RIZATRIPTAN MYLAN 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIZATRIPTAN MYLAN 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rizatriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10,00 mg

Sous forme de benzoate de rizatriptan.

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : un comprimé orodispersible à 10 mg contient10 mg d'aspartam (E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé blanc à blanc crème, rond, plat, chanfreiné, de 8,2 mm dediamètre, gravé « M » sur une face et « RN2 » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement aigu de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ousans aura chez l’adulte.

RIZATRIPTAN MYLAN ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 10 mg/jour.

D'autres formes moins dosées (5 mg) sont disponibles et doivent êtreutilisée par les patients nécessitant une dose plus faible.

Prise d'une deuxième dose : les prises doivent être espacées d'au moins2 heures ; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si la céphaléeréapparaît après soulagement de la crise initiale, une dose supplémentairepeut être prise. Les doses limites précisées ci-dessus doivent êtrerespectées.

En cas d'absence de réponse : lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) deRIZATRIPTAN MYLAN, en particulier les groupes de patients suivants :

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5) ;

· patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée ;

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures ; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du rizatriptan chez les patientsâgés de plus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez l’enfant et l'adolescentde plus de 18 ans n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques5.1 et 5.2, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Voie orale.

Effet de la nourriture : le début de l'effet peut être retardé lorsque lerizatriptan est administré au cours du repas (voir rubrique 5.2).

Il n'est pas nécessaire de prendre RIZATRIPTAN MYLAN, compriméorodis­persible avec du liquide.

RIZATRIPTAN MYLAN est conditionné sous plaquette thermoformée pourdélivrance à l’unité. Les patients doivent avoir pour consigne den’ouvrir la plaquette thermoformée qu’avec des mains sèches et de placerle comprimé orodispersible sur la langue afin qu'il se dissolve et qu'il soitavalé avec la salive.

RIZATRIPTAN MYLAN peut être utilisé dans les cas où une boisson n'est pasdisponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements qui peuventaccompagner la prise de comprimés avec du liquide.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir rubrique 4.5).

· Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou uneinsuffisance rénale sévère.

· Chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral(AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légèrenon contrôlée.

· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (anginede poitrine, antécédents d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

· Maladie vasculaire périphérique.

· Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs 5-HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rizatriptan ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels undiagnostic certain de migraine a été établi. Le rizatriptan ne doit pas êtreadministré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

Le rizatriptan ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées «atypiques », c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple, AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intenses etpouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (MC) (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesconsommateurs de substituts nicotiniques, les hommes âgés de plus de 40 ans,les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc de branche, et ceux ayantdes antécédents familiaux importants de MC). Le bilan cardiovasculaire peut nepas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dansde très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez despatients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistesdes récepteurs 5-HT1. Le rizatriptan ne doit pas être administré chez lespatients ayant une maladie coronarienne avérée (voir rubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont le rizatriptan (voir rubrique 4.8).

D'autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D (comme le sumatriptan) nedoivent pas être pris de façon concomitante avec le rizatriptan (voirrubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan pour prendre des médicaments du type de l'ergotamine (par exemple,ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures au moinsdoivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant de l'ergotamineavant de prendre du rizatriptan. Bien que l'on n'ait pas observé d'effetsvasos­pastiques additifs lors d'une étude de pharmacologie clinique chez16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voie orale etde l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sontthéoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) a été rapporté lors del'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSN). Ces troubles peuvent êtresévères. Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS/IRSN s'avèrenécessaire sur le plan clinique, une surveillance étroite du patient estconseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement, lors del'augmentation des doses ou lors de l'ajout d'un autre médicamentséro­toninergique (voir rubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl'association de triptans (agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D) à despréparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d'angio-œdème (par exemple, œdème de la face, de la langue ou dupharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d'angio-œdème de la langue ou dupharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à ladisparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté etremplacé par un produit d'une autre classe thérapeutique.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque lerizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6(voir rubrique 4.5).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si ce type d'abus estavéré ou suspecté, un avis médical est nécessaire et le traitement doitêtre interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doitêtre suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

Ce médicament contient de l’aspartam, qui est une source dephénylalanine. L’aspartam est hydrolysé dans le tube gastro‑digesti­florsqu’il est ingéré par voie orale. L’un des principaux produits del’hydrolyse est la phénylalanine. Cela peut être dangereux pour lespersonnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rarecaractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autresagonistes des récepteurs 5-HT1B/1D: En raison de leur effet additif,l'uti­lisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, dérivés de l'ergotde seigle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple,sumatrip­tan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque de vasoconstricti­onartérielle coronaire et d'hypertension artérielle. Cette association estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : le rizatriptan est principalemen­tmétabolisé par la monoamine oxydase de sous-type « A » (MAO-A). Lesconcentrations plasmatiques de rizatriptan et de son métabolite actif, leN-monodesméthyle, ont été augmentées par l'administration concomitante d'uninhibiteur sélectif réversible de la monoamine oxydase-A. Des effetssimilaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteurs non sélectifsréver­sibles (par exemple, linézolide) et irréversibles de la MAO. En raisondu risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertensio­nartérielle, l'administration de rizatriptan à des patients prenant des IMAOest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Bêta-bloquants : les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuventêtre augmentées par l'administration concomitante de propranolol. Cetteaugmentation est due le plus probablement à une interaction métabolique depremier passage entre les deux médicaments, car la MAO-A joue un rôle à lafois dans le métabolisme du rizatriptan et du propranolol. Cette interactionentraîne une augmentation moyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmaxde 70–80 %. Chez les patients recevant du propranolol, il faut utiliser unedose de 5 mg de RIZATRIPTAN MYLAN (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndromeséroto­ninergique : des cas de patients présentant des symptômes compatiblesavec un syndrome sérotoninergique (incluant état mental altéré, dysautonomieet troubles neuromusculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de larecapture sérotonine noradrénaline (IRSN) et des triptans ont été décrits(voir rubrique 4.4).

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P4502D6 (CYP 2D6) Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. Lapossibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan estadministré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en casd'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal à des niveauxde doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques n'ont pas montréd'effets délétères sur le développement de l'embryon ou du fœtus, nipendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'Homme, RIZATRIPTAN MYLAN nedoit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité très importante derizatriptan est excrétée dans le lait. De très faibles diminutions, àcaractère transitoire, du poids des petits avant sevrage ont été observéesuniquement à des niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs àl'exposition maximale chez l'Homme. Il n'existe pas de données chezl'Homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les étudesfaites sur les animaux n’ont révélé que des effets minimes sur lafertilité à des concentrations plasmatiques dépassant de loin lesconcentrations thérapeutiques chez l'Homme (plus de 500 fois).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par RIZATRIPTAN MYLAN peut entraîner unesomnolence chez certains patients. Des étourdissements ont également étérapportés chez certains patients recevant du rizatriptan. Les patients doivent,par conséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexeslors des crises de migraine et après l'administration deRIZATRIPTAN MY­LAN.

4.8. Effets indésirables

Le rizatriptan a été évalué chez plus de 8630 patients au coursd'études cliniques contrôlées dont la durée pouvait atteindre un an. Leseffets indésirables les plus fréquents rapportés lors des études cliniquesont été : étourdissements, somnolence et asthénie/fatigue. Les effetsindésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ouaprès la commercialisation : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Rares : réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Fréquents : insomnie.

Peu fréquents : désorientation, nervosité.

Fréquents : étourdissements, somnolence, paresthésie, céphalée,hypo-esthésie, diminution de l'acuité mentale.

Peu fréquents : ataxie, vertiges, dysgueusie/sen­sation de mauvais goût,tremblements, syncope.

Fréquence indéterminée : convulsions, syndrome sérotoninergique.

Peu fréquents : vision trouble.

Fréquents : palpitations.

Peu fréquents : arythmie, anomalies de l'électrocardi­ogramme,tachy­cardie.

Rares : accident vasculaire cérébral (la plupart de ces effetsindésirables ont été rapportés chez des patients ayant des facteurs derisque prédictifs d'une maladie coronarienne), bradycardie.

Fréquence indéterminée : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde(la plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez des patientsayant des facteurs de risque prédictifs d'une maladie coronarienne).

Peu Fréquents : hypertension artérielle, bouffées de chaleur.

Fréquence indéterminée : ischémie vasculaire périphérique.

Fréquents : gêne pharyngée.

Peu fréquents : dyspnée.

Rares : respiration sifflante.

Fréquents : nausées, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée,dyspepsie.

Peu fréquents : soif.

Fréquence indéterminée : colite ischémique.

Fréquents : bouffée vasomotrice.

Peu fréquents : prurit, urticaire, angio-œdème (par exemple, œdème de laface, de la langue, du pharynx) (pour l’angio-œdème, voir rubrique 4.4),rash, sueurs.

Fréquence indéterminée : épidermolyse toxique nécrosante.

Fréquents : sensations de lourdeur localisées, douleur dans le cou,raideur.

Peu fréquents : oppression localisée, faiblesse musculaire, douleur de laface, myalgie.

Fréquents : asthénie/fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients adultes ; lesétourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables lesplus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujets ontreçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administrées sur unepériode de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie.

Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, unebradycardie, et des étourdissements qui ont commencé 3 heures après avoirreçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une période de2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après le début des autres symptômes.Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté un étourdissemen­ttransitoire, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineusedoulou­reuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heures après que lesujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une périodede 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple, unlavage gastrique suivi de l'administration de charbon actif) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au RIZATRIPTAN MYLAN. Unesurveillance clinique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendantau moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur lesconcentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésiques, médicaments antimigraineux,a­gonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (5HT1), Code ATC :N02CC04.

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3, sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques, sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­e,histaminergi­ques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ces effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ilsse dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides ;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Comprimé

L'efficacité du rizatriptan en comprimé dans le traitement aigu des crisesde migraine a été établie dans quatre études multicentriques contrôléescontre placebo qui ont inclus plus de 2 000 patients ayant reçu 5 ou 10 mgde rizatriptan en comprimé pendant une durée allant jusqu'à un an. Lacéphalée a été soulagée à partir de 30 minutes suivant la prise et lestaux de réponse (c'est-à-dire passage d'une douleur modérée ou sévère àune douleur absente ou légère) 2 heures après le traitement ont été de67–77 % avec le comprimé à 10 mg, de 60–63 % avec le comprimé à 5 mget 23–40 % avec le placebo. Bien que les patients n'ayant pas répondu autraitement initial avec le rizatriptan en comprimé n'aient pas reçu dedeuxième dose pour la même crise, ils étaient néanmoins susceptibles derépondre au traitement lors d'une crise ultérieure. Le rizatriptan a diminuél'incapacité fonctionnelle et a soulagé les nausées, la photophobie et laphonophobie associées aux crises de migraine.

Le rizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendantla période des règles, c'est-à-dire 3 jours avant ou après le début desrègles.

Comprimé orodispersible

L'efficacité du rizatriptan en comprimé orodispersible dans le traitementaigu des crises de migraine a été établie dans deux études multicentriqu­es,randomisées, contrôlées contre placebo dont la conception était similaire àcelle des études sur les comprimés de rizatriptan. Dans une étude (n=311),deux heures après la prise, le pourcentage de patients soulagés dans le groupede patients traités par rizatriptan en comprimé orodispersible a étéapproximati­vement de 66 % pour le rizatriptan 5 mg et 10 mg, comparé à47 % dans le groupe de patients sous placebo. Dans une étude plus large(n=547), deux heures après la prise, le pourcentage de patients soulagés aété de 59 % dans le groupe de patients traités par rizatriptan en compriméorodis­persible dosé à 5 mg, et de 74 % dans le groupe de patients traitéspar rizatriptan dosé à 10 mg, comparé à 28 % dans le groupe placebo. Lerizatriptan en comprimé orodispersible a soulagé également l'incapacitéfon­ctionnelle, les nausées, la photophobie et la phonophobie associées auxcrises de migraine. Un effet significatif sur le soulagement de la douleur aété observé dès 30 minutes après la prise dans une des deux étudescliniques pour la dose de 10 mg (voir rubrique 5.2).

Sur la base d'études réalisées avec la présentation en comprimés, lerizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendant lapériode des règles, c'est-à-dire 3 jours avant ou après le début desrègles.

L'efficacité du rizatriptan chez des patients pédiatriques (âgés de12 à 17 ans) a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée,en double aveugle, versus placebo en deux groupes parallèles, (n = 570). Lapopulation de patients devait avoir des antécédents de non réponse autraitement par AINS ou par acétaminophène. Les patients ayant des céphaléesqualifiées de migraine recevaient initialement le placebo ou le rizatriptandans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Les patients inclusdans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pas répondu étaientalors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crise de migraine. Enutilisant une posologie basée sur le poids, les patients de 20 kg à <40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan et ceux de 40 kg ou plusrecevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité, à savoir disparition de la douleur (diminution de ladouleur de sévère à modérée à aucune douleur) 2 heures après letraitement (31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)).Aucune différence significative n'a été trouvée sur le critère secondaired'ef­ficacité, à savoir soulagement de la douleur (diminution de la douleursévère à modérée en douleur légère ou aucune douleur).

L'efficacité du rizatriptan a également été évaluée chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 11 ans, dans le même essai clinique en phaseaiguë, contrôlé contre placebo (n = 200). Le pourcentage de patients n'ayantplus de douleurs 2 heures après le traitement n'a pas été significative­mentdifférent chez les patients qui ont reçu du rizatriptan 5 et 10 mg, comparéà ceux qui ont reçu du placebo (39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).

RIZATRIPTAN MYLAN, comprimé orodispersible permet aux patients migraineux detraiter leurs crises de migraine sans devoir avaler de boissons. Cela peutpermettre aux patients de prendre leur médicament plus tôt, par exemple,lorsqu'ils ne disposent pas de liquides, et leur éviter une aggravationpossible des symptômes gastro-intestinaux liée à la prise de liquides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé aprèsadministra­tion orale.

Comprimé

La biodisponibilité moyenne du comprimé par voie orale est d'environ40–45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1 – 1,5 heure environ (Tmax). L'administration par voie oralede comprimés avec un petit déjeuner riche en graisses n'a pas eu d'effet surle niveau d'absorption du rizatriptan, mais l'absorption a été retardéed'environ une heure.

Comprimé orodispersible

La biodisponibilité orale moyenne du comprimé orodispersible est d'environ40 – 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1,58 heure environ (Tmax). La concentration plasmatique maximaleaprès administration de rizatriptan sous forme orodispersible est retardée de30 – 60 minutes par rapport au comprimé.

Alimentation

L'effet de l'alimentation sur l'absorption du rizatriptan en compriméorodis­persible n'a pas été étudié. Pour les comprimés de rizatriptan, leTmax est retardé d'environ 1 heure quand les comprimés sont administrésaprès administration de nourriture. Un retard supérieur dans le délaid'absorption est possible quand le comprimé orodispersible est administréaprès les repas (voir rubrique 4.2).

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chezla femme.

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodesméthyle-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé à undegré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodesméthyle-rizatriptan atteignent 14 % environ de celles de la moléculemère et le N-monodesméthyle-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1 000–1 500 ml/min chez l'homme et d'environ900–1 100 ml/min chez la femme ; environ 20–30 % de celle-ci est uneclairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marquéau 14C, environ 80 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines etenviron 10 % de la dose sont excrétés dans les fèces. Ceci indique que lesmétabolites sont excrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale sont excrétés dans les urines sous forme derizatriptan inchangé, ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % sont excrétés sous forme de métabolite indole acideacétique. Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme demétabolite actif N-monodesméthyle.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation oraleen comprimé.

Patients ayant une crise de migraine : une crise de migraine n'affecte pas lapharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe : l'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environplus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plusbasse et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'était pas cliniquement significative.

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques du rizatriptan observéeschez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) après administration en compriméont été similaires à celles observées chez des adultes jeunes.

Population pédiatrique : une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avecla présentation lyophilisat oral) a été conduite chez des patientspédia­triques migraineux âgés de 6 à 17 ans. Les expositions moyennesaprès l'administration d'une dose unique de 5 mg de rizatriptan en lyophilisatoral à des patients pédiatriques pesant entre 20 et 39 kg ou 10 mg derizatriptan en lyophilisat oral à des patients pédiatriques pesant plus de40 kg ont été respectivement 15 % inférieures et 17 % supérieurescom­parées à celle observée après l'administration d'une dose unique de10 mg de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral chez l'adulte. Lapertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6) : après administrationorale chez des patients ayant une insuffisance hépatique due à une cirrhosealcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques du rizatriptanont été similaires à celles observées chez des hommes et des femmes jeunes.Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a étéobservée chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (scorede Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez despatients ayant un score de Child-Pugh >7 (insuffisance hépatiquesévère).

Insuffisance rénale : chez des patients ayant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine 10–60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptanad­ministré en comprimé n'a pas été significativement différente de celledes sujets sains. Chez des patients hémodialysés (clairance de la créatinine< 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d'environ44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale. La concentration­plasmatique maximale du rizatriptan chez des patients ayant une insuffisancerénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celle dessujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, crospovidone (type B), crospovidone (type A),mannitol, cellulose microcristalline, guar galactomannane, stéarate demagnésium, aspartam (E951) arôme menthe (arôme naturel, maltodextrine demaïs, amidon de blé modifié).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 × 1, 3 × 1, 6 × 1, 12 × 1, ou 18 × 1 comprimésoro­dispersibles sous plaquettes pour délivrance à l’unité(OPA/A­luminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 723 1 3 : 2 × 1 comprimés sous plaquettes pour délivranceà l’unité (OPA/ Aluminium/PVC).

· 34009 219 724 8 1 : 3 × 1 comprimés sous plaquettes pour délivranceà l’unité (OPA/ Aluminium/PVC).

· 34009 219 725 4 2 : 6 × 1 comprimés sous plaquettes pour délivranceà l’unité (OPA/ Aluminium/PVC).

· 34009 219 726 0 3 : 12 × 1 comprimés sous plaquettes pourdélivrance à l’unité (OPA/ Aluminium/PVC).

· 34009 219 727 7 1 : 18 × 1 comprimés sous plaquettes pourdélivrance à l’unité (OPA/ Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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