RIZATRIPTAN ARROW LAB 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN ARROW LAB 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Benzoate de rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......14,53 mg

Equivalent à rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10,00 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient : chaque comprimé contient 8,8 mg d'aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé blanc, rond, plat, de 9 mm de diamètre, à bords biseautés,gravé “IZ 10” sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ousans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

Il n’est pas nécessaire de prendre RIZATRIPTAN ARROW LAB, compriméorodis­persible avec du liquide.

Les patients doivent être informés de ne sortir le comprimé orodispersibledu blister que juste avant la prise. Le blister doit être alors ouvert avec desmains sèches et le comprimé orodispersible doit être placé sur la langueafin qu'il se dissolve et qu'il soit avalé avec la salive.

Le comprimé orodispersible peut être utilisé dans les cas ou une boissonn’est pas disponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements quipeuvent accompagner la prise de comprimés avec du liquide.

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg.

Prise d’une deuxième dose : les prises doivent être espacées d'au moins2 heures ; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si la céphaléeréapparaît après soulagement de la crise initiale, une dose supplémentairepeut être prise. Les doses limites précisées ci-dessus doivent êtrerespectées.

En cas d'absence de réponse : lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) deRizatriptan ARROW LAB, en particulier les groupes de patients suivants :

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5),

· patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée,

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures ; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Enfants (âgés de moins de 12 ans)

L’utilisation de RIZATRIPTAN ARROW LAB chez les patients de moins de12 ans n’est pas recommandée. Il n’y a pas de données disponibles surl’utilisation du rizatriptan chez l’enfant de moins de 12 ans.

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

L’utilisation de RIZATRIPTAN ARROW LAB chez les patients de moins de18 ans n’est pas recommandée. La sécurité d’emploi et l’efficacité durizatriptan chez l’adolescent n’ont pas été établies.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité d'emploi et l'efficacité du rizatriptan chez les patientsâgés de plus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au rizatriptan ou à l’un des excipients.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

· Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accidentisché­mique transitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légèrenon contrôlée.

· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (anginede poitrine, antécédents d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

· Maladie vasculaire périphérique.

· Utilisation concomitante de rizatriptan et d’ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5-HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiquéen cas de phénylcétonurie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit être administré qu'aux patients pour lesquelsun diagnostic certain de migraine a été établi. RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doitpas être administré aux patients ayant une migraine basilaire ouhémiplégique.

RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées„aty­piques“, c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression pouvant être intenseet pouvant s’étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (MC) (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesconsommateurs de substituts nicotiniques, les hommes âgés de plus de 40 ans,les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc de branche, et ceux ayantdes antécédents familiaux importants de MC). Le bilan cardiovasculaire peut nepas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dansde très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez despatients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lors de la prised’agonistes des récepteurs 5-HT1. RIZATRIPTAN ARROW LAB ne doit pas êtreadministré chez les patients ayant une maladie coronarienne avérée (voirrubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont RIZATRIPTAN ARROW LAB (voir rubrique 4.8).

Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) auRIZATRIPTAN ARROW LAB (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (parexemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures aumoins doivent s’écouler après la prise d'un médicament contenant del'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que l’on n’ait pasobservé d’effets vasospastiques additifs lors d'une étude de pharmacologie­clinique chez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan parvoie orale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifssont théoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) a été rapporté lors del’utilisation concomitante d’un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSN) – troubles qui peuvent êtresévères. Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS/IRSN s’avèrenécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l’instauration du traitement, lors del’augmentation des doses ou lors de l’ajout d’un autre médicamentséro­toninergique (voir rubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl’association de triptans (agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D) à despréparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d’angio-œdème (par exemple : œdème de la face, de la langue oudu pharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d’œdème de la langue ou dupharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu’à ladisparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté etremplacé par un produit d’une autre classe thérapeutique.

Les patients phénylcetonuriques doivent être informés que laphénylalanine peut être nocive. RIZATRIPTAN ARROW LAB 10 mg, compriméorodis­persible contient de l’aspartam qui contient de la phénylalanine­.Chaque comprimé orodispersible de 10 mg contient 8,8 mg d’aspartam.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque lerizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6(voir rubrique 4.5).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si ce type d’abusest avéré ou suspecté, un avis médical est nécessaire et le traitement doitêtre interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doitêtre suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l’utilisation régulière d’untraitement antimigraineux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Ergotamine, dérivés de l’ergot de seigle (y compris méthysergide),au­tres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D : en raison de leur effet additif,l’uti­lisation concomitante de rizatriptan et d’ergotamine, dérivés del’ergot de seigle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT1B/1D (parexemple : sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque devasoconstriction artérielle coronaire et d’hypertension artérielle. Cetteassociation est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase : le rizatriptan est principalemen­tmétabolisé par la monoamine oxydase de sous-type „A“ (MAO-A). Lesconcentrations plasmatiques de rizatriptan et de son métabolite actif, leN-monodesméthyle, ont été augmentées par l'administration concomitante d'uninhibiteur sélectif réversible de la monoamine oxydase-A. Des effetssimilaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteurs non sélectifsréver­sibles (par exemple linézolide) et irréversibles de la MAO. En raison durisque de vasoconstriction artérielle coronaire et d’hypertensio­nartérielle, l'administration de RIZATRIPTAN ARROW LAB à des patients prenantdes IMAO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Bêta-bloquants : les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuventêtre augmentées par l'administration concomitante de propranolol. Cetteaugmentation est due le plus probablement à une interaction métabolique depremier passage entre les deux médicaments, car la MAO-A joue un rôle à lafois dans le métabolisme du rizatriptan et du propranolol. Cette interactionentraîne une augmentation moyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmaxde 70 – 80 %. Chez les patients recevant du propranolol, il faut utiliserune dose de 5 mg de RIZATRIPTAN ARROW LAB (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) /inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline etsyndrome sérotoninergique : des cas de patients présentant des symptômescompa­tibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de laconscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) consécutifs àl’association d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) ou d’inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline (IRSN) etdes triptans ont été décrits (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P4502D6 (CYP 2D6) Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en casd’utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal à des niveauxde doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques n'ont pas montréd'effets délétères sur le développement de l'embryon ou du fœtus, nipendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l’effet chez l'homme, RIZATRIPTAN ARROWLAB ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraimentnécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité très importante derizatriptan est excrétée dans le lait. De très faibles diminutions, àcaractère transitoire, du poids des petits avant sevrage ont été observéesuniquement à des niveaux d’exposition maternelle nettement supérieurs àl’exposition maximale chez l’homme. Il n'existe pas de données chezl'homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par RIZATRIPTAN ARROW LAB peut entraîner unesomnolence chez certains patients. Des étourdissements ont également étérapportés chez certains patients recevant du rizatriptan. Les patients doivent,par conséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexeslors des crises de migraine et après l'administration de RizatriptanAR­ROW LAB.

4.8. Effets indésirables

Le rizatriptan a été évalué chez plus de 3600 patients au coursd'études cliniques contrôlées dont la durée pouvait atteindre un an. Leseffets indésirables les plus fréquents ont été : étourdissemen­ts,somnolence, et asthénie/fatigue. Les effets indésirables suivants ont étérapportés lors des études cliniques et/ou après la commercialisation :

Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000),très rares (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimé à partirdes données disponibles).

Inconnu : réactions d’hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Peu fréquents : désorientation, insomnie, nervosité.

Fréquents : étourdissements, somnolence, paresthésie, céphalée,hypo­esthésie, diminution de l'acuité mentale, tremblement.

Peu fréquents : ataxie, vertige.

Rares : syncope, dysgueusie/sen­sation de mauvais goût, syndromeséroto­ninergique.

Inconnu : convulsions.

Peu fréquents : vision trouble.

Fréquents : palpitations, tachycardie.

Rares : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, accident vasculairecérébral. La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez despatients ayant des facteurs de risque prédictifs d’une maladiecorona­rienne.

Fréquents : bouffées de chaleur.

Peu fréquents : hypertension artérielle.

Inconnu : ischémie vasculaire périphérique.

Fréquents : gêne pharyngée, dyspnée.

Rares : respiration sifflante.

Fréquents : nausées, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée.

Peu fréquents : soif, dyspepsie.

Fréquents : bouffée vasomotrice, sueurs.

Peu fréquents : prurit, urticaire.

Rares : angio-œdème (par exemple œdème de la face, de la langue, dupharynx) (voir rubrique 4.4), rash, épidermolyse nécrosante toxique (pourl’angio-œdème, voir aussi rubrique 4.4).

Fréquents : sensations de pesanteur localisées.

Peu fréquents : douleur dans le cou, raideur, oppression localisée,faiblesse musculaire.

Rares : douleur de la face.

Fréquents : asthénie/fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients ; les étourdissementset la somnolence ont été les événements indésirables les plus fréquentsayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujets ontreçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administrées sur unepériode de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie.

Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, unebradycardie, et des étourdissements qui ont commencé 3 heures après avoirreçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une période de2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après le début des autressymptômes.

Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté un étourdissemen­ttransitoire, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineusedoulou­reuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heures après que lesujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une périodede 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple unlavage gastrique suivi de l'administration de charbon actif) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au Rizatriptan ARROW LAB. Unesurveillance clinique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendantau moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agonistes sélectifs des récepteurs de lasérotonine (5HT1), code ATC : N02CC04

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3 ; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques ; sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­e,histaminergi­ques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ses effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ilsse dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides ;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

L'efficacité du rizatriptan en comprimé orodispersible dans le traitementdes crises de migraine a été établie dans deux études multicentriqu­es,randomisées, contrôlées contre placebo. Dans une étude (n=311), deux heuresaprès la prise, le pourcentage de patients soulagés dans le groupe de patientstraités par rizatriptan en comprimé orodispersible a été approximativementde 66% pour le rizatriptan 5 mg et 10 mg, comparé à 47 % dans le groupe depatients sous placebo. Dans une étude plus large (n=547), deux heures après laprise, le pourcentage de patients soulagés a été de 59 % dans le groupe depatients traités par rizatriptan dosé à 5 mg, et de 74 % dans le groupe depatients traités par rizatriptan en comprimé orodispersible dosé à 10 mg,comparé à 28 % dans le groupe placebo. Le rizatriptan a soulagé égalementl'in­capacité fonctionnelle, les nausées, la photophobie et la phonophobieas­sociées aux crises de migraine. Un effet significatif sur le soulagement dela douleur a été observé dès 30 minutes après la prise dans une des deuxétudes cliniques par la dose de 10 mg (voir rubrique 5.2 «Absorption »).

Sur la base d’études réalisées avec la présentation en comprimés, lerizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendant lapériode des règles, c’est-à-dire 3 jours avant ou après le début desrègles.

Rizatriptan ARROW LAB, comprimé orodispersible permet aux patientsmigraineux de traiter leurs crises de migraine sans devoir avaler de boissons.Cela peut permettre aux patients de prendre leur médicament plus tôt, parexemple, lorsqu’ils ne disposent pas de liquides, et leur éviter uneaggravation possible des symptômes gastro-intestinaux liée à la prise deliquides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé aprèsadministra­tion orale.

La biodisponibilité orale moyenne du comprimé orodispersible est d'environ40 – 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1,6 – 2,5 heures environ (Tmax).

La concentration plasmatique maximale après administration de rizatriptansous forme de comprimé orodispersible est retardée de 30–60 minutes parrapport au comprimé.

Alimentation : L’effet de l’alimentation sur l’absorption durizatriptan en comprimé orodispersible n’a pas été étudié. Pour lescomprimés de rizatriptan, le Tmax est retardé d’environ 1 heure quand lescomprimés sont administrés après administration de nourriture. Un retardsupérieur dans le délai d’absorption est possible quand le compriméorodis­persible est administré après les repas.

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chezla femme.

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé à undegré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodesméthyl-rizatriptan atteignent 14 % environ de celles de la moléculemère, et le N-monodesméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1000 – 1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900 –1100 ml/min chez la femme; environ 20 – 30 % de celle-ci est une clairancerénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marqué au 14C,environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, et environ10% de la dose est excrétée dans les fèces. Ceci indique que les métabolitessont excrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme derizatriptan inchangé, ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodesméthyle.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation oraleen comprimé.

Patients ayant une crise de migraine : une crise de migraine n'affecte pas lapharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe : l'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environplus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plusbasse, et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n’était pas cliniquement significative.

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques du rizatriptan observéeschez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires à cellesobservées chez des adultes jeunes.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6) : Après administrationorale chez des patients ayant une insuffisance hépatique due à une cirrhosealcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques du rizatriptanont été similaires à celles observées chez des hommes et des femmes jeunes.Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a étéobservée chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (scorede Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez despatients ayant un score de Child-Pugh >7 (insuffisance hépatiquesévère).

Insuffisance rénale : chez des patients ayant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine 10 – 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptanad­ministré en comprimé n'a pas été significativement différente de celledes sujets sains. Chez des patients hémodialysés (clairance de la créatinine< 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d’environ44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez des patients ayantune insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celledes sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, et depharmacocinétique et métabolisme n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460a), silicate de calcium,crospo­vidone type A (E1202), aspartam (E951), silice colloïdale anhydre, arômementhe poivrée, stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 3, 6, 12 et 18 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 845 0 4 : 2 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 846 7 2 : 3 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 847 3 3 : 6 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 849 6 2 : 12 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 850 4 4 : 18 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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