RIZATRIPTAN EG 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN EG 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rizatriptan.……………………………­………………………………………………………………­…….10 mg

Sous forme de benzoate derizatriptan………………………­……………………………….­..…….14.53 mg

Pour un comprimé orodispersible

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé rond et plat, de couleur blanche à blanc crème, de 10 mm dediamètre et aux bords biseauté

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ousans aura.

RIZATIPTAN EG ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes âgés de 18 ans et plus :

La dose recommandée est de 10 mg.

Prise d'une deuxième dose :

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

– en cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures: si lacéphalée réapparaît après soulagement de la crise initiale, une dosesupplémentaire peut être prise. Les doses limites précisées ci-dessusdoivent être respectées.

– En cas d'absence de réponse: lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Populations particulières

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) derizatriptan, en particulier les groupes de patients suivants:

patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5),

patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée

patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Patients âgés de plus de 65 ans :

La sécurité d'emploi et l'efficacité du rizatriptan chez les patientsâgés de plus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

Population pédiatrique : Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites en section 5.1 et 5.2,cependant aucune recommandation ne peut être faite concernant la posologie.

La prise d’un comprimé orodispersible ne nécessite pas d'absorbersimul­tanément un liquide. Le comprimé se dissout sur la langue et est avaléavec la salive. Cette formulation convient lorsqu’une boisson n’est pasdisponible ou pour éviter les nausées et les vomissements qui peuventaccompagner la prise de comprimés avec du liquide. Lors de l’utilisation ducomprimé orodispersible, le début de l’effet peut être retardé en raisonde l’absorption plus lente du rizatriptan.

Effets de l’alimentation:

L’absorption du rizatriptan, est retardée d'environ 1 heure quand lescomprimés sont administrés lors d’un repas ou de prise d’aliments. Ledébut de l’effet peut donc être retardé lorsque quand les comprimés derizatriptan sont administrés après administration de nourriture (voirégalement rubrique 5.2, absorption).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au rizatriptan, au menthol ou à l’un des excipientslistés en rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO ((voir rubrique 4.5)

Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

Le rizatriptan st contre-indiqué chez les patients ayant des antécédentsd'ac­cident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légère noncontrôlée.

Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (angine depoitrine, antécédents d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

Maladie vasculaire périphérique.

Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5-HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rizatriptan ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels undiagnostic certain de migraine a été établi. Ce médicament ne doit pas êtreadministré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

Le rizatriptan ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées «atypiques », c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébro-vasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intenses etpouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une maladie cardiaque ischémique, il ne faut pasprendre de doses supplémentaires et des explorations appropriées devront êtreréalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (MC) (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lespersonnes utilisant un traitement substitutif nicotinique, les hommes âgés deplus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc debranche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de MC). Le bilancardiovas­culaire peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladiecardio­vasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques gravessont survenus chez des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lorsde la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1. Le rizatriptan ne doit pas êtreadministré chez les patients ayant une maladie coronarienne avérée (voirrubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont le rizatriptan (voir rubrique 4.8).

D'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) ne doivent pasêtre utilisés en association avec le rizatriptan (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (parexemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures aumoins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant del'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que l'on n'ait pas observéd'effets vasospastiques additifs lors d'une étude de pharmacologie cliniquechez 16 sujets volontaires sains de sexe masculin recevant du rizatriptan parvoie orale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifssont théoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) a été rapporté lors del'utilisation concomitante d'un traitement par des triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSN). Ces troubles peuvent êtresévères. Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS ou les IRSNs'avère nécessaire d’un point de vue clinique, une surveillance étroite dupatient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement,lors de l'augmentation des doses ou lors de l'ajout d'un autre médicamentséro­toninergique (voir rubrique 4.5).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l'utilisation­concomitante de triptans (agonistes 5-HT1B/1D) et de préparations à base deplantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d'angio-œdème (par exemple œdème de la face, gonflement de lalangue ou du pharynx) peuvent être observés, chez les patients traités destriptans parmi lesquels le rizatriptan. En cas d'œdème de la langue ou dupharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à ladisparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté etremplacé par un produit d'une autre classe thérapeutique.

Le potentiel d'interaction doit être envisagé lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6 (voirrubrique 4.5).

Céphalée par abus médicamenteux (CAM)

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si ce type d'abus estavéré ou suspecté, un avis médical est nécessaire et le traitement doitêtre interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doitêtre suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autresagonistes des récepteurs 5-HT1B/1D:

En raison de leur effet additif, l'utilisation concomitante de rizatriptan etd'ergotamine, de dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide),d’au­tres agonistes 5-HT1B/1D (ex: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan)au­gmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertensio­nartérielle. Cette association est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase:

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase desous-type « A » (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et deson métabolite actif, le N-monodesméthyle, ont été augmentées parl'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de lamonoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avecdes inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple linézolide) etirréversibles de la MAO. En raison du risque de vasoconstriction artériellecoronaire et d'hypertension artérielle, l'administration de RIZATRIPTAN EG àdes patients prenant des IMAO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Bêta-bloquants:

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées parl'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plusprobablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deuxmédicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme durizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentationmoyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmax de 70–80 %. Chez lespatients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg derizatriptan (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndromeséroto­ninergique:

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture sérotoninenora­drénaline (IRSN) et des triptans ont été décrits (voir rubrique 4.4).Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P450 2D6(CYP2D6). Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP2D6.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité :

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les étudesanimales ont montré des effets minimes sur la fertilité à des concentration­splasmatiques dépassant de loin les concentrations thérapeutiques humaines(plus de 500 fois).

Grossesse :

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en casd'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal à des niveauxde doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques n'ont pas montréd'effets délétères sur le développement de l'embryon ou du fœtus, nipendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, le rizatriptan nedoit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Allaitement :

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité très importante derizatriptan est excrétée dans le lait. De très faibles diminutions, àcaractère transitoire, du poids des petits avant sevrage ont été observéesuniquement à des niveaux d'exposition systémique maternelle nettementsupérieurs à l'exposition maximale chez l'homme. Il n'existe pas de donnéeschez l'homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament a une influence modérée sur l’aptitude à conduire ou àutiliser des machines. La migraine ou le traitement par rizatriptan peutentraîner une somnolence chez certains patients. Des étourdissements ontégalement été rapportés chez certains patients recevant du rizatriptan. Lespatients doivent, par conséquent, apprécier leur aptitude à réaliser destâches complexes lors des crises de migraine et après l'administration deRIZATRIPTAN EG.

4.8. Effets indésirables

Le rizatriptan (sous forme de comprimés ou de lyophilisat oral) a étéévalué chez plus de 8630 patients adultes au cours d'études cliniquescontrôlées dont la durée pouvait atteindre un an. Les effets indésirablesles plus fréquemment observés dans les études cliniques ont été:étourdisse­ments, somnolence, et asthénie/fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des étudescliniques et/ou après la commercialisation: Très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100),rares (≥ 1/10000, < 1/1000), très rares (< 1/10000), inconnu (nepouvant pas être estimé à partir des données disponibles).

Affections immunologiques

Rare: réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Troubles psychiatriques

Peu fréquents: désorientation, insomnie, nervosité.

Troubles du système nerveux

Fréquents: étourdissements, somnolence, paresthésie, céphalée,hypo­esthésie, diminution de l'acuité mentale, tremblement.

Peu fréquents: ataxie, vertiges dysgueusie/sen­sation demauvais goût.

Rares: syncope.

Inconnu: convulsions, syndrome sérotoninergique.

Troubles oculaires

Peu fréquents: vision trouble.

Troubles cardiaques

Fréquents: palpitations, tachycardie.

Peu fréquents: arythmie, anomalies de l'ECG.

Rares: accident vasculaire cérébral(la plupart de ces effets indésirablesont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifsd'une maladie coronarienne), bradychardie.

Fréquence indéterminée: ischémie ou infarctus du myocarde (la plupart deces effets indésirables ont été rapportés chez des patients présentant desfacteurs de risque prédictifs de maladie coronarienne).

Troubles vasculaires

Fréquents: bouffées de chaleur.

Peu fréquents: hypertension artérielle.

Inconnu: ischémie vasculaire périphérique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents: gêne pharyngée, dyspnée.

Rares: respiration sifflante.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée.

Peu fréquents: soif, dyspepsie.

Fréquence indéterminée: colite ischémique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: bouffées vasomotrices, sueurs

Peu fréquents: prurit, urticaire, angio-œdème (par exemple œdème de laface, de la langue, du pharynx) (pour l'angio-œdème, voir aussi rubrique4.4), rash.

Troubles musculo-squelettiques, conjonctifs et osseux

Fréquents: sensations de lourdeur localisées.

Peu fréquents: douleur dans le cou, oppression localisée, raideur,faiblesse musculaire, douleur de la face, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie/fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (soit en une prise unique soit en deuxprises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a été généralementbien toléré chez plus de 300 patients adultes; les étourdissements et lasomnolence ont été les événements indésirables ayant un lien de causalitéavec le médicament les plus fréquents.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujets ontreçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administrées sur unepériode de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie. Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté desvomissements, une bradycardie, et des étourdissements qui ont commencé3 heures après avoir reçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur unepériode de 2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayantrépondu à l'atropine, a été observé une heure après le début des autressymptômes. Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté unétourdissement transitoire, une syncope, une incontinence, et une pausesystolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponctionveineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heuresaprès que le sujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré surune période de 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple unlavage gastrique suivi de l'administration de charbon actif) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au rizatriptan. Une surveillancecli­nique et électro-cardiographique doit être poursuivie pendant au moins12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: analgésiques, médicaments antimigraineux,a­gonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (5HT1) ; Code ATC:N02CC04.

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques, sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­e,histaminergi­ques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ces effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ilsse dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Effets pharmacodynamiques

Adultes

L'efficacité des comprimés orodispersibles de rizatriptan dans letraitement aigu des crises de migraine a été établie dans deux étudesmulticen­triques, randomisées, contrôlées versus placebo dont le planexpérimental était similaire à celui des études conduites sur les comprimésde rizatriptan. Dans une étude (n=311), deux heures après la prise, lepourcentage de patients soulagés dans le groupe de patients traités par lescomprimés orodispersibles de rizatriptan a été approximativement de 66% pourrizatriptan 5 mg et 10 mg, comparé à 47 % dans le groupe de patientsrecevant le placebo. Dans une étude de plus grande envergure (n=547), deuxheures après la prise, le pourcentage de patients soulagés a été de 59 %dans le groupe de patients recevant les comprimés orodispersibles derizatriptan dosés à 5 mg, et de 74% dans le groupe de patients recevant lescomprimés orodispersibles de rizatriptan dosés à 10 mg, comparé à 28 %dans le groupe placebo. Les comprimés orodispersibles de rizatriptan ontsoulagé également l'incapacité fonctionnelle, les nausées, la photophobie etla phonophobie associées aux crises de migraine. Un effet significatif sur lesoulagement de la douleur a été observé dès 30 minutes après la prise dansune des deux études cliniques par la dose de 10 mg (voir rubrique5.2 Ab­sorption).

Sur la base d'études réalisées avec la présentation en comprimésadmi­nistrés par voie orale, le rizatriptan reste efficace dans les crises demigraines menstruelles c’est à dire survenant pendant la période desrègles, c'est-à-dire 3 jours avant ou après le début des règles.

Adolescents ( 12–17 ans )

L'efficacité du rizatriptan comme lyophilisat oral chez les patientspédia­triques (de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étudemulticen­trique, randomisée, en double-aveugle, versus placebo en deux groupesparallèles, (n= 570). La population de patients devait avoir des antécédentsde non réponse au traitement par AINS ou par paracétamol. Les patients ayantdes céphalées qualifiées de migraines recevaient initialement le placebo oule rizatriptan dans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Lespatients inclus dans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pasrépondu étaient alors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crisede migraine. En utilisant une posologie basée sur le poids, les patients de20 kg à < 40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux deplus de 40 kg recevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité, de disparition de la douleur (diminution de la douleurde sévère à modérée à aucune douleur) 2 heures après le traitement(31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)). Aucunedifférence significative n'a été trouvée sur le critère secondaired'ef­ficacité, soulagement de la douleur (diminution de la douleur sévère àmodérée en douleur légère ou aucune douleur).

Enfants (6–11 ans )

L'efficacité du rizatriptan comme lyophilisat oral a également étéévaluée chez des patients pédiatriques de 6 à 11 ans, dans le même essaiclinique en phase aigüe, contrôlé contre placebo (n = 200). Le pourcentage depatients n'ayant plus de douleurs 2 heures après le traitement n'a pas étésignificati­vement différent chez les patients qui ont reçu du rizatriptan5 et 10 mg, lyophilisat oral, comparé à ceux qui ont reçu du placebo(39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettreles résultats d'études réalisées avec des comprimés de rizatriptan danstous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de lamigraine. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usagepédiatrique.

Le rizatriptan sous forme de comprimés orodispersibles permet aux patientsmigraineux de traiter leurs crises de migraine sans devoir avaler de boissons.Cela peut permettre aux patients de prendre leur médicament plus tôt, parexemple, lorsqu'ils ne disposent pas de liquides, et leur éviter uneaggravation possible des symptômes gastro-intestinaux liés à la prise deliquides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé aprèsadministra­tion orale.

La biodisponibilité orale moyenne du comprimé orodispersible est d'environ40 à 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1,6 à 2,5 heures environ (Tmax). La concentration plasmatiquemaximale après administration de rizatriptan sous forme de comprimésorodis­persibles est retardée de 30 à 60 minutes par rapport au comprimésimple.

Effet de l’alimentation: L'effet de l'alimentation sur l'absorption durizatriptan en comprimé orodispersible n'a pas été étudié. Pour lescomprimés de rizatriptan, le Tmax est retardé d'environ 1 heure quand lescomprimés sont administrés après administration de nourriture. Un retardsupérieur dans le délai d'absorption est possible quand le compriméorodis­persible est administré après les repas (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le rizatriptan est très peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Levolume de distribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litreschez la femme.

Biotransformation

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé à undegré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodesméthyl-rizatriptan atteignent 14% environ de celles de la moléculemère, et le N-monodesméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17% de la radioactivité­plasmatique circulante.

Elimination

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'AUC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2 à 3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1000–1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900–1100 ml/minchez la femme; environ 20–30 % de celle-ci est une clairance rénale. Aprèsadministration d'une dose orale de rizatriptan marqué au 14C, environ 80 % dela radioactivité est excrétée dans les urines, et environ 10% de la dose estexcrétée dans les fèces. Ceci indique que les métabolites sont excrétésprinci­palement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme derizatriptan inchangé, ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodesméthyle.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Caractéristiques des patients

Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation oraleen comprimé.

Patients ayant une crise de migraine: Une crise de migraine n'affecte pas lapharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe: l'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environplus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plusbasse, et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'était pas cliniquement significative.

Sujets âgés: les concentrations plasmatiques du rizatriptan administré encomprimé observées chez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) ont étésimilaires à celles observées chez des adultes jeunes.

Population pédiatrique: Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avecla présentation lyophilisat oral) a été conduite chez des patients migraineuxâgés de 6 à 17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d'unedose unique de 5 mg de rizatriptan en lyophilisat oral à des patients pesantentre 20 et 39 kg ou 10 mg de rizatriptan en lyophilisat oral à des patientspesant plus de 40 kg, ont été respectivement 15 % inférieures et 17 %supérieures comparées à celle observée après l'administration d'une doseunique de 10 mg de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral chez l'adulte. Lapertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6): Après administrationorale de comprimé chez des patients ayant une insuffisance hépatique due àune cirrhose alcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiquesdu rizatriptan ont été similaires à celles observées chez des hommes et desfemmes jeunes. Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax(25 %) a été observée chez des patients ayant une insuffisance hépatiquemodérée (score de Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiéechez des patients ayant un score de Child-Pugh >7 (insuffisance hépatiquesévère).

Insuffisance rénale: chez des patients ayant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine 10–60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptanad­ministré en comprimé n'a pas été significativement différente de celledes sujets sains. Chez des patients hémodialysés (clairance de la créatinine< 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d'environ44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale. La concentration­plasmatique maximale du rizatriptan chez des patients ayant une insuffisancerénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celle dessujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction etle développement, de pharmacologie de sécurité, de pharmacocinétique et dumétabolisme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, maltodextrine, cellulose microcristalline, crospovidone type A,saccharine sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, arômede menthe (maltodextrine, menthol naturel, amidon de maïs modifié).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 3, 6, 12 ou 18 comprimés orodispersibles sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 216 927 5 4: 1 comprimé sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 928 1 5: 2 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 929 8 3: 3 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 930 6 5: 6 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 931 2 6: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 216 932 9 4: 18 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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