RIZATRIPTAN ARROW 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN ARROW 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Sous forme de benzoate de rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­..........14,530 mg

Pour chaque comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé orodispersible contient3,741 mg d’aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé non pelliculé circulaire, biconvexe, de couleur blanc à blanccassé, gravé « F25 » sur une face et uni sur l'autre, avec une saveur dementhe poivrée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine de l’adulteavec ou sans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

RIZATRIPTAN ARROW ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

Il n'est pas nécessaire de prendre RIZATRIPTAN ARROW avec du liquide.

Le comprimé orodispersible est conditionné dans une plaquette thermoforméeen aluminium. Les patients doivent être informés de ne sortir le comprimé dublister que juste avant la prise. Le comprimé doit alors être extrait de laplaquette avec des mains sèches et placé sur la langue afin qu’il sedissolve et qu’il soit avalé avec la salive.

Le comprimé orodispersible peut être utilisé lorsqu'une boisson n'est pasdisponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements qui peuventaccompagner la prise de comprimés avec du liquide.

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg.

Répétition de la prise : les prises doivent être espacées d'au moins2 heures; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

· en cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si lacéphalée réapparaît après soulagement de la crise initiale, une dosesupplémentaire peut être prise. Les doses limites précisées ci-dessusdoivent être respectées.

· en cas d'absence de réponse : lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) derizatriptan, en particulier les groupes de patients suivants :

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir égalementrubrique 4.5).

· patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée.

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez les patients âgés deplus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au rizatriptan ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir rubrique 4.5).

· Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

· Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légèrenon contrôlée.

· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (anginede poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

· Maladie vasculaire périphérique.

· Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rizatriptan ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels undiagnostic certain de migraine a été établi. Le rizatriptan ne doit pas êtreadministré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

Le rizatriptan ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées„aty­piques“, c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intense etpouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si de telssymptômes évoquent une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesutilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, les hommesâgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un blocde branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de maladiecorona­rienne).

Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients qui ontune maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événementscar­diaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardiovascula­iresous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1. RizatriptanARROW ne doit pas être administré chez les patients ayant une maladiecoronarienne avérée (voir rubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont le rizatriptan (voir rubrique 4.8).

Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) aurizatriptan (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan, avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (parexemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures aumoins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant del'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que des effets vasospastique­sadditifs n'aient pas été observés lors d'une étude de pharmacologie cliniquechez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voieorale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sontthéoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs) ou des inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSNs). Ces réactions peuvent êtresévères. Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS ou IRSNs'avère nécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentationde doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique (voirrubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl'association de triptans (antagoniste 5-HT1B/1D) à des préparations contenantdu millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d'angiœdème (par exemple : œdème de la face, de la langue ou dupharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d'œdème de la langue ou du pharynx,le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à la disparitiondes symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacépar un produit d'une autre classe thérapeutique.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque lerizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6(voir rubrique 4.5).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en casde suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit êtreinterrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit êtresuspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

Ce médicament contient 3,741 mg d’aspartam par comprimé orodispersible­.L’aspartam contient une source de phénylalanine. Cela peut être dangereuxpour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétiquerare caractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement. Il n’existe aucune donnée clinique ou non cliniqueconcernant l’utilisation de l’aspartam chez les enfants âgés de moins de12 semaines.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par compriméorodis­persible, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autresagonistes des récepteurs 5-HT1B/1D

En raison d’un effet additif, l'utilisation concomitante de rizatriptan etd'ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autresagonistes des récepteurs 5-HT1B/1D (par exemple : sumatriptan, zolmitriptan,na­ratriptan) augmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire etd'hypertension artérielle. Cette association est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase desous-type „A“ (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et deson métabolite actif, le N-monodesméthyl ont été augmentées parl'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de lamonoamine oxydase-A.

Des effets similaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteursnon sélectifs réversibles (par exemple : linézolide) et irréversibles de laMAO. En raison du risque de vasoconstriction artérielle coronaire etd'hypertension artérielle, l'administration de rizatriptan à des patientsprenant des IMAO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Bêta-bloquants

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées parl'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plusprobablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deuxmédicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme durizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentationmoyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmax de 70–80%. Chez lespatients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg derizatriptan (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteursde la recapture de la sérotonine (IRSNs) et de la noradrénaline et syndromeséroto­ninergique

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de lasérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline(IR­SNs) et des triptans ont été décrits (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P4502D6 (CYP 2D6). Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en casd'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pasindiqué d'effets délétères à des niveaux de doses excédant les niveaux dedoses thérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou dufœtus, ou pendant la gestation, la mise bas et le développementpost-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, RIZATRIPTAN ARROW nedoit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan trèsimportante est excrétée dans le lait. Des diminutions du poids des petitstrès faibles et transitoires avant sevrage ont été observées uniquement àdes niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs à l'expositionma­ximale chez l'homme. Il n'existe pas de données chez l'homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les étudeschez l'animal n'ont fait apparaître que des effets minimes sur la fertilité àdes concentrations plasmatiques excédant de loin les concentration­sthérapeutiqu­es (plus de 500 fois).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par rizatriptan peut entraîner une somnolencechez certains patients. Des étourdissements ont également été rapportéschez certains patients recevant du rizatriptan. Les patients doivent, parconséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexes lorsdes crises de migraine et après l'administration de rizatriptan.

4.8. Effets indésirables

Le rizatriptan (en comprimé et comprimé orodispersible) a été évaluéchez 8 630 patients adultes au cours d'études cliniques contrôlées dont ladurée pouvait atteindre un an. Les effets secondaires les plus fréquents dansles études cliniques ont été : étourdissements, somnolence, etasthénie/fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des étudescliniques et/ou après mise sur le marché : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Rare : réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Fréquent : insomnie.

Peu fréquent : désorientation, insomnie, nervosité.

Fréquent : étourdissements, somnolence, paresthésies, céphalées,hypo­esthésie, diminution de l'acuité mentale.

Peu fréquent : ataxie, vertige, dysgueusie/sen­sation de mauvais goût,tremblements, syncope.

Fréquence indéterminée : convulsions, syndrome sérotoninergique.

Peu fréquent : vision trouble.

Fréquent : palpitation.

Peu fréquent : arythmie, anomalies de l'électrocardi­ogramme,tachy­cardie.

Rare : accident vasculaire cérébral (la plupart de ces effets indésirablesont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifsd’une maladie coronarienne), bradycardie.

Fréquence indéterminée : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde(la plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez des patientsayant des facteurs de risque prédictifs d’une maladie coronarienne).

Peu fréquent : hypertension artérielle, bouffées de chaleur.

Fréquence indéterminée : ischémie vasculaire périphérique.

Fréquent : gêne pharyngée.

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : respiration sifflante.

Fréquent : nausée, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée,dyspepsie.

Peu fréquent : soif.

Fréquence indéterminée : colite ischémique.

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : prurit, urticaire, angiœdème (par exemple œdème de laface, de la langue, du pharynx) (pour angiœdème, voir aussi rubrique 4.4),rash, sueurs.

Fréquence indéterminée : épidermolyse nécrosante toxique.

Fréquent : sensation de pesanteur localisée, douleur dans le cou,raideur.

Peu fréquent : oppression localisée, faiblesse musculaire, douleur de laface, myalgie.

Fréquent : asthénie, fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients adultes ; lesétourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables lesplus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujetsadultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administréessur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie. Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté desvomissements, une bradycardie, et des étourdissements ayant commencé 3 heuresaprès avoir reçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une périodede 2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après l’apparition des autressymptômes. Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté unétourdissement transitoire, une syncope, une incontinence, et une pausesystolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponctionveineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heuresaprès que le sujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré surune période de 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple parlavage gastrique suivi de l'administration de charbon activé) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage avec du rizatriptan. Unesurveillance clinique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendantau moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques du rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antimigraineux/a­gonistessélec­tifs des récepteurs de la sérotonine (5HT1), code ATC : N02CC04.

Agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (5HT1B/1D).

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3 ; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques ; sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­es,histaminer­giques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ses effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extracérébraux dont on suppose qu'ils sedilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides ;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Adultes

L'efficacité du rizatriptan dans le traitement des crises de migraine aété établie dans deux études multicentriques, randomisées, contrôléescontre placebo dont le plan était similaire à celui des études réaliséesavec les comprimés de rizatriptan. Dans une étude (n = 311), deux heuresaprès la prise, le pourcentage de patients soulagés dans le groupe de patientstraités par Rizatriptan comprimé orodispersible a été approximativement de66 % pour le rizatriptan 5 mg et 10 mg, comparé à 47 % dans le groupe depatients sous placebo.

Dans une étude plus large (n = 547), deux heures après la prise, lepourcentage de patients soulagés a été de 59 %, dans le groupe de patientstraités par Rizatriptan comprimé orodispersible dosé à 5 mg, et de 74 %dans le groupe de patients traités par Rizatriptan comprimé orodispersibledosé à 10 mg, comparés à 28 % dans le groupe placebo. Rizatriptancomprimé orodispersible a soulagé également l'incapacité fonctionnelle, lesnausées, la photophobie et la phonophobie associées aux crises de migraine. Uneffet significatif sur le soulagement de la douleur a été observé dès30 minutes après la prise dans une des deux études cliniques à la dose de10 mg (voir rubrique 5.2).

Sur la base d’études réalisées avec le comprimé, le rizatriptan resteefficace dans les crises de migraine survenant pendant la période des règles,c’est-à-dire 3 jours avant ou après le début des règles.

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

L'efficacité de Rizatriptan comprimé orodispersible, chez des patientspédia­triques (âgés de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étudemulticen­trique, randomisée, en double-aveugle, versus placebo en groupesparallèles, (n = 570). La population de patients devait avoir des antécédentsde non réponse au traitement par AINS ou paracétamol. Les patients ayant descéphalées qualifiées de migraines recevaient initialement le placebo ou lerizatriptan dans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Lespatients inclus dans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pasrépondu étaient alors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crisede migraine. En utilisant une posologie basée sur le poids, les patients de20 kg à < 40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux deplus de 40 kg recevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité, de disparition de la douleur (diminution de la douleurde modérée ou sévère à aucune douleur) 2 heures après le traitement(31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)). Aucunedifférence significative n'a été trouvée sur le critère secondaired'ef­ficacité, soulagement de la douleur (diminution de la douleur modérée ousévère en douleur légère ou aucune douleur).

Enfants (âgés de 6 à 11 ans)

L'efficacité de Rizatriptan comprimé orodispersible al a également étéévaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans, dans le mêmeessai clinique en phase aiguë, contrôlé contre placebo (n = 200). Lepourcentage de patients n'ayant plus de douleurs 2 heures après le traitementn'a pas été significativement différent chez les patients qui ont reçu duv 5 et 10 mg, comparé à ceux qui ont reçu du placebo (39,8 % contre30,4 %, p = 0,269).

Rizatriptan comprimé orodispersible permet aux patients migraineux detraiter les crises de migraine sans l’absorption de liquides. Ceci permet auxpatients de prendre le traitement plus tôt, par exemple, quand les liquides nesont pas disponibles, et pour éviter une éventuelle aggravation des symptômesgastro-intestinaux en avalant les liquides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé aprèsadministra­tion orale.

La biodisponibilité moyenne du comprimé orodispersible est d'environ40 – 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1,58 heures environ (Tmax). La concentration plasmatique maximaleaprès administration de rizatriptan sous forme orodispersible est retardée de30–60 minutes par rapport au comprimé.

Alimentation : l’effet de l'alimentation sur l’absorption du rizatriptancomprimé orodispersible n’a pas été étudié. Pour les comprimés derizatriptan, le Tmax est retardé d’environ 1 heure quand les comprimés sontadministrés après administration de nourriture. Un retard supérieur dans ledélai d’absorption est possible quand le comprimé orodispersible estadministré après les repas.

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chezla femme.

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodéméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5-HT1B/1D, est formé àun degré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodéméthyl-rizatriptan atteignent 14% environ de celles de la moléculemère, et le N-monodéméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1 000 1 500 ml/min chez l'homme et d'environ900–1 100 ml/min chez la femme ; environ 20–30 % de celle-ci est uneclairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marquéau 14C, environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, etenviron 10 % de la dose est excrétée dans les fèces. Ceci indique que lesmétabolites sont excrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme derizatriptan inchangé ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodéméthyl.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation oraleen comprimé.

Patients ayant une crise de migraine

Une crise de migraine n'affecte pas la pharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe

L'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environ plusbasse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plus basse,et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'avait pas de signification clinique.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques du rizatriptan observées chez les sujetsâgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires à celles observées chez desadultes jeunes.

Population pédiatrique

Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avec la présentationo­rodispersible) a été conduite chez des patients migraineux âgés de 6 à17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d'une dose unique de5 mg de rizatriptan en comprimé orodispersible à des patients pesant entre20 et 39 kg ou 10 mg de rizatriptan en comprimé orodispersible à despatients pesant plus de 40 kg, ont été respectivement 15 % inférieures et17 % supérieures comparées à celle observée après l'administration d'unedose unique de 10 mg de rizatriptan sous forme de comprimé orodispersible chezl'adulte. La pertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6)

Après administration orale chez des patients ayant une insuffisancehé­patique due à une cirrhose alcoolique d'intensité légère, lesconcentrations plasmatiques du rizatriptan ont été similaires à cellesobservées chez des hommes et des femmes jeunes. Une augmentation significativede l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a été observée chez des patients ayantune insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7). Lapharmacocinétique n'a pas été étudiée chez des patients ayant un score deChild-Pugh > 7 (insuffisance hépatique sévère).

Insuffisance rénale

Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine10 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan n'a pas été significative­mentdifférente de celle des sujets sains. Chez des patients hémodialysés(cla­irance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan aété supérieure d’environ 44 % à celle des patients ayant une fonctionrénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez despatients ayant une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré, a étésimilaire à celle des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction etle développement, de pharmacologie de sécurité, de pharmacocinétique et dumétabolisme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, mannitol, crospovidone(type A), aspartam, stéarylfumarate de sodium, arôme menthe poivrée(malto­dextrine, arôme naturels, amidon de maïs modifié).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium).

Boîte de 2, 3, 6, 10, 12 ou 18 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 344 6 7 : Comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium). Boîte de 2.

· 34009 301 344 7 4 : Comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium). Boîte de 3.

· 34009 301 344 8 1 : Comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium). Boîte de 6.

· 34009 301 344 9 8 : Comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium). Boîte de 10.

· 34009 301 345 0 4 : Comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium). Boîte de 12.

· 34009 301 345 1 1 : Comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium). Boîte de 18.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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