RISEDRONATE SANDOZ 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE SANDOZ 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 35 mg de risédronate monosodique(é­quivalent à 32,5 mg d'acide risédronique).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 120,0 mgde lactose monohydraté (équivalant à 114,0 mg de lactose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Ovale, biconvexe, orange avec « 35 » inscrit sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de hanche (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme à haut risque de fracture (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une foispar semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de lasemaine, chaque semaine.

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique, afind'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre RISEDRONATESANDOZ 35 mg :

· avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eauplate) de la journée.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise deRISEDRONATE SANDOZ 35 mg, ils doivent la prendre le jour où ils s'enaperçoivent. Ensuite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du compriméen se basant sur le jour choisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué ou sucé. Afin defaciliter le transit jusqu'à l'estomac, RISEDRONATE SANDOZ 35 mg doit êtreavalé en position verticale ou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥120 ml). Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes quisuivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Ceci a également été démontré chez les patientes ménopausées trèsâgées, de 75 ans et plus.

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la sécurité oul'efficacité du risédronate dans cette population. Le risédronate n'est pasmétabolisé via le foie, de ce fait l'ajustement de dosage n'est probablementpas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

L'utilisation du risédronate n'est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans car la sécurité et l'efficacité n'ont pasété établies dans ces populations (voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un desexcipients.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, les boissons (autres que de l'eau plate) et certainsmédicaments contenant des cations polyvalents (tels que le calcium, lemagnésium, le fer et l'aluminium) interfèrent avec l'absorption desbisphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps que le risédronatemo­nosodique (voir rubrique 4.5). Dans le but d'obtenir l'efficacité attendue,un strict respect des recommandations posologiques est nécessaire (voirrubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont lerisédronate), chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Certains bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, desgastrites et à des ulcérations œsophagiennes et gastroduodénales. Aussi desprécautions doivent être prises :

· Chez les patients ayant des antécédents de troubles œsophagiens pouvantretarder le transit ou la vidange œsophagienne, par exemple sténose ouachalasie.

· Chez les patients qui sont dans l'impossibilité de se tenir en positionverticale pendant au moins 30 minutes suivant la prise du comprimé.

· Dans les cas où le risédronate est donné aux patients ayant desproblèmes œsophagiens au moment du traitement ou en ayant eu récemment ouchez les patients ayant des problèmes gastro-intestinaux hauts (y compris unœsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister particulièrement sur l'importance desinstructions posologiques chez ces patients et être à l'affût de tout signeou symptôme de possible réaction œsophagienne. Les patients doivent contacterrapidement un médecin s'ils développent des symptômes d'irritationœsop­hagienne tels que dysphagie, douleur en avalant, douleur rétrosternale oubrûlures d'estomac nouvelles/plus intenses.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE SANDOZ 35 mg. Les autres troubles du métabolisme osseux etminéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D)doivent être traités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE SANDOZ35 mg.

Des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur ont éténotifiées sous traitement par le bisphosphonate, notamment chez les patientsrecevant un traitement au long cours pour l’ostéoporose. Ces fracturestran­sverses ou obliques courtes peuvent se produire tout au long du fémur,depuis le niveau juste au-dessous du trochanter inférieur, jusqu’à celuijuste au-dessus de l’évasement supracondylaire. Ces fractures se produisentaprès un traumatisme minimal ou nul, et certains patients ressentent unedouleur à la cuisse ou à l'aine, souvent associée à des caractéristiques defractures de stress décelables à l’imagerie, des semaines voire des moisavant de présenter une fracture du fémur complète. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur contralatéral doit être examinéchez les patients traités au bisphosphonate ayant une fracture du fémur. Il aégalement été rapporté que ces fractures étaient suivies d’un mauvaisrétablis­sement. L’interruption du traitement au bisphophonate chez lespatients chez lesquels on suspecte une fracture diaphysaire atypique du fémurdoit être envisagée durant l’évaluation du patient, sur la base d’uneévaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Au cours du traitement par le bisphosphonate, les patients doivent êtreavertis qu’ils doivent notifier toute douleur de la cuisse, de la hanche ou del’aine, et tout patient présentant ces symptômes doit être évalué à larecherche d’une fracture incomplète du fémur.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris uneostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints de cancer etrecevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonate­sadministrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patientsavaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Uneostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientsatteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par biphosphonateschez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple :cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitantune intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt dutraitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de lamâchoire.

L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter laprise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelledu rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été reportée avec lesbisphosphonates surtout en association pendant un traitement au long cours. Lesfacteurs de risques éventuels d’ostéonécrose du canal auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou desfacteurs de risques locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs incluant des infections chroniques de l’oreille.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'aspirine ou des AINS.

Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prisehebdomadaire, respectivement 57 % et 40 % des patientes ont utilisé del'aspirine ou des AINS.

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires digestifs hauts estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif (pour les femmesuniquement).

Une ingestion concomitante de médicaments contenant des cations polyvalents(tels que calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas métabolisé, n'entraîne pasd'induction enzymatique au niveau du cytochrome P450 et a un faible taux defixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montréqu'une petite quantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII ayant inclus plus de 15 000 patients. Dans ces essais cliniques, lamajorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée etn'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les évènements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar risédronate monosodique 5 mg/j (n = 5020) ou placebo (n = 5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des évènements indésirables versus placebo notée entreparenthèse) :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),

· très rare (< 1/10 000),

· inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Fréquent : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Peu fréquent : iritis*.

Fréquent : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9% vs 0,7%), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1 %vs 0,0 %).

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Rare : anomalie des tests hépatiques*.

Une diminution précoce, transitoire, modérée et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

*Incidence non significative dans les études de phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens de laboratoire etles résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, sur un an, comparant lerisédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et le risédronatemo­nosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmes ménopauséesos­téoporotiques, les profils globaux de tolérance et de sécurité d'emploiont été similaires. Les effets indésirables suivants, considérés commepossiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont étérapportés (incidence supérieure dans le groupe risédronate monosodique 35 mgcomparé au groupe risédronate monosodique 5 mg) : troubles gastro-intestinaux(1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs. 0,8 %).

Dans une étude de 2 ans chez des hommes ostéoporotiques, le profil globalde sécurité et de tolérance était similaire entre les groupes traités parrisédronate monosodique et par placebo. Les effets indésirables étaientcomparables à ceux observés précédemment chez les femmes.

De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence inconnue) :

Réaction anaphylactique.

Iritis, uvéite.

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer destroubles hépatiques.

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angioœdème, rashgénéralisé et réactions cutanées bulleuses, parfois sévères incluant descas isolés de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxiqueet de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Ostéonécrose de la mâchoire.

Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effetsindésirables de classe des bisphosphonates) (fréquence rare).

Ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable de la classedes biphosphonates, fréquence très rare).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage enrisédronate monosodique n'est actuellement disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certains patients, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et a augmenté, defaçon dose-dépendante, la masse osseuse et la force biomécanique dusquelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée enmesurant les marqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'étudespharma­codynamiques et cliniques.

Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois de traitementet ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutions des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux ont été similaires avec Risédronate 35 mgune fois par semaine et Risédronate 5 mg/jour à 12 mois.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu'au 24ème mois.

Un nombre de facteurs de risque est fréquemment associé au développementde l'ostéoporose post-ménopausique : masse osseuse basse, densité minéraleosseuse basse, ménopause précoce, antécédent de tabagisme, antécédentfamilial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique del'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs derisque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence de Risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 485)et de Risédronate 5 mg/jour (n = 480) a été démontrée dans une étudemulticen­trique, en double-aveugle, d'une durée de 1 an chez des femmesménopausées ostéoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique 11,3 % et 18,1 %, sous placebo 16,3 % et 29,0 %,respec­tivement). L'efficacité du traitement a été observée dès la premièreannée. Des effets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chezdes femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMObasse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport auplacebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose :

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %) ;

o Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche.

Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, ont indiquéune diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientesavec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Risédronate 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ans a augmentéla densité minérale osseuse par rapport à la population placebo au niveau durachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet et a maintenu ladensité osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

· Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'a pas d'effet délétère surla qualité osseuse.

· Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté deseffets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez lessujets sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pasmis en évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié autraitement dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfoisobservée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n = 191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6ème mois aprèsl'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement. L'efficacitéanti-fracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.

L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

L'efficacité et l'innocuité du risédronate de sodium ont été étudiéesau cours d'une étude d'une durée de 3 ans (une étude randomisée, en doubleaveugle, comparative avec placebo, multicentrique en groupe parallèle d'unedurée d'un an suivie par deux années de traitement en ouvert) chez despatients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans souffrantd'os­téogenèse imparfaite légère à modérée.

Au cours de cette étude, les patients pesant entre 10 et 30 kg ont reçuune dose quotidienne de 2,5 mg de risédronate et les patients pesant plus de30 kg ont reçu une dose quotidienne de 5 mg de risédronate.

A l'issue de cette phase d'étude randomisée, en double aveugle,comparative avec placebo d'une durée d'un an, une hausse statistiquemen­tsignificative de la DMO au niveau du rachis lombaire dans le groupe risédronateversus placebo a été démontrée. Toutefois, un nombre plus élevé depatients souffrant d'au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriqu­e(identifiée aux rayons X) a été constaté au sein du groupe risédronate parrapport au groupe placebo. Au cours de la période d'une année en doubleaveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniquess'élevait à 30,9 % dans le groupe risédronate et à 49 % dans le groupeplacebo.

Au cours de la période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous lespatients ont reçu du risédronate (mois 12 au mois 36), des fracturescliniques ont été rapportées par 65,3 % des patients initialementran­domisés dans le groupe placebo et par 52,9 % des patients initialementran­domisés dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble, les résultats sontinsuffisants pour justifier l'utilisation du risédronate de sodium chez lespatients pédiatriques présentant une ostéogenèse imparfaite légère àmodérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finalede 480 heures.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. La biodisponibilité, ladistribution et l'élimination étaient identiques chez les sujets âgés(>60 ans), en comparaison aux patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

En comparaison des personnes avec la fonction rénale normale, la clairancerénale de risédronate a été diminuée d'environ 70 % chez les patients avecune clairance de la créatinine d'approximativement 30ml/min.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/d'AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires digestifs hauts estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépatotoxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et chez le chien àdes doses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats desétudes de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risqueparticulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC) ou dans un flacon (PEHD) avec bouchon (PEHD) et insérés dansun étui.

Conditionnements :

· Plaquettes : 1, 2, 4, 10, 12, 16, 28, 84 comprimés pelliculés.

· Flacon : 1, 2, 4, 10, 12, 16, 28, 84 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 567 7 2 : 1 comprimé pelliculé sous plaquetteAlumi­nium/PVC).

· 34009 494 568 3 3 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 494 570 8 3 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 494 571 4 4 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 494 572 0 5 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 578 419 9 7 : 16 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 578 420 7 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 578 421 3 0 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC).

· 34009 494 573 7 3 : 1 comprimé pelliculé en flacon (PEHD).

· 34009 494 574 3 4 : 2 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 494 576 6 3 : 4 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 494 577 2 4 : 10 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 494 578 9 2 : 12 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 578 423 6 9 : 16 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 578 424 2 0 : 28 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 578 425 9 8 : 84 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page