un médecin s'ils présentent dessymptômes d'irritation de l'œsophage, du type dysphagie, douleur à ladéglutition, douleur rétrosternale ou apparition ou aggravation de brûluresd'estomac.

L'hypocalcémie doit être traitée avant d'instaurer le traitement parRISEDRONATE RANBAXY. Les autres perturbations du métabolisme osseux et minéral(par exemple dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraitées au moment de l'instauration du traitement par RISEDRONATE RANBAXY.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite) aété rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates principalemen­tadministrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients souffrantd’os­téoporose prenant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés doiventêtre envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chezles patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple cancer,chimiot­hérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebucco-dentaire).

Au cours du traitement, ces patients doivent si possible éviter touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte.

Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée nepermet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit lerisque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique parle médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne.

Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme,et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souventassociée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines oudes mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ;par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubleshérédi­taires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lappou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude clinique d'interaction formelle n'a été réalisée avec lerisédronate monosodique. Cependant, aucune interaction cliniquement pertinenteavec d'autres médicaments n'a été observée au cours des essais cliniques. Aucours des études de phase III du traitement de l'ostéoporose paradministration quotidienne de risédronate monosodique, 33 % et 45 % despatients ont rapporté avoir eu recours à l'acide acétylsalicylique ou à desmédicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), respectivement. Aucours de l'étude de phase III de l'administration hebdomadaire à des femmesménopausées, 57 % et 40 % des patientes ont rapporté avoir eu recours àl'acide acétylsalicylique ou à des AINS, respectivement. Parmi lesutilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (3 jours parsemaine ou plus), l'incidence d'événements indésirables digestifs hauts chezles patients traités par risédronate monosodique a été similaire à celleobservée chez les patients du groupe témoin.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utiliséconcomi­tamment à un traitement œstrogénique substitutif (chez la femmeuniquement).

L'ingestion concomitante de médicaments contenant des cations polyvalents(par exemple calcium, magnésium, fer et aluminium) perturbe l'absorption deRISEDRONATE RANBAXY (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique ne subit pas de métabolisme systémique, n'estpas un inducteur des enzymes du cytochrome P450 et a un faible taux de fixationaux protéines.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant l'utilisation durisédronate monosodique chez la femme enceinte. Des études réalisées chezl'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel chez la femme est inconnu. Les études sur l'animal indiquentqu'une petite quantité de risédronate monosodique passe dans le lait maternel.Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ouqui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié dans le cadre d'essais cliniquesde phase III ayant inclus plus de 15 000 patients. La majorité des effetsindésirables observés au cours de ces essais cliniques ont été d'intensitélégère à modérée et, dans la plupart des cas, n'ont pas nécessitél'arrêt du traitement.

Les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques dephase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à36 mois à raison de 5 mg/jour de risédronate monosodique (n=5 020) ou unplacebo (n=5 048) et considérés comme possiblement ou probablement liés aurisédronate monosodique sont énumérés ci-dessous selon la conventionsuivante (l'incidence comparativement au placebo est fournie entre parenthèses): très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rares (< 1/10 000).

Fréquents : maux de tête (1,8 % contre 1,4 %).

Peu fréquents: iritis*.

Fréquents : constipation (5,0 % contre 4,8 %), dyspepsie (4,5 % contre4,1 %), nausées (4,3 % contre 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % contre3,3 %), diarrhées (3,0 % contre 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % contre 0,7 %), œsophagite (0,9 % contre0,9 %), dysphagie (0,4 % contre 0,2 %), duodénite (0,2 % contre 0,1 %),ulcère œsophagien (0,2 % contre 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % contre 0,1 %), rétrécissement de l'œsophage(< 0,1 % contre 0,0 %).

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % contre 1,9 %).

Rares : anomalie des tests hépatiques

Aucune incidence pertinente au cours des études de phase III portant surl'ostéoporose; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens etles résultats du rechallenge au cours d'essais cliniques antérieurs.

Au cours d'une étude multicentrique, en double aveugle, sur un an, comparantle risédronate monosodique à une dose de 5 mg par jour (n = 480) aurisédronate monosodique à une dose de 35 mg par semaine (n = 485) chez desfemmes ménopausées souffrant d'ostéoporose, les profils globaux d'innocuitéet de tolérance ont été similaires. Les événements indésirablessup­plémentaires suivants, considérés par les investigateurs commepossiblement ou probablement liés au médicament, ont été rapportés(incidence plus élevée dans le groupe risédronate monosodique 35 mg que dansle groupe risédronate monosodique 5 mg): troubles gastro-intestinaux (1,6 %contre 1,0 %) et douleurs gastro-intestinales (1,2 % contre 0,8 %).

Au cours d'une étude de 2 ans incluant des hommes souffrant d'ostéoporose,l'in­nocuité et la tolérance globales ont été similaires dans le groupetraité et dans le groupe placebo. Les événements indésirablesco­rrespondaient à ceux précédemment observés chez la femme.

Examens biologiques : des diminutions précoces, transitoires,a­symptomatiques et légères du calcium et du phosphate sériques ont étéobservées chez certains patients.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après lacommercialisation (fréquence inconnue):

Troubles visuels : iritis, uvéite.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : ostéonécrose de lamâchoire

Hypersensibilité et réactions cutanées, notamment angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire et réactions cutanées bulleuses, parfois sévères,incluant des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson de nécrolyseépider­mique toxique et de vascularite leucocytoclasique.

Chute des cheveux.

Réaction anaphylactique

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsconcernés étaient aussi traités avec d'autres médicaments connus pourprovoquer des troubles hépatiques.

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage enrisédronate monosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, on peut s'attendre à constater desdiminutions de la calcémie. Des signes et symptômes d'hypocalcémie peuventaussi être observés chez certains de ces patients.

Du lait ou les anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou del'aluminium doivent être administrés pour fixer le risédronate monosodique eten réduire l'absorption. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

Le premier symptôme d'une hypocalcémie est une sensation de picotementtouchant les extrémités des mains et des pieds. D'autres symptômes incluentdes crampes musculaires ou abdominales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: 9.6.2 – BISPHOSPHONATES, MEDICAMENTSAGISSANT SUR L'OS ET LE METABOLISME CALCIQUE, Code ATC: M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se lie àl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par lesostéoclastes. Le remodelage osseux est réduit, tandis que l'activité desostéoblastes et la minéralisation osseuse sont préservées.

Au cours des études précliniques, le risédronate monosodique a présentéune activité anti-ostéoclastique et anti-résorptive puissante et a augmentéde manière dose-dépendante la masse osseuse et la résistance biomécanique dusquelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée par ledosage des marqueurs biochimiques du remodelage osseux au cours d'étudespharma­codynamiques et cliniques. Au cours d'études incluant des femmesménopausées ostéoporotiques, on a observé des diminutions des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux au bout d'un mois, atteignant un niveaumaximal au bout de 3 à 6 mois. Les diminutions des marqueurs biochimiques duremodelage osseux ont été les mêmes avec 35 mg de risédronate monosodiqueune fois par semaine et 5 mg de risédronate monosodique tous les jours après12 mois de traitement.

Au cours d'une étude incluant des hommes ostéoporotiques, on a observé desdiminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux au plus tôt au boutde 3 mois, qui se sont maintenues à 24 mois.

Plusieurs facteurs de risque sont associés à l'ostéoporosepost-ménopausique, notamment une faible masse osseuse, une faible densitéosseuse, une ménopause précoce, un antécédent de tabagisme et unantécédent familial d'ostéoporose. La conséquence clinique de l'ostéoporoseest la survenue de fractures, et le risque de fractures augmente avec le nombrede facteurs de risque.

D'après les effets sur l'évolution moyenne de la DMO au rachis lombaire, lerisédronate monosodique à une dose de 35 mg une fois par semaine (n=485)s'est avéré équivalent au risédronate monosodique à une dose de 5 mg parjour (n=480) au cours d'une étude multicentrique d'un an en double aveugleincluant des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Le programme clinique de développement du risédronate monosodiquead­ministré une fois par jour a permis d'étudier l'effet du risédronatemo­nosodique sur le risque de fracture de la hanche et de fracture vertébrale,et il a inclus des femmes récemment ménopausées ou ménopausées depuis pluslongtemps et présentant ou non des fractures. Les doses quotidiennes de 2,5 mget 5 mg ont été étudiées et les patientes de tous les groupes, groupestémoin inclus, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les valeursinitiales étaient faibles). Le risque absolu et relatif de nouvelle fracturevertébrale et de nouvelle fracture de la hanche ont été estimés par uneanalyse du temps écoulé avant le premier événement.

Deux essais contrôlés contre placebo (n=3 661) incluant des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion ont été réalisés. Le risédronate monosodique, administré àune dose quotidienne de 5 mg pendant trois ans, a réduit le risque de nouvellefracture vertébrale comparativement au groupe témoin. Chez les femmesprésentant au moins 2 ou au moins 1 fracture vertébrale, la réduction durisque relatif a été de 49 % et 41 % respectivement (incidence de nouvellefracture vertébrale, avec le risédronate monosodique, de 18,1 % et 11,3 %,avec le placebo, de 29,0 % et 16,3 %, respectivement). L'effet du traitements'est fait sentir dès la fin de la première année de traitement. Desbénéfices ont aussi été démontrés pour les femmes présentant plusieursfractures à l'inclusion. L'administration quotidienne de 5 mg de risédronatemo­nosodique a aussi réduit la réduction annuelle de la taille comparativementau groupe placebo.

Deux autres essais contrôlés contre placebo incluant des femmesménopausées de plus de 70 ans présentant ou non des fractures vertébralesà l'inclusion ont été réalisés. Des femmes de 70 à 79 ans, présentantun T-score de DMO au col du fémur<-3 DS (plage du fabricant,soit –2,5 DS NHANESIII) et au moins un facteur de risque supplémentaire,ont été incluses. Des femmes de plus de 80 ans ont pu être incluses àcondition de présenter au moins un facteur de risque non squelettique defracture de la hanche ou une faible densité minérale osseuse au col fémoral.L'effi­cacité du risédronate monosodique n'atteint la significativi­téstatistique comparativement au placebo que lorsque les deux groupes detraitement par 2,5 mg et 5 mg sont regroupés. Les résultats qui suivent nesont fondés que sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par lapratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose:

Dans le sous-groupe des patientes présentant un T-score de DMO au col dufémur<-2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fracture de la hanche de 46 % comparativement au groupe témoin(incidence de fractures de la hanche dans les groupes combinés risédronatemo­nosodique 2,5 et 5 mg, 3,8 %, dans le groupe placebo 7,4 %).

Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (plus de 80 ans). Ceci est peut-être dû, avec l'âge,à l'importance croissante des facteurs de risque d'origine non osseuse defracture de hanche.

Au cours de ces essais, les données issues des critères secondaire ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col du fémur sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col du fémur, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse (DMO) (comparativement au groupetémoin) au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et dupoignet, et a évité une perte osseuse au niveau du radius distal.

Au cours d'une étude de suivi d'un an faisant suite à trois ans detraitement par le risédronate monosodique à la dose de 5 mg une fois parjour, on a observé une réversibilité rapide de l'effet suppresseur durisédronate monosodique sur le remodelage osseux.

Les prélèvements de biopsie osseuse réalisés sur des femmes ménopauséestraitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mg pendant 2 à3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelage osseux. L'osformé pendant le traitement par risédronate monosodique était de structurelamellaire et de minéralisation osseuse normales. Ces données, associées àune réduction de l'incidence des fractures vertébrales d'ostéoporose chez lesfemmes ostéoporotiques, semblent indiquer l'absence d'effet délétère sur laqualité osseuse.

Des résultats endoscopiques effectués sur plusieurs patientes (du grouperisédronate monosodique et du groupe placebo) se plaignant de troublesdigestifs modérés à sévères n'ont révélé aucun signe d'ulcèregastrique, duodénal ni œsophagien liés au traitement, dans aucun des groupes,bien qu'une duodénite ait été, rarement, observée dans le grouperisédronate monosodique.

L'administration hebdomadaire de 35 mg de risédronate monosodique adémontré son efficacité chez l'homme ostéoporotique (de 36 à 84 ans) aucours d'une étude de deux ans, contrôlée contre placebo, en double aveugle,incluant 284 patients (risédronate monosodique 35 mg n = 191 patients). Tousles patients ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.

Des augmentations de la DMO ont été observées dès le 6e mois suivantl'instau­ration du traitement par le risédronate monosodique. L'administrati­onhebdomadaire de 35 mg de risédronate monosodique a entraîné desaugmentations moyennes de la DMO au rachis lombaire, au col fémoral, autrochanter et au niveau de la hanche, comparativement au placebo, après 2 ansde traitement. Cette étude n'a pas démontré l'activité contre les fractures.L'effet osseux du risédronate monosodique (augmentation de la DMO et diminutiondes marqueurs du remodelage osseux) est similaire chez l'homme et chezla femme.

L'efficacité et l'innocuité du risédronate de sodium ont été étudiéesau cours d'une étude d'une durée de 3 ans (une étude randomisée, en doubleaveugle, comparative avec placebo, multicentrique en groupe parallèle d'unedurée d'un an suivie par deux années de traitement en ouvert) chez despatients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans souffrantd'os­téogenèse imparfaite légère à modérée. Au cours de cette étude, lespatients pesant entre 10 et 30 kg ont reçu une dose quotidienne de 2,5 mg derisédronate et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu une dosequotidienne de 5 mg de risédronate.

A l'issue de cette phase d'étude randomisée, en double aveugle,comparative avec placebo d'une durée d'un an, une hausse statistiquemen­tsignificative de la DMO au niveau du rachis lombaire dans le groupe risédronateversus placebo a été démontrée. Toutefois, un nombre plus élevé depatients souffrant d'au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriqu­e(identifiée aux rayons X) a été constaté au sein du groupe risédronate parrapport au groupe placebo. Au cours de la période d'une année en doubleaveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniquess'élevait à 30,9 % dans le groupe risédronate et à 49 % dans le groupeplacebo.

Au cours de la période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous lespatients ont reçu du risédronate (mois 12 au mois 36), des fracturescliniques ont été rapportées par 65,3 % des patients initialementran­domisés dans le groupe placebo et par 52,9 % des patients initialementran­domisés dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble, les résultats sontinsuffisants pour justifier l'utilisation du risédronate de sodium chez lespatients pédiatriques présentant une ostéogenèse imparfaite légère àmodérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption: l'absorption, après administration d'une dose orale, estrelativement rapide (tmax ~1 heure) et indépendante de la dose pour la plagedes doses étudiées (étude d'une dose unique, 2,5 à 30 mg; étude deplusieurs doses, 2,5 à 5 mg par jour et jusqu'à 50 mg une fois parsemaine). La biodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63 % etdiminue lors de la prise du risédronate monosodique avec des aliments. Labiodisponibilité s'est avérée similaire chez l'homme et chez la femme.

Distribution: Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de6,3 l/kg chez l'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiquesest d'environ 24 %.

Métabolisme: aucun signe de métabolisme systémique du risédronatemo­nosodique n'a été retrouvé.

Elimination: environ la moitié de la dose absorbée est excrétée dansl'urine au cours des 24 premières heures et 85 % d'une dose intraveineusesont retrouvés dans l'urine après 28 jours. La clairance rénale moyenne estde 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différenceétant probablement due à la clairance par adsorption osseuse. La clairancerénale ne dépend pas de la concentration et on observe une relation linéaireentre la clairance rénale et la clairance de la créatinine. Le risédronatemo­nosodique non absorbé est éliminé sous forme intacte dans les selles.Après administration orale, le profil concentration/temps présente troisphases d'élimination, avec une demi-vie terminale de 480 heures.

Populations particulières

Sujets âgés: aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/d'AINS: parmi les utilisateursré­guliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (3 jours par semaine ou plus),l'incidence des événements indésirables gastro-intestinaux hauts chez lespatients traités par risédronate monosodique a été similaire à celleobservée chez les patients du groupe témoin.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d'études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien, deseffets hépatotoxiques dose-dépendants ont été observés sous risédronatemo­nosodique, principalement sous forme d'augmentations des enzymes hépatiquesaccom­pagnées de modifications histologiques chez le rat. La pertinence cliniquede ces observations n'est pas connue. Une toxicité testiculaire a étéobservée chez le rat et le chien à des doses considérées comme excessivespar rapport aux doses thérapeutiques chez l'Homme. Une irritation des voiesaériennes supérieures a été fréquemment observée chez les rongeurs. Deseffets similaires ont été observés avec d'autres bisphosphonates. Des effetsont aussi été observés sur les voies respiratoires inférieures lorsd'études à long terme réalisées sur des rongeurs, bien que la pertinenceclinique de ces observations ne soit pas claire. Au cours des études detoxicité de la reproduction dans des conditions proches des conditionscli­niques, des modifications de l'ossification ont été observées au niveau dusternum et/ou du crâne de fœtus de rates traitées par le risédronate; unehypocalcémie et une mortalité ont aussi été observées chez certainesfemelles gravides autorisées à mettre bas. Aucun signe de tératogénicité àdes doses de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et à 10 mg/kg/jour chez le lapin n'aété mis en évidence, bien que ces données ne soient disponibles que pour unfaible nombre de lapins. La toxicité maternelle a empêché l'étude de dosessupérieures. Les études de génotoxicité et de carcinogénèse n'ont pasmontré de risque particulier pour l'être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone type A,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Opadry orange 20C53825 [hypromellose 6 cp, dioxyde de titane (E171), PEG 400, hydroxypropyl­cellulose, hypromellose 15 cp, PEG 8000, oxyde defer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), silice colloïdale anhydre]

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 4, 10, 12 ou 16 comprimés sous plaquettes formées à froid(PVC/Alu­minium/OPA/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11–15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 491 129–9 ou 34009 491 129 9 9: 1 comprimé pelliculé sousplaquette formée à froid (PVC/Aluminium/O­PA/Aluminium).

· 491 130–7 ou 34009 491 130 7 1: 2 comprimés pelliculés sousplaquette formée à froid (PVC/Aluminium/O­PA/Aluminium).

· 491 131–3 ou 34009 491 131 3 2: 4 comprimés pelliculés sousplaquette formée à froid (PVC/Aluminium/O­PA/Aluminium).

· 492 779–7 ou 34009 492 779 7 1: 12 comprimés pelliculés sousplaquette formée à froid (PVC/Aluminium/O­PA/Aluminium).

· 577 478–1 ou 34009 577 478 1 7: 10 comprimés pelliculés sousplaquette formée à froid (PVC/Aluminium/O­PA/Aluminium).

· 577 480–6 ou 34009 577 480 6 7: 16 comprimés pelliculés sousplaquette formée à froid (PVC/Aluminium/O­PA/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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