RIZATRIPTAN ARROW LAB 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN ARROW LAB 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Benzoate de rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......14,53 mg

Quantité correspondant à rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : 55 mg de sorbitol dans le comprimé de10 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rose pâle, en forme de gélule, gravé « RZ10 » sur une face et« > » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine de l'adulte avecou sans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide.

Alimentation

L'absorption du rizatriptan est retardée de 1 heure environ lorsqu'il estadministré avec des aliments. Par conséquent, le début de l'effet peut êtreretardé lorsque le rizatriptan est pris avec des aliments (voir rubrique5.2 pa­ragraphe „Absorption“).

RIZATRIPTAN ARROW LAB est disponible également sous une autre forme encomprimé orodispersible.

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg.

Répétition de la prise: les prises doivent être espacées d'au moins2 heures; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

· en cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si lacéphalée réapparaît après soulagement de la crise initiale, une dosesupplémentaire peut être prise. Les doses limites précisées ci-dessusdoivent être respectées,

· en cas d'absence de réponse : lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés.

Par conséquent, si un patient ne répond pas à la première dose, uneseconde dose ne doit pas être prise pour la même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) deRIZATRIPTAN ARROW LAB, en particulier les groupes de patients suivants :

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir égalementrubrique 4.5),

· patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée,

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

La sécurité d'emploi et l'efficacité de RIZATRIPTAN ARROW LAB chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore étéétablies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques5.1 et 5.2, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité d'emploi et l'efficacité du rizatriptan chez les patientsâgés de plus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au rizatriptan ou à l'un des constituants dumédicament.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir également Interactions avec d'autres médicamentset autres formes d'interactions).

· RIZATRIPTAN ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

· RIZATRIPTAN ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients ayant unantécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légèrenon contrôlée.

· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (anginede poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique, angor dePrinzmetal.

· Maladie vasculaire périphérique.

· Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit être administré qu'aux patients pour lesquelsun diagnostic certain de migraine a été établi.

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit pas être administré aux patients ayant unemigraine basilaire ou hémiplégique.

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées„aty­piques“, c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intense etpouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesutilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, les hommesâgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un blocde branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de maladiecorona­rienne).

Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients qui ontune maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événementscar­diaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardiovascula­iresous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D. Lerizatriptan ne doit pas être administré chez les patients ayant une maladiecoronarienne avérée (voir rubrique 4.8).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont RIZATRIPTAN ARROW LAB (voir rubrique 4.3).

Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) auRIZATRIPTAN ARROW LAB (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan, avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (parexemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures aumoins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant del'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que des effets vasospastique­sadditifs n'aient pas été observés lors d'une étude de pharmacologie cliniquechez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voieorale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sontthéoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs) ou des inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSNs). Si un traitement associant lerizatriptan et les ISRS/IRSN s'avère nécessaire, une surveillance étroite dupatient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement,lors de l'augmentation de doses ou lors de l'ajout d'un autre médicamentséro­toninergique (voir rubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl'association de triptans à des préparations contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum).

Des cas d'angio-œdème (par exemple: œdème de la face, de la langue ou dupharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d'œdème de la langue ou du pharynx,le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à la disparitiondes symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacépar un produit d'une autre classe thérapeutique.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque lerizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6(voir rubrique 4.5).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en casde suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit êtreinterrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit êtresuspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au fructose (maladiehérédi­taire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide),au­tres agonistes 5-HT1B/1D :

Dû à un effet additif, l'utilisation concomitante d'ergotamine, dérivésde l'ergot de siegle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT1B/1D (parexemple: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque devasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle. Cetteassociation est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase desous-type „A“ (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et deson métabolite actif, le N-monodesméthyl ont été augmentées parl'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de lamonoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avecdes inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple: linezolide) etirréversibles de la MAO. Dû au risque de vasoconstriction artériellecoronaire et d'hypertension artérielle l'administration de RIZATRIPTAN ARROWLAB à des patients prenant des IMAO est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

+ Bêta-bloquants

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées parl'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plusprobablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deuxmédicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme durizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentationmoyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmax de 70–80%. Chez lespatients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg deRIZATRIPTAN ARROW LAB (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS):

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeseroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de laserotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline(IR­SNs) et des triptans ont été décrits (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P4502D6 (CYP 2D6). Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en casd'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pasindiqué d'effets délétères à des niveaux de doses excédant les niveaux dedoses thérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou dufœtus, ou pendant la gestation, la mise bas et le développementpost-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, le rizatriptan nedoit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan trèsimportante est excrétée dans le lait. Des diminutions du poids des petitstrès faibles et transitoires avant sevrage ont été observées uniquement àdes niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs à l'expositionma­ximale chez l'homme. Il n'existe pas de données chez l'homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par RIZATRIPTAN ARROW LAB peut entraîner unesomnolence chez certains patients. Des étourdissements ont également étérapportés chez certains patients recevant du rizatriptan. Les patients doivent,par conséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexeslors des crises de migraine et après l'administration de RIZATRIPTANAR­ROW LAB.

4.8. Effets indésirables

RIZATRIPTAN ARROW LAB (en comprimé et comprimé orodispersible) a étéévalué chez plus de 3 600 patients adultes au cours d'études cliniquescontrôlées dont la durée pouvait atteindre un an. Les effets secondaires lesplus fréquents ont été: étourdissements, somnolence, etasthénie/fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des étudescliniques et/ou après mise sur le marché : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (nepeut être estimé à partir des données disponibles).

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité.

Rare : anaphylaxie/ré­action anaphylactoïde.

Peu fréquent : désorientation, insomnie, nervosité.

Fréquent : étourdissements, somnolence, céphalées, paresthésies,hypo-esthésie, diminution de l'acuité mentale, tremblement.

Peu fréquent : ataxie, vertige.

Rare : dysgueusie/sen­sation de mauvais goût, syncope, syndromeséroto­ninergique.

Indéterminé : convulsions.

Peu fréquent : vision trouble.

Fréquent : palpitations, tachycardie.

Rare : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, accident vasculairecérébral. La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez despatients ayant des facteurs de risque prédictifs d'une maladiecorona­rienne.

Indéterminé : arythmie, bradycardie.

Fréquent: bouffées de chaleur,

Peu fréquent: hypertension artérielle,

Indéterminé : ischémie vasculaire périphérique.

Fréquent : gêne pharyngée, dyspnée.

Rare : respiration sibilante.

Fréquent : nausée, vomissements, sécheresse de la bouche, diarrhée.

Rare : dyspepsie, soif.

Indéterminé: colite ischémique.

Fréquent : bouffées vasomotrices, sueurs, rash.

Peu fréquent : prurit, urticaire, angio-œdème (par exemple œdème de laface, de la langue, du pharynx) (voir rubrique 4.4).

Rare : épidermolyse nécrosante toxique.

Fréquent : sensation de pesanteur localisée.

Peu fréquent : douleur dans le cou, raideur, oppression localisée,faiblesse musculaire.

Rare : douleur de la face.

Indéterminé : myalgie.

Fréquent : asthénie, fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

Indéterminé : anomalies de l'électrocardi­ogramme.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients adultes; lesétourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables lesplus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujetsadultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administréessur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie.

Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, unebradycardie, et des étourdissements ayant commencé 3 heures après avoirreçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une période de2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après le début des autressymptômes.

Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté un étourdissemen­ttransitoire, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineusedoulou­reuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heures après que lesujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une périodede 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple unlavage gastrique suivi de l'administration de charbon activé) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au RIZATRIPTAN ARROW LAB. Unesurveillance clinique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendantau moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMIGRAINEUX/A­GONISTE SELECTIF DESRECEPTEURS 5HT1, Code ATC: N02CC04.

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3 ; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques; sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­es,histaminer­giques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ses effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extracérébraux dont on suppose qu'ils sedilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Adultes

L'efficacité des comprimés de rizatriptan dans le traitement des crises demigraine a été établie dans quatre études multicentriques contrôléescontre placebo qui ont inclus plus de 2000 patients ayant reçu 5 ou 10 mg derizatriptan pendant une durée allant jusqu'à un an. La céphalée a étésoulagée à partir de 30 minutes suivant la prise, et les taux de réponse(c'est à dire passage d'une douleur modérée ou sévère à une douleurabsente ou légère) 2 heures après le traitement, ont été de 67–77 % avecle comprimé à 10 mg, de 60 – 63 % avec le comprimé à 5 mg et 23–40 %avec le placebo.

Bien que les patients n'ayant pas répondu au traitement initial avec lerizatriptan n'aient pas reçu de deuxième dose pour la même crise, ilsétaient néanmoins susceptibles de répondre au traitement lors d'une criseultérieure. Le rizatriptan a diminué l'incapacité fonctionnelle et a soulagéles nausées, la photophobie et la phonophobie associées aux crises demigraine.

Le rizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendantla période des règles, c'est-à-dire 3 jours avant ou après le début desrègles.

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

L'efficacité du rizatriptan, comprimé orodispersible chez des patientspédia­triques (âgés de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étudemulticen­trique, randomisée, en double-aveugle, versus placebo en deux groupesparallèles, (n = 570). La population de patients devait avoir des antécédentsde non réponse au traitement par AINS ou par paracétamol. Les patients ayantdes céphalées qualifiées de migraine recevaient initialement le placebo ou lerizatriptan dans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Lespatients inclus dans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pasrépondu étaient alors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crisede migraine. En utilisant une posologie basée sur le poids, les patients de20 kg à < 40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux deplus de 40 kg recevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité, de disparition de la douleur (diminution de la douleurde sévère à modérée à aucune douleur) 2 heures après le traitement(31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)). Aucunedifférence significative n'a été trouvée sur le critère secondaired'ef­ficacité, soulagement de la douleur (diminution de la douleur sévère àmodérée en douleur légère ou aucune douleur).

Enfants (âgés de 6 à 11 ans)

L'efficacité de rizatriptan, comprimé orodispersible a également étéévaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans, dans le mêmeessai clinique en phase aigüe, contrôlé contre placebo (n = 200). Lepourcentage de patients n'ayant plus de douleurs 2 heures après le traitementn'a pas été significativement différent chez les patients qui ont reçu durizatriptan, comprimé orodispersible 5 et 10 mg, comparé à ceux qui ontreçu du placebo (39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec rizatriptancom­primés dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, de lanaissance à moins de 18 ans, pour les comprimés par voie orale dansl'indication autorisée. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl'usage pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé après administratio­norale. La biodisponibilité moyenne du comprimé par voie orale est d'environ40–45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1 – 1,5 heures environ (Tmax). L'administration par voie oralede comprimés avec un petit déjeuner riche en graisses n'a pas eu d'effet surle niveau d'absorption du rizatriptan, mais l'absorption a été retardéed'environ une heure.

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme et 110 litres chezla femme.

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodéméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé à undegré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodéméthyl-rizatriptan atteignent 14 % environ de celles de la moléculemère, et le N-monodéméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1000 – 1500 ml/min chez l'homme et d'environ900–1 100 ml/min chez la femme; environ 20–30 % de celle-ci est uneclairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marquéau 14C, environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, etenviron 10 % de la dose est excrétée dans les fèces.

Ceci indique que les métabolites sont excrétés principalement parles reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme derizatriptan inchangé ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodéméthyl.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Patients ayant une crise de migraine

Une crise de migraine n'affecte pas la pharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe

L'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environ plusbasse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plus basse,et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'avait pas de signification clinique.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques du rizatriptan observées chez les sujetsâgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires à celles observées chez desadultes jeunes.

Population pédiatrique

Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avec la présentation compriméorodis­persible) a été conduite chez des patients migraineux âgés de 6 à17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d'une dose unique de5 mg de rizatriptan en comprimé orodispersible à des patients pesant entre20 et 39 kg ou 10 mg de rizatriptan en comprimé orodispersible à despatients pesant plus de 40 kg, ont été respectivement 15 % inférieures et17 % supérieures comparées à celle observée après l'administration d'unedose unique de 10 mg de rizatriptan sous forme de comprimé orodispersible chezl'adulte. La pertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6)

Après administration orale chez des patients ayant une insuffisancehé­patique due à une cirrhose alcoolique d'intensité légère, lesconcentrations plasmatiques du rizatriptan ont été similaires à cellesobservées chez des hommes et des femmes jeunes. Une augmentation significativede l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a été observée chez des patients ayantune insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7). Lapharmacocinétique n'a pas été étudiée chez des patients ayant un score deChild-Pugh > 7 (insuffisance hépatique sévère).

Insuffisance rénale

Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine10 – 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan n'a pas étésignificati­vement différente de celle des sujets sains. Chez des patientshémodi­alysés (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC durizatriptan a été supérieure d'environ 44 % à celle des patients ayant unefonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptanchez des patients ayant une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré, aété similaire à celles des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction etle développement, de pharmacologie, pharmacocinétique et du métabolisme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, sorbitol (E420), oxyde de fer rouge (E172), crospovidone, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 3, 6, 12 ou 18 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 892 1 7 : 2 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 269 893 8 5 : 3 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 269 894 4 6 : 6 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 269 895 0 7 : 12 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 269 896 7 5 : 18 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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