RIZATRIPTAN EG 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN EG 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Sous forme de benzoate derizatriptan­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..14,53 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond et plat, de couleur blanche à blanc crème, de 10 mm dediamètre et aux bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ousans aura.

RIZATRIPTAN EG ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg.

Prise d'une deuxième dose: les prises doivent être espacées d'au moins2 heures; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures: si la céphaléeréapparaît après soulagement de la crise initiale, une dose supplémentairepeut être prise. Les doses limites précisées ci-dessus doivent êtrerespectées.

En cas d'absence de réponse: lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) deRIZATRIPTAN EG, en particulier les groupes de patients suivants:

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5),

· patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée,

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité d'emploi et l'efficacité du rizatriptan chez les patientsâgés de plus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

Enfants (âgés de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites en section 5.1 et 5.2,cependant aucune recommandation ne peut être faite concernant la posologie.

Les comprimés doivent être avalés (entiers) avec du liquide.

L'absorption du rizatriptan, est retardée d'environ 1 heure quand lescomprimés sont administrés lors d'un repas ou de prise d'aliments. Le débutde l'effet peut donc être retardé lorsque les comprimés de rizatriptan sontadministrés après administration de nourriture (voir également rubrique 5.2,absorption).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active au menthol ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir rubrique 4.5).

· Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

· Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant desantécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légèrenon contrôlée.

· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (anginede poitrine, antécédents d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

· Maladie vasculaire périphérique.

· Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5-HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rizatriptan ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels undiagnostic certain de migraine a été établi. RIZATRIPTAN EG ne doit pas êtreadministré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

Le rizatriptan ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées„aty­piques“, c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intenses etpouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (MC) (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesconsommateurs de substituts nicotiniques, les hommes âgés de plus de 40 ans,les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc de branche, et ceux ayantdes antécédents familiaux importants de MC).

Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients qui ontune maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événementscar­diaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardiovascula­iresous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1. RIZATRIPTAN EGne doit pas être administré chez les patients ayant une maladie coronarienneavérée (Voir rubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont RIZATRIPTAN EG (voir rubrique 4.8).

D'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) ne doivent pasêtre utilisés en association avec le rizatriptan (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan pour prendre des médicaments du type de l'ergotamine (par exempleergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures au moinsdoivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant de l'ergotamineavant de prendre du rizatriptan. Bien que l'on n'ait pas observé d'effetsvasos­pastiques additifs lors d'une étude de pharmacologie clinique chez16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voie orale etde l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sontthéoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) a été rapporté lors del'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSN). Ces troubles peuvent êtresévères. Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS/IRSN s'avèrenécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentationdes doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique. (voirrubrique 4.5).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l'utilisation­concomitante de triptans (agonistes 5-HT1B/1D) et de préparations à base deplantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d'angio-œdème (par exemple œdème de la face, de la langue ou dupharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d'œdème de la langue ou du pharynx,le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à la disparitiondes symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacépar un produit d'une autre classe thérapeutique.

Le potentiel d'interaction doit être envisagé lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6 (voirrubrique 4.5).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si ce type d'abus estavéré ou suspecté, un avis médical est nécessaire et le traitement doitêtre interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doitêtre suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de leur effet additif, l'utilisation concomitante de rizatriptan etd'ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autresagonistes 5-HT1B/1D (par exemple: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan)au­gmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertensio­nartérielle. Cette association est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase desous-type „A“ (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et deson métabolite actif, le N-monodesméthyle, ont été augmentées parl'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de lamonoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avecdes inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple linézolide) etirréversibles de la MAO. En raison du risque de vasoconstriction artériellecoronaire et d'hypertension artérielle, l'administration de RIZATRIPTAN EG àdes patients prenant des IMAO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées parl'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plusprobablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deuxmédicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme durizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentationmoyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmax de 70–80 %. Chez lespatients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg deRIZATRIPTAN EG (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture sérotoninenora­drénaline (IRSN) et des triptans ont été décrits (voirrubrique 4.4).

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P4502D6 (CYP 2D6) Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les étudesanimales ont montré des effets minimes sur la fertilité à des concentration­splasmatiques dépassant de loin les concentrations thérapeutiques humaines(plus de 500 fois).

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en casd'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal à des niveauxde doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques n'ont pas montréd'effets délétères sur le développement de l'embryon ou du fœtus, nipendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, RIZATRIPTAN EG nedoit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité très importante derizatriptan est excrétée dans le lait. De très faibles diminutions, àcaractère transitoire, du poids des petits avant sevrage ont été observéesuniquement à des niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs àl'exposition maximale chez l'homme. Il n'existe pas de données chezl'homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par RIZATRIPTAN EG peut entraîner unesomnolence chez certains patients. Des étourdissements ont également étérapportés chez certains patients recevant du rizatriptan. Les patients doivent,par conséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexeslors des crises de migraine et après l'administration de rizatriptan.

4.8. Effets indésirables

Le rizatriptan (comprimé et comprimé orodispersible) a été évalué chezplus de 8630 patients adultes au cours d'études cliniques contrôlées dont ladurée pouvait atteindre un an. Les effets indésirables les plus fréquents ontété: étourdissements, somnolence, et asthénie/fatigue. Les effetsindésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ouaprès la commercialisation:

Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000),très rares (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimé à partirdes données disponibles).

Rare: réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Peu fréquents: désorientation, insomnie, nervosité.

Fréquents: étourdissements, somnolence, paresthésie, céphalée,hypo­esthésie, diminution de l'acuité mentale, tremblement.

Peu fréquents: ataxie, vertige, dysgueusie/sen­sation demauvais goût.

Rares: syncope.

Inconnu: convulsions, syndrome sérotoninergique.

Peu fréquents: vision trouble.

Fréquents: palpitations, tachycardie.

Peu fréquents: arythmie, anomalies de l'ECG.

Rares: accident vasculaire cérébral (la plupart de ces effets indésirablesont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifsd'une maladie coronarienne) bradycardie.

Fréquence indéterminée: ischémie ou infarctus du myocarde (la plupart deces effets indésirables ont été rapportés chez des patients présentant desfacteurs de risque prédictifs de maladie coronarienne).

Fréquents: bouffées de chaleur

Peu fréquents: hypertension artérielle

Inconnu: ischémie vasculaire périphérique.

Fréquents: gêne pharyngée, dyspnée.

Rares: respiration sifflante.

Fréquents: nausées, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée

Peu fréquents: soif, dyspepsie.

Fréquence indéterminée: colite ischémique.

Fréquents: bouffée vasomotrice, sueurs

Peu fréquents: prurit, urticaire, angio-œdème (par exemple œdème de laface, de la langue, du pharynx) (pour l'angio-œdème, voir aussi rubrique4.4), rash.

Rares: angio-œdème (par exemple œdème de la face, de la langue, dupharynx), rash, épidermolyse toxique nécrosante (pour l'angio-œdème, voiraussi rubrique 4.4).

Fréquents: sensations de lourdeur localisées.

Peu fréquents: douleur dans le cou, raideur, oppression localisée,faiblesse musculaire, douleur de la face, myalgie.

Fréquents: asthénie/fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients adultes; lesétourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables lesplus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujetsadultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administréessur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie.

Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, unebradycardie, et des étourdissements qui ont commencé 3 heures après avoirreçu 80 mg de rizatriptan au total (administrés sur une période de2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après le début des autres symptômes.Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté un étourdissemen­ttransitoire, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineusedoulou­reuse.

La ponction veineuse avait été effectuée 2 heures après que le sujet eutreçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une période de4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple unlavage gastrique suivi de l'administration de charbon actif) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au RIZATRIPTAN EG. Unesurveillance clinique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendantau moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: analgesiques, médicaments antimigraineux,a­gonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (5HT1), Code ATC:N02CC04.

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques, sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­es,histaminer­giques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ces effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ilsse dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Adultes

L'efficacité du rizatriptan dans le traitement des crises de migraine aété établie dans quatre études multicentriques contrôlées contre placeboqui ont inclus plus de 2000 patients ayant reçu 5 ou 10 mg de rizatriptanpendant une durée allant jusqu'à un an. La céphalée a été soulagée àpartir de 30 minutes suivant la prise, et les taux de réponse (c'est-à-direpassage d'une douleur modérée ou sévère à une douleur absente ou légère)2 heures après le traitement, ont été de 67–77 % avec le comprimé à10 mg, de 60–63 % avec le comprimé à 5 mg et 23–40 % avec le placebo.Bien que les patients n'ayant pas répondu au traitement initial avec lerizatriptan n'aient pas reçu de deuxième dose pour la même crise, ilsétaient néanmoins susceptibles de répondre au traitement lors d'une criseultérieure. Le rizatriptan a diminué l'incapacité fonctionnelle et a soulagéles nausées, la photophobie et la phonophobie associées aux crises demigraine.

Le rizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendantla période des règles, c'est-à-dire 3 jours avant ou après le début desrègles.

Adolescents ( 12–17 ans )

L'efficacité du rizatriptan comme lyophilisat oral chez les patientspédia­triques (de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étudemulticen­trique, randomisée, en double-aveugle, versus placebo en deux groupesparallèles, (n= 570). La population de patients devait avoir des antécédentsde non réponse au traitement par AINS ou par paracétamol. Les patients ayantdes céphalées qualifiées de migraines recevaient initialement le placebo oule rizatriptan dans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Lespatients inclus dans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pasrépondu étaient alors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crisede migraine. En utilisant une posologie basée sur le poids, les patients de20 kg à < 40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux deplus de 40 kg recevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité, de disparition de la douleur (diminution de la douleurde sévère à modérée à aucune douleur) 2 heures après le traitement(31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)). Aucunedifférence significative n'a été trouvée sur le critère secondaired'ef­ficacité, soulagement de la douleur (diminution de la douleur sévère àmodérée en douleur légère ou aucune douleur).

Enfants (6–11 ans )

L'efficacité du rizatriptan comme lyophilisat oral a également étéévaluée chez des patients pédiatriques de 6 à 11 ans, dans le même essaiclinique en phase aigüe, contrôlé contre placebo (n = 200). Le pourcentage depatients n'ayant plus de douleurs 2 heures après le traitement n'a pas étésignificati­vement différent chez les patients qui ont reçu du rizatriptan5 et 10 mg, lyophilisat oral, comparé à ceux qui ont reçu du placebo(39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettreles résultats d'études réalisées avec des comprimés de rizatriptan danstous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de lamigraine. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usagepédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé après administratio­norale. La biodisponibilité moyenne du comprimé par voie orale est d'environ40–45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1 – 1,5 heures environ (Tmax). L'administration par voie oralede comprimés avec un petit déjeuner riche en graisses n'a pas eu d'effet surle niveau d'absorption du rizatriptan, mais l'absorption a été retardéed'environ une heure.

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chezla femme.

Biotransformation

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiqu­ement actif.

Le N-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaireà celle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé àun degré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan.

Les concentrations plasmatiques de N-monodesméthyl-rizatriptan atteignent14 % environ de celles de la molécule mère, et leN-monodesméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.

D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, etle conjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1000–1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900–1100 ml/minchez la femme; environ 20–30 % de celle-ci est une clairance rénale. Aprèsadministration d'une dose orale de rizatriptan marqué au 14C, environ 80 % dela radioactivité est excrétée dans les urines, et environ 10 % de la doseest excrétée dans les fèces. Ceci indique que les métabolites sontexcrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme derizatriptan inchangé, ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodesméthyle.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Patients ayant une crise de migraine: une crise de migraine n'affecte pas lapharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe: l'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environplus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plusbasse, et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'était pas cliniquement significative.

Sujets âgés: les concentrations plasmatiques du rizatriptan observéeschez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) après administration en compriméont été similaires à celles observées chez des adultes jeunes.

Population pédiatrique: Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avecla présentation lyophilisat oral) a été conduite chez des patients migraineuxâgés de 6 à 17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d'unedose unique de 5 mg de rizatriptan en lyophilisat oral à des patients pesantentre 20 et 39 kg ou 10 mg de rizatriptan en lyophilisat oral à des patientspesant plus de 40 kg, ont été respectivement 15 % inférieures et 17 %supérieures comparées à celle observée après l'administration d'une doseunique de 10 mg de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral chez l'adulte. Lapertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6): Après administrationorale chez des patients ayant une insuffisance hépatique due à une cirrhosealcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques du rizatriptanont été similaires à celles observées chez des hommes et des femmes jeunes.Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a étéobservée chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (scorede Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez despatients ayant un score de Child-Pugh >7 (insuffisance hépatiquesévère).

Insuffisance rénale: chez des patients ayant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine 10–60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptanad­ministré en comprimé n'a pas été significativement différente de celledes sujets sains. Chez des patients hémodialysés (clairance de la créatinine< 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d'environ44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale. La concentration­plasmatique maximale du rizatriptan chez des patients ayant une insuffisancerénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celle dessujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction etle développement, de pharmacologie de sécurité, de pharmacocinétique et dumétabolisme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, maltodextrine, cellulose microcristalline, crospovidone, saccharinesodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, arôme de menthe(maltodex­trine, menthol naturel, amidon de maïs modifié).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 3, 6, 12 ou 18 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément ala réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 216 921 7 4: 2 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 922 3 5: 3 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 924 6 4: 6 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 925 2 5: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 926 9 3: 18 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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