RISORDAN 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISORDAN 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dinitrated’iso­sorbide......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......20,00 mg

Pour un comprimé sécable

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement préventif de la crise d'angor.

· Traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale, en associationaux autres thérapeutiques usuelles.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur lenycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter lephénomène d'échappement thérapeutique bien établi lorsque les dérivésnitrés sont administrés de façon continue.

· Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient neprésente pas de crise. L'horaire des prises du traitement antiangineux associé(bêta-bloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer unecouverture thérapeutique pendant l'intervalle libre. La durée de l'intervallelibre est d'environ 12 heures.

· Les modalités d'administration sont les mêmes dans le traitementpréventif de la crise d'angor et dans le traitement de l'insuffisance cardiaquegauche ou globale.

· Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomèned'échap­pement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescriptionres­pectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacitéthé­rapeutique reconnue. Dès le début du traitement, les formes les plusadaptées sont celles à libération prolongée. Les formes conventionnelles­peuvent être utilisées si la posologie n'excède pas 60 mg par jour.

· Dans l'insuffisance cardiaque, le phénomène d'échappement a égalementété observé. Il peut être au moins partiellement combattu par lesthérapeutiques adjuvantes (diurétiques, IEC). Il est possible que sonimportance clinique soit moindre lorsque des fortes doses de dérivés nitréssont utilisées.

· Traitement préventif de la crise d'angor

o Dose initiale

Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faiblesde dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exempleà 8 h, 12 h, 18 h).

o Dose d'entretien

La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et dela réaction individuelle de chaque patient.

La dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.

· Insuffisance cardiaque gauche ou globale

o Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosagesles plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures(par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).

o Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effetclinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La doseusuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, enrespectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.

· Insuffisance cardiaque réfractaire En raison de l'équilibrehé­modynamique précaire de ces patients, les doses devront être augmentéestrès progressivement jusqu'à la dose maximale de 240 mg par 24heures. Lesdoses élevées s'adressent à des cas exceptionnels de patients en généralhospitalisés et donc sous surveillance clinique étroite. Les formes àlibération prolongée sont particulièrement adaptées à ce type de patientscar elles permettent d'atteindre les concentrations plasmatiques efficaces demanière très progressive.

· Voie orale

· Les comprimés doivent être avalés directement sans être croquésni sucés.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :

· hypersensibilité aux dérivés nitrés ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· état de choc, hypotension sévère,

· en association au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafil (voirrubriques 4.5 et 4.4) :

o chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que cesoit, on ne doit pas prescrire de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafiltant que le patient est sous l’action du dérivé nitré,

o en cas de traitement par sildénafil, tadalafil ou vardénafil, lesdérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit.

En particulier, il convient d’avertir tout patient coronarien qu’en casde douleurs angineuses pendant un acte sexuel, il ne devra en aucun cas prendreun dérivé nitré d’action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premierépisode angineux au décours de l’activité sexuelle, il convient derechercher par l’interrogatoire la prise éventuelle de sildénafil, detadalafil ou de vardénafil (le plus souvent, dans l’heure précédantl’activité sexuelle) et si tel est le cas de s’abstenir de touttraitemen­t nitré.

D’une façon générale, d’après les données disponibles, le délai àrespecter avant d’administrer un dérivé nitré à un patient exposé ausildénafil, au tadalafil ou au vardénafil n’est pas précisément connu,mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

· en association avec les stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (telque riociguat) en raison du risque accru d’hypotension (voirrubrique 4.5).

Ce médicament NE DOIT GÉNÉRALEMENT PAS ÊTRE UTILISÉ en cas de :

· cardiomyopathie obstructive,

· infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventriculedroit, à la phase aiguë,

· hypertension intra-crânienne,

· en cas d’allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· L’insuffisance cardiaque droite pure n’est pas une indication.

· En cas de survenue d’une crise d’angor pendant l’intervalle libre(de même qu’en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s’impose etune adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux etéventuellement revascularisation).

· Association de dérivés nitrés au sildénafil, au tadalafil ou auvardénafil : l’association d’un dérivé nitré, quelle que soit sa natureou son mode d’administration, au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafilrisque d’entraîner une chute importante et brutale de la pression artériellepouvant être notamment à l’origine d’une lipothymie, d’une syncope oud’un accident coronarien aigu (voir rubriques 4.5 et 4.3).

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares).

· La posologie efficace devra être atteinte progressivement, en raison durisque d'hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certainssujets.

· La posologie quotidienne doit être répartie et ajustée en fonction del'efficacité et de la tolérance du patient.

· Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques etl'alcool peuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés,surtout chez le sujet âgé.

· Il n'est pas logique d'associer le dinitrate d'isosorbide avec lamolsidomine ou le nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action estsimilaire.

· Des cas d’anémie hémolytique ont été rapportés chez les patientsayant un déficit en G6PD traités par de l’isosorbide. Le dinitrated’iso­sorbide doit donc être administré avec précaution chez ces patients(voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil,var­dénafil)

Risque d’hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraverl’état d’ischémie myocardique et provoquer notamment un accidentcorona­rien aigu.

+ Agonistes de la guanylate cyclase soluble (sGC) qui est le récepteur dumonoxyde d’azote (NO) (tel que riociguat)

Risque de potentialisation de l’effet hypotenseur (vasodilatation) (voirrubrique 4.3).

+ Alcaloîdes de l’ergot de seigle

Une interaction pharmacodynamique est possible entre les nitrates et lesalcaloïdes de l’ergot de seigle qui peut induire un effet antagoniste entreces produits. L’association des dérivés nitrés et des alcaloïdes del’ergot de seigle doit être évitée.

Le dinitrate d’isosorbide doit être utilisé avec précaution avec lesautres médicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs ouautres médicaments ayant un effet hypotensif tels que les antidépresseur­stricycliques, les neuroleptiques ….). En effet, les effets hypotenseurspeuvent être majorés.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique dudinitrate d'isosorbide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, hormis en situation aiguë, l'utilisation du dinitrated'iso­sorbide est déconseillée pendant la grossesse.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitementest déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, il existe un risque d'hypotension orthostatique­pouvant s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou desyncopes exceptionnellement.

4.8. Effets indésirables

· Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et leplus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution deposologie.

· Hypotension artérielle, parfois orthostatique, surtout rapportée chez lesujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensionspeuvent être associées à une tachycardie réflexe et s'accompagner desensations vertigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.

· Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.

· Troubles digestifs (nausées et vomissements).

· Méthémoglobinémie.

· Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD.

· Rash, érythème, prurit et urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas d'absorption massive, le plus souvent accidentelle, les dérivésnitrés peuvent entraîner une méthémoglobinémie, justifiant une prise encharge en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : vasodilatateur utilisé en cardiologie,

Code ATC : C01DA08

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, enstimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibresmusculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :

· une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminutiondu retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque;

· une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de lapression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retourveineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zonessous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;

· une action antispastique au niveau coronaire;

· une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînantune réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de lapost-charge cardiaque.

Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoinsen oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée auxpré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène(vasodi­latation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine desindications des dérivés nitrés dans l'angor.

Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagned'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à ladiminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sontà l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaquegauche ou globale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le dinitrate d'isosorbide se présente sous forme de comprimés àlibération instantanée, mais de durée d'action prolongée. Les tauxplasmatiques relevés après 30 minutes sont de : 9 ng/ml pour 10 mg oral et17 ng/ml pour 20 mg oral.

· Le dinitrate d'isosorbide est un nitrate organique rapidement ettotalement métabolisé par les glutathion-S-transférases. La demi-vieplasmatique d'une dose orale unique sous forme de comprimé standard est de40 minutes chez l'homme.

· Toutefois, ce produit se transforme en 2 métabolites, le 2-mononitrated'i­sosorbide et le 5-mononitrate d'isosorbide présents à plus forteconcentration que la molécule mère, doués d'une nette activité, quoiquemoindre, et dont la demi-vie excède celle de la substance mère : 4 à5 heures.

· Des travaux, au moyen de traceurs radioactifs, ont montré qu'une doseorale de dinitrate d'isosorbide était totalement absorbée par l'organisme.

L'élimination du dinitrate d'isosorbide marqué chez l'homme se fait pour99 % de la radioactivité, par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, mannitol, amidon de maïs, carmellose sodique, carboxyméthyla­midonsodique, stéarate de magnésium, érythrosine, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

sanofi‐aventis France

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 324 044 3 8 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/a­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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