ROCALTROL 0,25 microgramme, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCALTROL 0,25 microgramme, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Calcitriol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,25 micro­gramme

Pour une capsule molle.

Excipient à effet notoire : sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Ostéodystrophie rénale,

· Ostéomalacies vitamino-résistantes,

· Rachitismes vitamino-résistants,

· Hypoparathyroïdie,

· Pseudohypoparat­hyroïdie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avaler les capsules avec un peu d'eau, sans les sucer, ni les croquer.

Sauf situation d'urgence, il est recommandé de commencer par :

· 0,50 µg par jour, en une ou deux prises, dans l'ostéodystrophie rénalede l'adulte, les hypoparathyroïdies et pseudohypoparat­hyroïdies dans leurforme habituelle,

· 1 µg par jour chez l'adulte, en une ou deux prises, dans lesrachitismes, ostéomalacies et hypoparathyroïdies vitamino-résistants.

La posologie ultérieure est strictement individuelle et doit êtredéterminée en fonction de:

· La calcémie et la phosphorémie qui doivent être mesurées une fois parsemaine pendant la phase d'équilibration et une fois par mois ensuite.

· La calciurie chez les malades dont la fonction rénale est normale.

· L'efficacité jugée sur des paramètres adaptés à chaque affection.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité des capsules de calcitriol chez les enfantsn’ont pas été suffisamment étudiées pour pouvoir établir desrecommandations sur la posologie. Les données disponibles sur l’utilisationdes capsules de calcitriol chez les patients pédiatriques sont limitées.

4.3. Contre-indications

Rocaltrol est contre-indiqué :

· en cas de maladies associées à une hypercalcémie, quelles qu’ellessoient (lithiase calcique avec hypercalciurie, hyperparathyroïdis­meprimaire…),

· en cas d’hypersensibilité connue au calcitriol (ou aux produits de lamême classe) ou à l’un des excipients,

· en cas de signes d’intoxication à la vitamine D.

Il est préférable de n'utiliser ce produit chez la femme enceinte ou encours d'allaitement qu'après avoir mis en balance les avantages attendus etl'éventuel risque thérapeutique (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il existe une étroite corrélation entre le traitement par le calcitriol etl’apparition d’une hypercalcémie.

Une augmentation soudaine des apports calciques faisant suite à unemodification de l’alimentation (par exemple une consommation accrue delaitages) ou la prise incontrôlée de préparations à base de calcium peutprovoquer une hypercalcémie. Il est indispensable de recommander aux patientset à leurs familles une stricte observance du régime alimentaire prescrit etde leur apprendre à reconnaître les symptômes d’une hypercalcémie.

· Les patients immobilisés, par exemple après une opération chirurgicale,sont particulièrement exposés au risque d’hypercalcémie.

· Chez les patients dont la fonction rénale est normale, l’hypercalcémi­echronique peut s’accompagner d’une augmentation de la créatininémie.

· Le calcitriol augmente les taux sériques de phosphate inorganique. Laconduite du traitement impose la surveillance régulière (hebdomadaire audébut) de la calcémie et de la phosphorémie afin de contrôler le produitphospho­calcique (Ca x P) qui ne doit pas dépasser 70 mg²/dl² et, enl'absence d'insuffisance rénale sévère, de la calciurie.

· Il convient également de doser mensuellement la créatinine, lemagnésium et les phosphatases alcalines sériques.

· La surveillance sera plus fréquente pendant la période d'établissementde la posologie utile et au moment où l'efficacité du traitement se traduitpar une diminution des phosphatases alcalines.

· Dès que la calcémie s’élève de 1 mg/100 ml (soit 250 µmol/l)au-dessus de la normale (9–11 mg/100 ml, soit 2250–2750 µmol/l), ou que lacréatininémie dépasse 120 µmol/l, l’administration de Rocaltrol doitêtre immédiatement interrompue jusqu’à réapparition d’une calcémienormale (voir rubrique 4.2).

· Dans tous les cas, il convient d'éviter l'apparition d'unehypercalcémie, d'une hyperphosphorémie et d'une hypercalciurie. Chez lessujets non insuffisants rénaux, l'apparition d'une calciurie ≥ 0,15 mmol(6 mg) / kg par 24 heures doit conduire à diminuer la posologie, même enl'absence de toute hypercalcémie.

· Bien qu’utile chez les patients atteints d’hypophosphatémie, ilconvient d’être prudent chez les patients atteints d’une insuffisancerénale en raison du risque de calcifications ectopiques. Dans ce cas, laphosphatémie doit être maintenue à sa valeur normale (2–5 mg/100 ml, soit0,65–1,62 mmol/l) grâce à l’administration orale appropriée d’agentsliant le phosphore et à une alimentation pauvre en phosphore.

· Les patients atteints de rachitisme résistant à la vitamine D(hypophosphatémie familiale) et traités par Rocaltrol doivent poursuivre leursprises orales de phosphate. Il convient cependant de tenir compte d’uneéventuelle stimulation de l’absorption intestinale du phosphore par Rocaltrolcar cet effet peut modifier le besoin d’une supplémentation en phosphore.

· Le calcitriol étant actuellement le métabolite le plus actif de lavitamine D, aucune autre préparation de vitamine D ne doit être prescrite aucours du traitement par Rocaltrol afin d’éviter tout risqued’hyper­vitaminose D.

· Dans le cas ou une modification du traitement interviendrait chez lepatient (passage d’un traitement par ergocalciférol (vitamine D2) à untraitement par calcitriol) plusieurs mois pourraient être nécessaires pour quele taux sanguin de l’ergocalciférol retourne à sa valeur initiale (voirrubriques 4.5 et 4.9).

· La déshydratation doit être évitée chez les patients à fonctionrénale normale traités par Rocaltrol. Des apports hydriques appropriésdoivent être maintenus.

Liées aux excipients :

Ce médicament contient 2,87 mg à 4,37 mg de sorbitol dans chaque capsulede 0,25 microgramme.

L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant dusorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose)doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter labiodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façonconcomitante.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vitamine D et autres dérivés de la vitamine D

Le calcitriol étant actuellement le métabolite le plus actif de la vitamineD, aucun autre traitement contenant de la vitamine D ne doit être prescrit aucours du traitement par Rocaltrol, et ce afin d’éviter tout risqued’hyper­vitaminose D.

Les doses pharmacologiques de vitamine D et de ses dérivés doivent êtreinterrompues au cours du traitement par Rocaltrol afin d’éviter toutéventuel effet additif et une hypercalcémie.

Dans le cas ou une modification du traitement interviendrait chez le patient(passage d’un ergocalciférol (vitamine D2) à un traitement par calcitriol)plu­sieurs mois peuvent être nécessaires pour que le taux sanguin del’ergocalciférol retourne à sa valeur initiale (voir rubriques4.4 et 4­.9)

+ Calcium

Les recommandations diététiques, en particulier celles concernant lessuppléments calciques, doivent être strictement observées, et les apports noncontrôlés de préparations contenant du calcium doivent être évités.

+ Diurétique thiazidique

L’administration concomitante d’un diurétique thiazidique augmente lerisque d’hypercalcémie.

+ Magnésium

Une hypermagnésémie pouvant se produire au cours de l'insuffisance rénaleavancée, et Rocaltrol favorisant l'absorption digestive du magnésium,s'ab­stenir d'administrer des médicaments contenant du magnésium (anti-acides,laxatifs) chez les patients sous dialyse rénale chronique traités parRocaltrol.

+ Digitaline

Administrer Rocaltrol avec prudence aux sujets sous digitaline; la survenued'une hypercalcémie peut, chez de tels malades, provoquer une arythmie.

+ Corticoïdes

Il existe une relation antagoniste fonctionnelle entre les analogues de lavitamine D, qui favorisent l’absorption du calcium, et les corticoïdes, quil’inhibent.

+ Phosphore et agents liant le phosphore

Les patients atteints de rachitisme résistant à la vitamine D(hypophosphatémie familiale) doivent poursuivre leur prise orale de phosphore.Il convient toutefois de tenir compte d’une éventuelle stimulation del’absorption intestinale du phosphore par le calcitriol car cet effet peutmodifier le besoin d’une supplémentation en phosphore.

Rocaltrol exerçant un effet sur le transport du phosphore dans lesintestins, les reins et les os, la posologie des agents liant le phosphore doitêtre ajustée à la concentration sérique du phosphore (valeurs normales :2–5 mg/100 ml ou 0,65–1,62 mmol/l).

+ Chélateurs des acides biliaires

L'absorption intestinale de Rocaltrol, comme avec d’autres vitamineslipo­solubles, peut être réduite par la prise simultanée de chélateurs desacides biliaires, incluant la cholestyramine et le sevelamer.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une sténose aortique supravalvulaire a été induite par des doses oralesquasi-létales de vitamine D chez des fœtus de lapines gravides. Rienn’indique que la vitamine D soit tératogène chez l’homme, même à detrès hautes doses.

Rocaltrol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si ses bénéficesattendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

On peut penser que le calcitriol exogène est excrété dans le laitmaternel. Compte tenu du risque d’hypercalcémie chez la mère et des effetsindésirables de Rocaltrol chez les nourrissons allaités, les mères traitéespar Rocaltrol pourront allaiter leur enfant sous réserve d’une surveillancede la calcémie de la mère et du nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Rocaltrol est sans effet ou n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines, au vu du profilpharmaco­dynamique des effets indésirables rapportés.

4.8. Effets indésirables

Essais cliniques

Les effets indésirables listés ci-dessous reflètent l’expérience desétudes cliniques menées avec Rocaltrol, et depuis sa commercialisation.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté étaitl’hypercal­cémie.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous parsystème organe-classe MedRA et catégories de fréquence. Les fréquences sontdéfinies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe defréquence et de système organe-classe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de sévérité.

Tableau 1: Résumé des effets indésirables survenus chez des patientstraités par Rocaltrol (calcitriol)

Le calcitriol ayant la même activité que la vitamine D, il peut produireles mêmes effets indésirables que ceux observés lors de la prise d’une doseexcessive de vitamine D, à savoir un syndrome hypercalcémique ou uneintoxication par le calcium (suivant la sévérité et la durée del’hypercalcémie) (Voir rubriques 4.2 et 4.4).

Occasionnellement, on peut observer des symptômes aigus incluant une perted’appétit, des céphalées, des nausées, des vomissements, des douleursabdominales y compris des douleurs abdominales hautes et une constipation.

En raison de la courte demi-vie biologique du calcitriol, les étudespharmaco­cinétiques ont montré une normalisation de l’élévation du taux decalcium sérique en quelques jours après arrêt du traitement, c’est-à-direbeaucoup plus rapidement qu’en cas de traitement par des médicamentscon­tenant de la vitamine D3.

Les effets chroniques suivants sont possibles : faiblesse musculaire, pertede poids, troubles sensoriels, fièvre, soif, polydipsie, polyurie,déshy­dratation, apathie, retard de croissance et infections urinaires.

En cas d’hypercalcémie et d’hyperphosphatémie > 6 mg/100 ml (soit> 1,9 mmol/l) concomitantes, il peut se produire une calcinose visible surles radiographies.

Des réactions d’hypersensibilité incluant éruption cutanée, érythème,prurit et urticaire sont possibles chez certaines personnes sensibles.

Anomalies biologiques

Chez les patients à fonction rénale normale, l’hypercalcémie chroniquepeut s’accompagner d’une augmentation de la créatininémie (voirrubrique 4.4).

Post commercialisation

Le nombre d'effets indésirables rapportés lors de l'utilisation deRocaltrol sur une période de 15 ans, dans toutes les indications est trèsbas; pour chacun de ces effets, incluant l’hypercalcémie, la fréquence esttrès rare (inférieure ou égale à 0,001 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de doses excessives de Rocaltrol peut provoquer unehypercalcémie avec hypercalciurie et hyperphosphaturie.

Le calcitriol étant un dérivé de la vitamine D, les symptômes desurdosage sont identiques à ceux du surdosage en vitamine D. La prise de dosesélevées de calcium et de phosphore en même temps que Rocaltrol peut générerdes symptômes comparables.

Le produit calcémie x phosphatémie (Ca x P) ne doit pas dépasser70 mg²/dl². Un taux élevé de calcium dans le dialysat peut contribuer audéveloppement d’une hypercalcémie.

Les symptômes aigus de l’intoxication par la vitamine D sont: anorexie,céphalées, vomissements, constipation. Dans la phase asymptomatique, il existedéjà une hypercalciurie, d'où l'importance de ce paramètre chez les maladesdont la fonction rénale est normale.

Les symptômes chroniques de l’intoxication sont : dystrophie (faiblesse,ama­igrissement), troubles sensoriels, éventuelle fièvre avec soif, polyurie,déshy­dratation, apathie, arrêt de la croissance et infections urinaires. Ils’ensuit une hypercalcémie avec calcification métastatique des reins, dumyocarde, des poumons et du pancréas.

Chez les hémodialysés, en cas d'hypercalcémie, le traitement par Rocaltroldoit être immédiatement interrompu; un régime hypocalcique sera instauré. Lacalcémie doit être dosée chaque jour jusqu'à ce qu'elle revienne à lanormale, habituellement, en 2 à 5 jours, quelquefois en 10 jours.

Lorsque la calcémie est revenue à la normale, le traitement par Rocaltrolsera repris à demi-dose, la calcémie étant dosée deux fois par semaine. Unehypercalcémie sévère doit être corrigée en utilisant un dialysat dépourvude calcium.

En cas de surdosage accidentel avec Rocaltrol, il convient de provoquer desvomissements et de pratiquer un lavage gastrique si cela est possiblepréco­cement; sinon, l'administration d'une huile minérale (ex : paraffineliquide) est susceptible de favoriser l'élimination fécale du produit. Lacalcémie et la calciurie doivent être dosées de façon répétée. Un ECGsera pratiqué. On instaurera un régime hypocalcique. En cas de persistanced’une calcémie élevée, des phosphates et des corticoïdes peuvent êtreadministrés et des mesures prises pour assurer une diurèse adéquate.

Une hypercalcémie très élevée (> 3,2 mmol/l) peut entraîner uneinsuffisance rénale, surtout si la phosphatémie est normale ou élevée enraison d’une fonction rénale perturbée.

En cas d'hypercalcémie sévère, l'hospitalisation s'impose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Au niveau de l'intestin, Rocaltrol augmente l'absorption du calcium et duphosphore.

Au niveau de l'os, Rocaltrol augmente la résorption ostéoclastiqu­e,libérant ainsi du calcium de l'os profond; cette action s'exerce conjointementà celle de la parathormone, permettant la minéralisation du tissuostéoïde.

Au niveau du rein, Rocaltrol, à doses physiologiques, augmente laréabsorption tubulaire de phosphore et, peut-être aussi, celle du calcium.

Ces trois activités entraînent, au cours du traitement de certainesmaladies osseuses et métaboliques, une normalisation de la calcémie, de laphosphorémie, du taux sérique des phosphatases alcalines et de l'hormoneparat­hyroïdienne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La vitamine D3 subit dans l'organisme deux hydroxylations successives: elleest transformée au niveau du foie en 25 (OH) D3, puis au niveau du rein en 1,25(OH)2D3 ou calcitriol. Métabolite naturel le plus actif de la vitamine D3, lecalcitriol, dont le rôle essentiel est la régulation du métabolisme calcique,est considéré actuellement comme une hormone: produit dans le rein,transporté par une protéine, il agit sur les récepteurs à distance(intestin, os, rein, parathyroïde) et subit un rétro-contrôle.

La concentration plasmatique de base du calcitriol est de 30 à 40 pg/mlchez l'adulte. Cette concentration diminue en cas d'insuffisance rénalechronique. Après administration orale de 1 à 2 µg de Rocaltrol, le tauxplasmatique atteint un maximum vers la 6ème heure puis décroît pour rejoindreles valeurs de base après la 12ème heure. La demi-vie plasmatique est dequelques heures mais les effets biologiques peuvent persister 2 à 4 jours.L'éli­mination se fait sous forme de métabolites par voies urinaire etfécale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxya­nisole, butylhydroxyto­luène, triglycéride à chaînemoyenne.

Composition de la tunique:

Dioxyde de titane (E171), gélatine, glycérol 85%, Karion 83 (sorbitol,mannitol, amidon hydrogéné hydrolysé), oxyde de fer rouge (E172), oxyde defer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballaged'o­rigine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 capsules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.

COPENHAGEN TOWERS

ØRESTADS BOULEVARD 108, 5.TV

DK-2300 KØBENHAVN S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 443 2 2 : 30 capsules molles sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 325 327 9 7 : 60 capsules molles sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page