RIZATRIPTAN ARROW 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN ARROW 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Sous forme de benzoate derizatriptan­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..14,530 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 60,50 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de couleur rose pâle, de forme arrondie, non enrobé à bordbiseauté, gravé « X » sur une face et « 14 » sur l’autre face. Lescomprimés peuvent être marbrés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ou sansaura chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Généralité

Rizatriptan ARROW ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide.

Alimentation :

L’absorption de rizatriptan est retardée d’environ 1 heure lorsqu’ilest administré avec des aliments. Par conséquent, le début de l’effet peutêtre retardé lorsque le rizatriptan est pris avec des aliments (voir rubrique« 5.2 Propriétés pharmacocinétiques », paragraphe « Absorption »).

Rizatriptan est également disponible sous une autre forme enlyophilisat oral.

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg.

Répétition de la prise : les prises doivent être espacées d'au moins2 heures ; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si la céphaléeréapparaît après soulagement de la crise initiale, une dose supplémentairepeut être prise. Les doses limites précisées ci-dessus doivent êtrerespectées.

En cas d'absence de réponse : lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) derizatriptan, en particulier les groupes de patients suivants :

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5) ;

· patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée ;

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures ; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du rizatriptan chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez les patients âgés deplus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au rizatriptan ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir rubrique 4.5).

· Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

· Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légèrenon contrôlée.

· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (anginede poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

· Maladie vasculaire périphérique.

· Utilisation concomitante de rizatriptan et d’ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5-HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RIZATRIPTAN ARROW ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels undiagnostic certain de migraine a été établi. RIZATRIPTAN ARROW ne doit pasêtre administré aux patients ayant une migraine basilaire ouhémiplégique.

RIZATRIPTAN ARROW ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées„aty­piques“, c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression pouvant être intenseet pouvant s’étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (MC) (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesutilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, les hommesâgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un blocde branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de maladiecorona­rienne). Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous lespatients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, desévénements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladiecardio­vasculaire sous-jacente lors de la prise d’agonistes des récepteurs5-HT1. RIZATRIPTAN ARROW ne doit pas être administré chez les patients ayantune maladie coronarienne avérée (voir rubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont RIZATRIPTAN ARROW (voir rubrique 4.8).

Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) auRIZATRIPTAN ARROW (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (parexemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures aumoins doivent s’écouler après la prise d'un médicament contenant del'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que des effets vasospastique­sadditifs n'aient pas été observés lors d'une étude de pharmacologie cliniquechez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voieorale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sontthéoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors d’untraitement associant triptans et inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRSs) ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN). Ces réactions qui peuvent être sévères. Si untraitement associant le rizatriptan et un ISRS/IRSN s’avère cliniquementné­cessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l’instauration du traitement, lors del’augmentation de doses ou lors de l’ajout d’un autre médicamentséro­toninergique (voir rubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl’association de triptans (agonistes 5-HT1B/1D) à des préparations à basede plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d’angio-œdème (par exemple : œdème de la face, de la langue oudu pharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d’œdème de la langue ou dupharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu’à ladisparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté etremplacé par un produit d’une autre classe thérapeutique.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque lerizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6(voir rubrique 4.5).

Céphalée par abus médicamenteux (CAM)

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en casde suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit êtreinterrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit êtresuspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l’utilisation régulière d’untraitement antimigraineux.

RIZATRIPTAN ARROW contient du lactose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ergotamine, dérivés de l’ergot de seigle (y compris le méthysergide),au­tres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D

En raison de leur effet additif, l’utilisation concomitante de rizatriptanet d’ergotamine, de dérivés de l’ergot de seigle (y compris leméthysergide), ou d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D (par exemple :sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque de vasoconstricti­onartérielle coronaire et d’hypertension artérielle. Cette association estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase desous-type „A“ (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et deson métabolite actif, le N-monodesméthyl, ont été augmentées parl'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de lamonoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avecdes inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple : linézolide) etirréversibles de la MAO. En raison du risque de vasoconstriction artériellecoronaire et d’hypertension artérielle, l'administration du rizatriptan àdes patients prenant des IMAO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Bêta-bloquants

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées parl'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plusprobablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deuxmédicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme durizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentationmoyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmax de 70 – 80 %. Chez lespatients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg deRizatriptan ARROW (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / Inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et syndromeséroto­ninergique

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) consécutifs à l’association d’inhibiteurs sélectifs dela recapture de la sérotonine (ISRS) ou d’inhibiteurs de la recapturesérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et de triptans ont été décrits(voir rubrique 4.4).

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P4502D6 (CYP 2D6) Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les étudeschez l’animal n’ont fait apparaitre que des effets minimes sur la fertilitéà des concentrations plasmatiques excédant de loin supérieures auxconcentrations thérapeutiques chez l’homme (plus de 500 fois).

La sécurité du rizatriptan n'a pas été établie en cas d’utilisationchez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effetsdélétères à des niveaux de doses excédant les niveaux de dosesthérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou du fœtusou pendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l’effet chez l'homme, Rizatriptan ARROWne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraimentnécessaire.

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan trèsimportante est excrétée dans le lait. De diminutions du poids des petits,très faibles transitoires, avant sevrage ont été observées uniquement à desniveaux d’exposition maternelle nettement supérieurs à l’expositionma­ximale chez l’homme. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par RIZATRIPTAN ARROW peut entraîner unesomnolence chez certains patients. Des étourdissements ont également étérapportés chez certains patients recevant du rizatriptan. Les patients doivent,par conséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexeslors des crises de migraine et après l'administration deRIZATRIPTAN AR­ROW.

4.8. Effets indésirables

Le rizatriptan (en comprimé ou lyophilisat) a été évalué chez plus de8 630 patients adultes au cours d'études cliniques contrôlées dont ladurée pouvait atteindre un an. Les effets secondaires les plus fréquents dansles études cliniques ont été : étourdissements, somnolence, etasthénie/fatigue. Les effets indésirables suivants ont été rapportés lorsdes études cliniques et/ou après la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très rare(< 1/10 000) ; Indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie.

Peu fréquent : désorientation, nervosité.

Affections du système nerveux

Fréquent : étourdissements, somnolence, paresthésies, céphalées,hypo­esthésie, diminution de l'acuité mentale.

Peu fréquent : ataxie, vertige, dysgueusie, sensation de mauvais goût,tremblement, syncope.

Indéterminée : convulsions, syndrome sérotoninergique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations.

Peu fréquent : arythmie, anomalies de l'électrocardi­ogramme,tachy­cardie.

Rare : accident vasculaire cérébral (la plupart de ces effets indésirablesont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifsd’une maladie coronarienne), bradycardie.

Indéterminée: ischémie myocardique ou infarctus du myocarde (la plupart deces effets indésirables ont été rapportés chez des patients ayant desfacteurs de risque prédictifs d’une maladie coronarienne).

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypertension artérielle, bouffées de chaleur.

Indéterminée : ischémie vasculaire périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : gêne pharyngée.

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : respiration sifflante.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée,dyspepsie.

Peu fréquent : soif.

Indéterminée : colite ischémique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : prurit, urticaire, angio-œdème (par exemple œdème de laface, de la langue, du pharynx), (pour l’angio-œdème, voir aussi rubrique4.4), rash, sueurs.

Indéterminée : épidermolyse bulleuse toxique (syndrome de Lyell).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : sensations de pesanteur localisée, douleur dans le cou,raideur.

Peu fréquent : oppression localisée, faiblesse musculaire, douleur de laface, myalgie.

Affections généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie/fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients adultes ; lesétourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables lesplus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujetsadultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administréessur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie. Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté desvomissements, une bradycardie, et des étourdissements ayant commencé 3 heuresaprès avoir reçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une périodede 2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après l’apparition des autressymptômes. Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté unétourdissement transitoire, une syncope, une incontinence, et une pausesystolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponctionveineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heuresaprès que le sujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré surune période de 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple unlavage gastrique suivi de l'administration de charbon activé) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au rizatriptan. Une surveillancecli­nique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendant au moins12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques du rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antimigraineux, agonistessélectifs des récepteurs de la sérotonine 5HT1 ; code ATC : N02CC04.

Agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (5HT1B/1D).

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3 ; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques, sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­es,histaminer­giques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ses effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ilsse dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides ;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Adultes

L'efficacité des comprimés de rizatriptan dans le traitement des crises demigraine a été établie dans quatre études multicentriques contrôléescontre placebo qui ont inclus plus de 2 000 patients ayant reçu 5 ou 10 mgde rizatriptan pendant une durée allant jusqu’à un an. La céphalée a étésoulagée à partir de 30 minutes suivant la prise, et les taux de réponse(c’est-à-dire passage d’une douleur modérée ou sévère à une douleurabsente ou légère) 2 heures après le traitement, ont été de 67 – 77 %avec le comprimé à 10 mg, de 60 – 63 % avec le comprimé à 5 mg et de23 – 40 % avec le placebo. Bien que les patients n’ayant pas répondu autraitement initial avec le rizatriptan n’aient pas reçu de deuxième dosepour la même crise, ils étaient néanmoins susceptibles de répondre autraitement lors d’une crise ultérieure. Le rizatriptan a diminuél’incapacité fonctionnelle et a soulagé les nausées, la photophobie et laphonophobie associées aux crises de migraine.

Le rizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendantla période des règles, c’est-à-dire 3 jours avant ou après le début desrègles.

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

L'efficacité des comprimés orodispersibles de rizatriptan chez les patientspédia­triques (âgés de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle, versus placebo en groupesparallèles (n = 570). La population de patients devait avoir des antécédentsde non réponse au traitement par AINS ou paracétamol. Les patients ayant descéphalées qualifiées de migraines recevaient initialement le placebo ou lerizatriptan dans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Lespatients inclus dans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pasrépondu étaient alors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crisede migraine. En utilisant une posologie basée sur le poids, les patients de20 kg à < 40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux deplus de 40 kg recevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de 9%entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité de disparition de la douleur (réduction de la douleurmodérée ou sévère à aucune douleur) 2 heures après le traitement (31%sous le rizatriptan vs 22 % pour le placebo (p = 0,025)). Aucune différencesig­nificative n’a été trouvée sur le critère secondaire d’efficacité,sou­lagement de la douleur (diminution de la douleur modérée ou sévère endouleur légère ou aucune douleur).

Enfants (âgés de 6 à 11 ans)

L'efficacité des comprimés orodispersibles de rizatriptan a égalementété évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans, dans lemême essai clinique en phase aiguë, contrôlé contre placebo (n = 200). Lepourcentage de patients n’ayant plus de douleur 2 heures après le traitementn'a pas été significativement différent chez les patients qui ont reçu lescomprimés orodispersibles de rizatriptan 5 et 10 mg, comparés à ceux quiont reçu du placebo (39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec des comprimés derizatriptan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de la migraine. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé aprèsadministra­tion orale.

La biodisponibilité moyenne du comprimé par voie orale est d'environ40 – 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1 – 1,5 heures environ (Tmax). L'administration par voie oralede comprimés avec un petit déjeuner riche en graisses n'a pas eu d'effet surle niveau d'absorption du rizatriptan, mais l'absorption a été retardéed'environ une heure.

Alimentation : L’effet de l’alimentation sur l’absorption durizatriptan en lyophilisat oral n’a pas été étudié. Pour les comprimés derizatriptan, le Tmax est retardé d’environ 1 heure quand les comprimés sontadministrés après administration de nourriture. Un retard supérieur dans ledélai d’absorption du rizatriptan est possible quand le lyophilisat oral estadministré après les repas (voir rubrique 4.2).

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chezla femme.

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodéméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé à undegré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodesméthyl-rizatriptan atteignent 14 % environ de celles de la moléculemère, et le N-monodesméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17% de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1000–1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900 –1100 ml/min chez la femme; environ 20 – 30 % de celle-ci est une clairancerénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marqué au 14C,environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, et environ10 % de la dose est excrétée dans les fèces. Ceci indique que lesmétabolites sont excrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme derizatriptan inchangé, ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodéméthyle.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Caractéristiques des patients

Patients ayant une crise de migraine :

Une crise de migraine n'affecte pas la pharmacocinétique durizatriptan.

Sexe :

L’ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environ plusbasse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plus basse,et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'avait pas de signification clinique.

Sujets âgés :

Les concentrations plasmatiques du rizatriptan observées chez les sujetsâgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires à celles observées chez desadultes jeunes.

Patients pédiatriques :

Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avec la présentationly­ophilisat oral) a été conduite chez des patients migraineux âgés de 6 à17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d’une dose unique de5 mg de rizatriptan, comprimé orodispersible à des patients pesant de 20 à39 kg ou de 10 mg de rizatriptan, comprimés orodispersible à des patientspesant moins de 40 kg ont été respectivement 15 % inférieures et 17 %supérieures comparées à celle observée après l'administration d'une doseunique de 10 mg de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral chez l'adulte. Lapertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6) :

Après administration orale chez des patients ayant une insuffisancehé­patique due à une cirrhose alcoolique d'intensité légère, lesconcentrations plasmatiques du rizatriptan ont été similaires à cellesobservées chez des hommes et des femmes jeunes. Une augmentation significativede l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a été observée chez des patients ayantune insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7). Lapharmacocinétique n'a pas été étudiée chez des patients ayant un score deChild-Pugh >7 (insuffisance hépatique sévère).

Insuffisance rénale :

Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine10 – 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan n'a pas étésignificati­vement différente de celle des sujets sains. Chez des patientshémodi­alysés (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC durizatriptan a été supérieure d’environ 44 % à celle des patients ayantune fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale durizatriptan chez des patients ayant une insuffisance rénale, quel qu'en soit ledegré, a été similaire à celle des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction etle développement, de pharmacologie de sécurité, de pharmacocinétique et dumétabolisme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïs, oxyde defer rouge (E172), amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 3, 6, 12 ou 18 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 071 0 1 : 1 comprimé sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC/Alumini­um)

· 34009 267 083 9 9 : 2 comprimés sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC/Alumini­um)

· 34009 267 084 5 0 : 3 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 267 085 1 1 : 6 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 267 086 8 9 : 12 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 267 087 4 0 : 18 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page