ROCURONIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCURONIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de ROCURONIUM HIKMA contient 10 mg de bromure de rocuronium.

Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Excipient(s) à effet notoire : chaque ml de Rocuronium Hikma contient dusodium (environ 2,1 mg). Chaque flacon de 5 ml contient du sodium (environ10,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/ pour perfusion

pH de la solution : 3,8 – 4,2

Osmolalité : 280–320 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROCURONIUM HIKMA est indiqué chez les adultes, nouveau-né, enfants etl’adolescent, âgés de 0 à 18 ans comme adjuvant de l’anesthésiegé­nérale, pour faciliter l'intubation trachéale pendant l’inductionanes­thésique de routine et assurer la relaxation musculaire au cours del’acte chirurgical.

ROCURONIUM HIKMA est également indiqué chez les adultes comme adjuvant enUnité de Soins Intensifs (USI) (par exemple pour faciliter l’intubation) pourune utilisation de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme les autres agents de blocage neuromusculaire, ROCURONIUM HIKMA ne doitêtre administré que par des praticiens familiarisés avec l’utilisation etl’action de ces médicaments, ou sous leur contrôle.

Comme avec tous les autres agents de blocage neuromusculaire, la posologie deRocuronium HIKMA doit être adaptée à chaque patient. La détermination de laposologie dépend de la méthode d’anesthésie utilisée, de la durée prévuede l’intervention chirurgicale, de la méthode de sédation employée et de ladurée prévue de la ventilation mécanique et des interactions éventuellesavec d’autres médicaments administrés avant et pendant l’anesthésie et del’état du patient.

L’utilisation d’une technique de surveillance neuromusculaire appropriéeest recommandée pour l’évaluation du blocage neuromusculaire ainsi que pourla récupération du bloc.

Les anesthésiques par inhalation potentialisent l’action curarisante deRocuronium HIKMA. Cependant, cette potentialisation devient cliniquementsig­nificative au cours de l'anesthésie lorsque les anesthésiques volatils ontatteint une certaine concentration tissulaire. Il est donc conseilléd’ajuster les doses de ROCURONIUM HIKMA en diminuant les doses d’entretien,en espaçant les intervalles d’administration ou en diminuant la vitesse deperfusion de Rocuronium HIKMA au cours des interventions chirurgicales longues(supérieures à 1 heure) où de tels anesthésiques sont utilisés (voirrubrique 4.5).

Chez l'adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatifpour l'intubation trachéale et pour obtenir une relaxation musculairesatis­faisante en chirurgie de courte, moyenne ou longue durée et en Unité deSoins Intensifs.

Intubation trachéale

La dose standard d'intubation pendant les anesthésies de routine de0,6 mg/kg de bromure de rocuronium permet d'intuber la plupart des patients en60 secondes. La dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandéepour faciliter l'intubation trachéale en cas d'induction anesthésique àséquence rapide, et permet aussi d'intuber la plupart des patients en60 secondes. Si une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est utiliséepour l'induction anesthésique en séquence rapide, il est recommandé d'intuberle patient 90 secondes après l'administration.

Pour l’utilisation du bromure de rocuronium durant l'induction en séquencerapide de l’anesthésie chez les patientes subissant une césarienne, seréférer à la rubrique 4.6.

Doses plus fortes

Des doses plus importantes peuvent être administrées chez certainspatients. Les données cliniques n’indiquent pas que l’utilisation de dosesinitiales de 2 mg/kg de bromure de rocuronium est associée à une augmentationde la fréquence ou de la sévérité des effets indésirablescar­diovasculaires.

L'administration de ces doses élevées de bromure de rocuronium diminue ledélai d'action et augmente la durée d'action (voir rubrique 5.1)

Dose d’entretien

La dose d'entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium.Lors de l'utilisation au long cours d'anesthésiques volatils, la dose estramenée à 0,075 – 0,1mg/kg.

Il préférable d'administrer ces doses d'entretien lorsque la hauteur dutwitch est revenue à 25 % de la hauteur du twitch de contrôle ou lorsqueapparaissent 2 ou 3 réponses au train de quatre.

Perfusion continue

Si le bromure de rocuronium est administré en perfusion continue, il estrecommandé d’administrer une dose de charge de 0.6 mg/kg de bromure derocuronium puis de débuter l’administration par perfusion lorsque le blocageneuromus­culaire commence à récupérer. Le débit de perfusion devrait êtreajusté afin de maintenir une réponse au twitch égale à 10% de la hauteur dutwitch de contrôle ou de maintenir 1 à 2 réponses au train de quatre.

Chez les adultes sous anesthésie intraveineuse, le débit de perfusionnécessaire pour maintenir le blocage neuromusculaire à ce niveau varie de0.3 à 0.6 mg/kg/h (300–600 microgrammes/kg/h) et, sous anesthésie parinhalation, le débit de perfusion varie de 0.3 à 0.4 mg/kg/h.

Il est essentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire carle débit de perfusion nécessaire varie d'un patient à un autre et selon laméthode d'anesthésie utilisée.

Population pédiatrique

Pour les nouveau-nés (0–27 jours), les nourrissons (28 jours –2 mois), les très jeunes enfants (3–23 mois), les enfants (2–11 ans) etles adolescents (12 – 18 ans), la dose pour l’intubation recommandée aucours d'une anesthésie de routine et la dose d'entretien sont similaires àcelles recommandées aux adultes.

Cependant, la durée d’action d’une dose d’intubation unique sera pluslongue chez les nouveau-nés et les nourrissons que chez les enfants (voirrubrique 5.1).

Pour la perfusion continue chez les patients pédiatriques, les débits deperfusion sont identiques à ceux utilisés chez les adultes, à l’exceptiondu cas des enfants (2–11 ans). Pour les enfants âgés de 2 à 11 ans, desdébits de perfusion supérieurs peuvent être nécessaires.

Ainsi pour les enfants (2–11 ans), les mêmes débits de perfusion initiauxque pour les adultes sont recommandés. Ils doivent ensuite être ajustés pourmaintenir la réponse au twitch à 10 % de l’amplitude du twitch de contrôleou pour maintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre aucours de la procédure.

L'expérience avec le bromure de rocuronium lors de l’induction enséquence rapide chez les patients pédiatriques est limitée. Par conséquent,le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter les conditionsd'in­tubation trachéale lors de l’induction en séquence rapide chez lespatients pédiatriques.

Patients gériatriques et patients atteints d’une maladie hépatique et/oudes voies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale

La dose d’intubation standard chez les patients gériatriques et lespatients atteints d’une maladie hépatique et/ou des voies biliaires et/oud’une insuffisance rénale est de 0.6 mg/kg de bromure de rocuronium lorsd’une anesthésie de routine. Une dose de 0.6 mg/kg doit être envisagéepour l’induction en séquence rapide de l’anesthésie chez les patients chezqui une durée d’action prolongée est attendue. Indépendamment de latechnique d'anesthésie utilisée, la dose d'entretien recommandée pour cespatients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium, et le débit deperfusion recommandée est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h (voir aussi Perfusioncontinue).

Patients en surpoids et obèses

Chez le patient avec une surcharge pondérale ou le patient obèse (définiscomme les patients dont le poids corporel est supérieur d’au moins 30 % aupoids corporel idéal), les doses doivent être réduites en tenant compte dupoids corporel idéal.

Intubation trachéale

Pour l'intubation trachéale, les mêmes doses que celles indiquéesprécé­demment sous « Procédures chirurgicales » doivent êtreutilisées.

Dose d’entretien

L’utilisation d’une dose initiale de charge de 0.6 mg/kg de bromure derocuronium est recommandée, suivie d’une perfusion continue dès que lahauteur du twitch est rétablie à 10% ou lors de la réapparition de 1 à2 twitches à la stimulation au train de quatre. Le dosage doit toujours êtreajusté selon l’effet sur chaque patient. Le débit initial de perfusionrecommandé pour le maintien d’un blocage neuromusculaire de 80–90% (1 à2 twitches à la stimulation au train de quatre) chez les patients adultes estde 0.3 à 0.6 mg/kg/h durant la première heure d’administration, qui doitensuite être réduite au cours des 6–12 heures suivantes, en fonction de laréponse individuelle. Par la suite, les doses individuelles nécessairesrestent relativement constantes.

Une grande variabilité entre les patients a été trouvée au cours desétudes cliniques contrôlées, avec un taux de perfusion horaire variant de0.2 à 0.5 mg/kg/h selon la nature et l’étendue de la défaillance desorganes, de la médication concomitante et des caractéristiques individuellesdes patients. Afin d’assurer un contrôle optimal de chaque patient, unesurveillance de la transmission neuromusculaire est fortement recommandée.

Une administration jusqu’à 7 jours a été étudiée.

Populations particulières

Rocuronium HIKMA n’est pas recommandé pour faciliter la ventilationmé­canique en soins intensifs chez les patients pédiatriques et gériatriques,du fait d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Rocuronium HIKMA est administré par voie intraveineuse, en bolus ou enperfusion continue (voir la rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’ion bromure ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Rocuronium HIKMA provoque une paralysie des muscles respiratoires, uneventilation assistée est obligatoire pour les patients traités par cemédicament et ce, jusqu’à ce qu’une respiration spontanée suffisante soitrétablie. Comme pour tous les autres agents de blocage neuromusculaire, il estimportant d’anticiper les difficultés d’intubation, en particulier lors del’utilisation en cas d’induction anesthésique en séquence rapide.

Comme pour les autres agents de blocage neuromusculaire, une curarisationré­siduelle a été rapportée avec le rocuronium. Pour éviter lescomplications liées à cette curarisation résiduelle, il est recommandé de neprocéder à l’extubation seulement après que le patient ait suffisammentré­cupéré du blocage neuromusculaire. Chez les personnes âgées (plus de65 ans) peuvent être exposées à un risque accru de blocage neuromusculai­rerésiduel. D’autres facteurs susceptibles d’entrainer un blocageneuromus­culaire résiduel après l’extubation en phase post-opératoire (telsque des interactions médicamenteuses ou l’état du patient) doiventégalement être considérés. En dehors d’une pratique clinique standard,l'uti­lisation d'un antidote (tel que le sugammadex ou un inhibiteur del’acétylcho­linestérase) doit être envisagée, en particulier dans les casoù un blocage neuromusculaire résiduel est susceptible de survenir.

Un fort taux de sensibilité croisée a été reporté. Cependant,lorsqu’il est possible, une hypersensibilité aux agents de blocageneuromus­culaire doit être exclue avant l’administration du rocuronium.Ro­curonium doit être utilisé uniquement lorsque qu’il est absolumentindis­pensable chez le patient sensible. Les patients qui présentent unehypersensibilité aux anesthésiques généraux doivent de ce fait être testépour une éventuelle hypersensibilité aux autres bloquantsneuro­musculaires.

Le rocuronium peut augmenter le rythme cardiaque.

Des paralysies prolongées et/ou une faiblesse des muscles striés ont étédécrits après utilisation à long terme des agents de blocage neuromusculaireen unités de soins intensifs. Afin de prévenir une prolongation possible dubloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé decontrôler la transmission neuromusculaire tout au long de l'administrati­ond'agents de blocage neuromusculaire. De plus, les patients doivent recevoir uneanalgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose d'agents de blocageneuromus­culaire doit être ajustée individuellement pour chaque patient, par ousous la surveillance d'un praticien expérimenté, familiarisé avec les effetsde ces médicaments et avec les techniques appropriées de monitorage de lafonction neuromusculaire.

Des cas de myopathie ont été régulièrement rapportés suite àl'utilisation simultanée au long cours dans les Unités de Soin Intensifsd'agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants et de corticostéroïdes­.Par conséquent, la période d'administration des agents de blocageneuromus­culaire doit être réduite au maximum chez les patients recevantsimul­tanément des agents de blocage neuromusculaire et descorticosté­roïdes.

En cas d'utilisation du suxaméthonium lors de l'intubation, il convientd'attendre la récupération clinique du bloc neuromusculaire induit par lesuxaméthonium pour administrer le bromure de rocuronium.

Les conditions suivantes peuvent influer sur les caractéristiqu­espharmacociné­tiques et/ou pharmacodynamiques de ROCURONIUM HIKMA :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le rocuronium étant éliminé dans l’urine et la bile, il doit êtreutilisé avec précaution chez les patients atteints d’une maladie hépatiqueet/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquement significatives. Chezces patients, une prolongation de l'action a été observée avec des doses de0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Anomalies circulatoires

En cas de ralentissement de la circulation sanguine (maladiescardi­ovasculaires, sénescence, œdème avec augmentation du volume dedistribution), le délai d'action du rocuronium peut être augmenté. La duréed'action peut également être prolongée du fait d'une réduction de laclairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres agents de blocage neuromusculaire, ROCURONIUM HIKMAdoit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteintsd’une maladie neuromusculaire ou après une poliomyélite étant donné que laréponse aux curares peut être considérablement altérée dans de tels cas.L'importance et le type de cette altération peuvent varier considérablemen­t.Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique(Lam­bert-Eaton), de faibles doses de ROCURONIUM HIKMA peuvent avoir des effetsmarqués. Il convient donc d’ajuster la posologie de ROCURONIUM HIKMA enfonction de la réponse.

Hypothermie

Lors d’interventions chirurgicales en hypothermie, l’effet de blocageneuromus­culaire de ROCURONIUM HIKMA est à la fois plus intense etprolongé.

Obésité

Comme avec les autres agents de blocage neuromusculaire, un allongement desdurées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors del'utilisation de bromure de rocuronium chez un patient obèse, lorsque la doseest calculée sur le poids réel.

Brûlures

Ces patients développent généralement une résistance aux agents deblocage neuromusculaire non dépolarisants. Il convient donc d'ajuster laposologie du bromure de rocuronium en fonction de la réponse.

Etats pouvant augmenter les effets de ROCURONIUM HIKMA

Hypokaliémie (par exemple après des vomissements sévères, des diarrhées,un traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (après destransfusions massives), hyperprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnie,cache­xie.

Les perturbations électrolytiques graves, une modification du pH sanguin ouune déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure dupossible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium » .

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il est reconnu que les médicaments suivants peuvent modifier l’ampleuret/ou la durée de l'effet des agents de blocage neuromusculaire nondépolarisants.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.Les interactions mentionnées ci-dessus pour les adultes, ainsi que leurs misesen garde spéciales et précautions d’utilisation (voir rubrique 4.4) doiventêtre prises en compte pour les patients pédiatriques.

Effets d'autres médicaments sur ROCURONIUM HIKMA

Effet accru :

· Les anesthésiques volatils halogénés potentialisent le blocageneuromus­culaire induit par ROCURONIUM HIKMA. Cet effet ne se manifeste qu’avecles doses d’entretien (voir rubrique 4.2). L’inversion du blocage avec lesinhibiteurs de le cholinestérase peut également être inhibée.

· Après intubation par suxaméthonium (voir rubrique 4.4).

· Utilisation concomitante à long terme de corticostéroïdes et deROCURONIUM HIKMA en USI pouvant provoquer une prolongation de la durée dublocage neuromusculaire ou une myopathie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments :

· Antibiotiques : aminoglycosides, lincosamides, antibiotiques­polypeptidiqu­es et antibiotiques acylamino-pénicilliniques.

· Diurétiques, quinidine et son isomère quinine, sels de magnésium,agents de blocage des canaux calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux(lidocaïne par voie intraveineuse, bupivacaïne par voie péridurale), etadministration aiguë de phénytoïne ou d’agents β-bloquants.

Une recurarisation a été rapportée après l’administrati­onpost-opératoire de : aminoglycosides, lincosamides, antibiotiques­polypeptidiqu­es et acylamino-pénicilliniques, quinidine, quinine et sels demagnésium (voir rubrique 4.4).

Diminution de l’effet :

· Administration chronique préalable de phénytoïne ou carbamazépine.

· Chlorure de calcium, chlorure de potassium.

· Inhibiteurs de protéase (gabéxate, ulinastatine)

Effet variable :

· L’administration d’autres agents de blocage neuromusculaire nondépolarisants en association avec ROCURONIUM HIKMA peut provoquer uneatténuation ou une potentialisation du blocage neuromusculaire, en fonction del’ordre d’administration et de l’agent bloqueur neuromusculai­reutilisé.

· Le suxaméthonium administré après ROCURONIUM HIKMA peut potentialiserou atténuer l’effet de blocage neuromusculaire de ROCURONIUM HIKMA.

Effets de ROCURONIUM HIKMA sur d’autres médicaments

ROCURONIUM HIKMA en association avec la lidocaïne pourrait résulter en undébut d’action plus rapide de la lidocaïne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de ROCURONIUMHIKMA chez la femme enceinte. Chez l'animal, aucune étude n'a mis en évidenced'effets délétères directs ou indirects sur le développement embryo-foetal,la mise bas et le développement post-natal. Par mesure de prudence, ROCURONIUMHIKMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Césarienne

ROCURONIUM HIKMA peut être utilisé en phase d'induction en séquence rapidechez les patientes qui subissent une césarienne lorsqu'aucune difficulté n'estprévue lors de l'intubation et lorsqu'une dose suffisante d'anesthésique estadministrée ou après intubation à l'aide de suxaméthonium. La sécurité del'administration d'une dose de 0,6 mg de bromure de rocuronium par kg de poidscorporel chez les femmes enceintes qui subissent une césarienne a étéétablie. ROCURONIUM HIKMA n'a pas d'effet sur l'indice d'Apgar, le tonusmusculaire fœtal ou l'adaptation cardiorespiratoire.

A partir d'échantillons de sang provenant du cordon ombilical, on adémontré que seules des quantités limitées de bromure de rocuronium passentle placenta, et que ces quantités ne provoquent pas d'effets cliniquesindé­sirables chez le nouveau-né.

Note 1: des doses de 1,0 mg/ kg ont été étudiées au cours d'induction enséquence rapide de l'anesthésie, mais pas chez des patientes subissant unecésarienne. C'est pourquoi seule une dose de 0.6 mg par kg est recommandéechez ce groupe de patientes.

Note 2: L'inversion du bloc neuromusculaire induit par les bloquantsneuro­musculaires peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientestraitées avec du sulfate de magnésium pour toxémie gravidique parce que lessels de magnésium renforcent le blocage neuromusculaire. C'est pourquoi, chezces patientes, la posologie de ROCURONIUM HIKMA doit être réduite et adaptéeen fonction de la réponse au twitch.

Le passage du bromure de rocuronium dans le lait maternel n'est pas connu.Chez l'animal, on a observé le passage de quantités non significatives debromure de rocuronium dans le lait.

Une quantité insignifiante de bromure de rocuronium a été trouvée dans lelait maternel des rates. Il n’y aucune donnée sur l’utilisation duRocuronium pendant la lactation chez l’humain. Le bromure de rocuronium peutêtre administré aux femmes allaitantes uniquement si le médecin a décidéque le bénéfice était supérieur aux risques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bromure de rocuronium a une influence importante sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

ROCURONIUM HIKMA étant utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale,les mesures de précautions habituelles après une anesthésie généraledoivent être prises pour les patients en ambulatoire

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents1 incluent desréactions/dou­leurs au site d’injection, des modifications des signaux vitauxet un blocage neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables sévères lesplus fréquemment1 rencontrés au cours de la surveillance depuis la mise sur lemarché ont été les « réactions anaphylactiques et anaphylactoï<++des »et les symptômes associés. Voir également les explications après le tableauci-dessous.

1 Les fréquences sont estimées à partir des rapports de surveillancedepuis la mise sur le marché et des données de la littérature générale.

2 Les données issues de la surveillance depuis la mise sur le marché nepeuvent pas donner des chiffres précis sur l’incidence. Pour cette raison,les fréquences rapportées sont divisées en deux catégories plutôtqu’en cinq.

3 Après l’utilisation au long cours en USI.

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques sévères ont étédécrites pour l'ensemble des agents de blocage neuromusculaire y comprisRocuronium Hikma. Ces réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes sont :bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension,tachy­cardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (parexemple, angioedème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas,mortelles.

A cause de leur sévérité potentielle, il faudra toujours envisager leursurvenue éventuelle et prendre les précautions adéquates.

Étant donné que les agents de blocage neuromusculaire sont connus pourêtre capable d’induire une libération d'histamine, à la fois au niveaulocal et systémique. De ce fait, la survenue possible de démangeaisons et deréactions érythémateuses apparaissant au site d'injection et/ou de réactionshista­minoïdes (anaphylactoïdes) systémiques devra toujours être prise enconsidération lors de l'administration de ces médicaments.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiquesmoyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide de bromure derocuronium en bolus à des doses de 0,3 – 0,9 mg/kg.

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe desagents de blocage non dépolarisants est la prolongation de l'effetpharma­cologique au-delà de la période nécessaire. Ceci peut aller d'unefaiblesse des muscles striés à une paralysie des muscles striés profonde etprolongée entraînant une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation de diversagents de blocage neuromusculaire en unité de soins intensifs en associationavec des corticoïdes (voir rubrique 4.4).

Pendant l'induction en séquence rapide de l'anesthésie, une douleur lors del'injection a été rapportée, principalement quand le patient n'a pascomplètement perdu connaissance et, en particulier quand le propofol estutilisé comme agent d'induction. Lors des études cliniques, la douleur lors del'injection a été notée chez 16% des patients qui subissaient une inductionen séquence rapide de l'anesthésie au moyen de propofol et chez moins de 0,5%des patients qui subissaient une induction en séquence rapide de l'anesthésieau moyen de fentanyl et thiopental.

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez des enfants (n=704) avec lerocuronium (jusqu'à 1mg/kg) a montré que la tachycardie a été identifiéecomme une réaction indésirable avec une fréquence de 1,4%.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doitêtre maintenu sous assistance ventilatoire et sédation. Ils existent deuxantidotes possibles pour un bloc neuromusculaire : (1) chez l’adulte, lesugammadex peut être utilisé comme antidote pour un blocage profond etintense. La dose de sugammadex à administrer dépend du niveau du blocageneuromus­culaire. Un (2) inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase (par exemplenéostigmine, édrophonium ou pyridostigmine) ou du sugammadex peut êtreutilisé dès le début de la récupération spontanée, et doit êtreadministré à des doses adéquates. Lorsque l’administration d’uninhibiteur de l’acétylcholi­nestérase ne permet pas d’inverser les effetsneuromus­culaires de ROCURONIUM HIKMA, la ventilation doit être continuéejusqu’à ce que la respiration spontanée soit rétablie. Des dosesrépétées d’un inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase peut êtredangereuse.

Dans les études animales, une altération sévère de la fonctioncardi­ovasculaire, conduisant à un collapsus cardiaque n’a pas été observéejusqu’à l’administration d'une dose cumulée de 750 x DE90 (135 mg/kg debromure de rocuronium).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants, agents à actionpériphérique, code ATC : M03AC09.

ROCURONIUM HIKMA (bromure de rocuronium) est un bloqueur neuromusculaire nondépolarisant à action rapide et de durée d'action intermédiaire, possèdanttoutes les propriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique(cu­rariforme). Il agit en se fixant, par un phénomène de compétition, sur lesrécepteurs cholinergiques nicotiniques de la plaque motrice. Cette action estcontrecarrée par les inhibiteurs de l'acéthylcholi­nestérase tels que lanéostigmine, l'édrophonium ou la pyridostigmine.

La DE90 (dose nécessaire pour produire une dépression à 90% de la réponsedu twitch du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au cours del’anesthésie intraveineuse est d’environ 0.3 mg/kg de bromure derocuronium. Chez le nourrisson, la DE95 est plus faible que chez les adultes etles enfants (respectivement 0.25, 0.35 et 0.40 mg/kg).

La durée d’action clinique (temps nécessaire jusqu’à la récupérationspon­tanée de 25% de la hauteur du twitch de contrôle) avec 0.6 mg/kg debromure de rocuronium est de 30 à 60 minutes. La durée d’action totale(temps nécessaire jusqu’à la récupération spontanée de 90% de la hauteurdu twitch de contrôle) est de 50 minutes. Le délai moyen pour que larécupération spontanée passe de 25 à 75 % du twitch (index derécupération) après une dose en bolus de 0,6 mg/kg de bromure de rocuroniumest de 14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, de0,3 à 0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE90), le début d’action est plus lent etla durée d’action est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, ladurée d'action clinique est de 110 minutes.

Intubation en anesthésie de routine

Dans les 60 secondes suivant l'administration intraveineuse d'une dose de0,6 mg/kg de bromure de rocuronium (2 x DE90 sous anesthésie intraveineuse),des conditions d'intubation adéquates peuvent etre obtenues chez presque tousles patients, dont les conditions d’intubation à 80 % sont jugéesexcellentes. Une paralysie musculaire générale appropriée pour tous les typesde procédure est obtenue après 2 minutes. Après administration de0,45 mg/kg de bromure de rocuronium, des conditions d'intubation acceptablessont atteintes après 90 secondes.

Induction en séquence rapide

Au cours de l’induction en séquence rapide sous propofol oufentanyl/thi­opental, des conditions d’intubation adéquates sont atteintesen 60 secondes chez respectivement 93% et 96% des patients aprèsl’adminis­tration d’une dose de 1.0 mg/kg de bromure de rocuronium. Dans cegroupe de patients, les conditions d’intubation sont jugées excellentes dans70% des cas. La durée clinique avec cette dose s’approche de 1 heure, aprèsquoi le blocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité.

Suivant l’administration d’une dose de 0.6 mg/kg de bromure derocuronium, des conditions d’intubation adéquates sont obtenues après60 secondes chez 81% et 75% des patients lors d’une technique d’inductionen séquence rapide sous propofol ou fentanyl/thiopental respectivement.

Le délai moyen d’apparition de l’effet chez les nourrissons, les trèsjeunes enfants et les enfants après une dose d’intubation de 0.6 mg/kg estlégèrement plus court que chez les adultes. La comparaison au sein des groupesd’âges pédiatriques a montré que le délai moyen d’apparition del’effet chez les nouveau-nés et les adolescents (1.0 min) est légèrementplus long que chez les nourrissons, les très jeunes enfants et les enfants(respec­tivement 0.4, 0.6 et 0.8 min).

La durée de la relaxation et le délai de récupération ont tendance àêtre plus courts chez les enfants que chez les nourrissons et les adultes. Lacomparaison au sein des groupes d’âges pédiatriques a démontré que letemps moyen pour la réapparition de T3 était prolongé chez les nouveau-néset les nourrissons (respectivement 56.7 et 60.7 min) en comparaison avec lestrès jeunes enfants, les enfants et les adolescents (respectivement 45.4,37.6 et 42.9 min).

Délai moyen d’apparition de l’effet (ET) et durée moyenne de l’effetclinique après une dose d’intubation initiale de 0.6 mg/kg de rocuronium*durant une anesthésie par sévoflurane/pro­toxyde d’azote et parisoflurane/pro­toxyde d’azote (entretien) chez des patients pédiatriques

* Dose de rocuronium administrée en 5 secondes.

Calculé à partir de la fin de l’administration de la dose d’intubationde rocuronium.

Patients âgés et patients avec maladie hépatique et/ou des voiesbiliaires et/ou insuffisance rénale

La durée d'action des doses d'entretien de 0,15 mg de bromure de rocuroniumpar kg de poids corporel peut être légèrement prolongée sous anesthésie àl'enflurane et à l'isoflurane, chez les patients âgés et chez les patientsavec une atteinte hépatique et / ou rénale (environ 20 minutes) par rapportà la durée d'action obtenue chez des patients sans atteinte fonctionnelle desorganes excréteurs et sous anesthésie intraveineuse (environ 13 minutes).Aucun effet cumulatif (augmentation progressive de la durée d'action) n'a étéobservé en cas de répétition des doses d'entretien recommandées.

Unité de Soins Intensifs

Après une perfusion continue en Unité de Soins Intensifs, le délaijusqu’à la récupération d’un ratio de 0,7 du train de quatre dépend duniveau de blocage à la fin de la perfusion. Après une perfusion continuependant 20 heures ou plus, le temps médian (intervalle) entre le retour de T2au train de quatre et la récupération d’un ratio de 0,7 du train de quatreest proche de 1,5 (1–5) heures chez les patients sans atteinte multiviscéraleet de 4 (1–25) heures chez les patients avec atteinte multiviscérale.

Chirurgie cardiovasculaire

Chez les patients chez qui une intervention cardiovasculaire est prévue, lesmodifications cardiovasculaires les plus fréquentes au début du blocagemaximal après l'administration d'une dose de 0,6 à 0,9 mg de bromure derocuronium par kilo de poids corporel sont une légère accélération, de 9 %au maximum, non significative sur le plan clinique, de la fréquence cardiaqueet une augmentation, de 16 % au maximum par rapport aux valeurs de contrôle,de la pression artérielle moyenne.

Inversion de la relaxation musculaire

L’administration d’inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase(néos­tigmine, pyridostigmine ou édrophonium) lors de l’apparition du T2 ou,lors des premiers signes de récupération clinique peut antagoniser l’actionde ROCURONIUM HIKMA.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration intraveineuse d’un bolus unique de bromure derocuronium, l’évolution de la concentration plasmatique passe par troisphases exponentielles.

Chez les adultes sains, la demi-vie d’élimination moyenne (IC 95%) est de73 (66–80) minutes, le volume (apparent) de distribution à l’équilibre estde 203 (193–214) ml/kg et la clairance plasmatique est de 3.7 (3.5–3.9)ml/kg/min.

Le rocuronium est excrété dans l’urine et dans la bile. L’excrétiondans l’urine est proche de 40% après 12–24 heures. Après l’injectiond’une dose radiomarquée de bromure de rocuronium, l’excrétion duradioactif est en moyenne de 47% dans l’urine et de 43% dans les selles après9 jours.

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez des patientspédia­triques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée à l’aided’une analyse de population à partir de la compilation de donnéespharma­cocinétiques provenant de deux essais cliniques sur l’anesthésie soussévoflurane (induction) et isoflurane/pro­toxyde d’azote (entretien). Il enest ressorti que tous les paramètres pharmacocinétiques étaient linéairementpro­portionnels au poids corporel tel qu’illustré par une clairance similaire(l.h-1.kg-1).

Le volume de distribution (l.kg-1) et la demi-vie d’élimination (h)diminuent avec l’âge (années).

Les paramètres pharmacocinétiques des patients pédiatriques types danschaque groupe d’âge sont résumés ci-dessous :

Estimation des paramètres PK (moyenne [±ET]) du bromure de rocuronium chezles patients pédiatriques types au cours de l’anesthésie par sévoflurane etprotoxyde d’azote (induction) et par isoflurane/pro­toxyde d’azote(entretien de l’anesthésie)

Dans des études contrôlées, la clairance plasmatique était réduite chezles patients gériatriques et chez les patients avec un dysfonctionne­mentrénal, sans toutefois atteindre le niveau statistique significatif dans laplupart des études.

Chez le patient présentant une atteinte hépatique la demi-vied’élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairanceplas­matique moyenne est réduite de 1 ml/kg/min. (Voir la rubrique 4.2).

Lors de l’administration sous forme d’une perfusion continue afin defaciliter la ventilation mécanique pendant 20 heures ou plus, la demi-vied’élimination moyenne et le volume (apparent) de distribution moyen àl’équilibre sont augmentés. Une grande variabilité a été observée entreles patients lors d’études cliniques contrôlées, en rapport avec la natureet l’ampleur de la défaillance (multi)viscérale et les caractéristiqu­esindividuelles du patient. Chez les patients atteints de défaillance multiviscérale, une demi-vie d’élimination moyenne (± ET) de 21,5 (±3,3)heures, un volume (apparent) de distribution à l’équilibre de 1,5 (±0,8)l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (±0,8) ml/kg/min ont été observés.(Voir la rubrique 4.2.).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Il n’y a pas de modèle animal approprié pour simuler la situationclinique généralement complexe du patient en USI. Par conséquent, lasécurité de ROCURONIUM HIKMA lorsqu’il est utilisé pour faciliter laventilation mécanique en Unité de Soins Intensifs est principalement baséesur des résultats provenant d’études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

ROCURONIUM HIKMA contient les excipients suivants :

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pourl’ajustement du pH), acide acétique (pour l’ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

Aucun conservateur n’a été ajouté.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physique a été documentée entre le bromure derocuronium et les solutions renfermant les substances actives suivantes :amphotéricine, amoxicilline, azathioprine, céfazoline, cloxacilline,de­xaméthasone, diazépam, enoximone, érythromycine, famotidine, furosémide,hy­drocortisone (succinate sodique), insuline, intralipide, méthohexital,mét­hylprednisolo­ne, prednisolone (succinate sodique), thiopental,tri­méthoprime et vancomycine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Si ROCURONIUM HIKMA est administré par la même ligne de perfusion que celleutilisée pour d’autres médicaments, il est important que cette ligne deperfusion soit correctement rincée (par exemple avec NaCl 0.9%) entrel’adminis­tration de ROCURONIUM HIKMA et de médicaments pour lesquels uneincompatibilité avec ROCURONIUM HIKMA a été démontrée ou pour lesquels unecompatibilité avec ROCURONIUM HIKMA n’a pas été établie.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 2 ans lorsqu’il est conservé dans lesconditions prescrites (voir Précautions particulières de conservation).

La date mentionnée sur l’emballage extérieur et l’étiquette du flaconest la date d’expiration. Cette date correspond à la date jusqu’à laquelleROCURONIUM HIKMA peut utiliser.

Après première ouverture : ROCURONIUM HIKMA ne contient pas deconservateur, la solution doit être utilisée immédiatement aprèsl’ouverture du flacon.

Après dilution avec les solutés de perfusion (voir rubrique 6.6), lastabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant24 heures à température ambiante (15°C à 25°C). D’un point de vuemicrobiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation dela solution reconstituée avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisate­ur/administra­teur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2ºC – 8ºC).

Conservation à l'extérieur du réfrigérateur :

Le médicament peut être conservé jusqu'à 25°C pour un maximum de16 semaines, après quoi il doit être jeté. Le médicament ne doit plus êtreconservé encore au réfrigérateur après avoir été sorti du réfrigérateur.La période de conservation ne doit pas excéder la durée de vie.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ROCURONIUM HIKMA est conditionné dans un flacon de 5 ml en verretransparent incolore de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc et sertid’une capsule en aluminium flip-off. Le bouchon en caoutchouc des flacons necontient pas de latex.

Conditionnement : 10 flacons

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des études de compatibilité ont été réalisées avec les solutés pourperfusion suivants : à une concentration nominale de 1 mg/ml, ROCURONIUM HIKMAa montré sa compatibilité avec : 0,9% NaCl, glucose 5%, glucose 5% dans duNaCl, eau stérile pour préparations injectables, solution de RingerLactate.

L’administration doit débuter immédiatement après le mélange et êtreterminée sous 24 heures.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A, 8B, FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 538 6 6 Flacon (verre) de 5 mL. Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervienten situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code desanté publique).

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