ROCURONIUM HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCURONIUM HOSPIRA 10 mg/ml solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rocuronium...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10 mg

pour 1 ml.

Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de bromure de rocuronium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune-orangée

pH de la solution : 3,8 to 4,2

Osmolalité : 256–312 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROCURONIUM HOSPIRA est indiqué chez les adultes et la populationpédi­atrique (du nouveau-né né à terme à l’adolescent (âgés de 0 à18 ans)) comme adjuvant de l'anesthésie générale, pour faciliterl'in­tubation trachéale au cours de l’induction de routine et, assurer larelaxation musculaire pendant l’opération.

Chez l’adulte, ROCURONIUM HOSPIRA est également indiqué pour faciliterl'in­tubation trachéale pendant une induction rapide et comme adjuvant dans lesunités de soins intensifs pour faciliter l'intubation trachéale et laventilation mécanique pour un usage de courte durée (voir également rubrique4.2 et 5­.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme les autres curarisants, ROCURONIUM HOSPIRA devrait seulement êtreadministré par, ou sous la surveillance de médecins expérimentés qui sontfamiliers avec l'action et l'utilisation de ces médicaments.

Comme les autres curarisants, la posologie de ROCURONIUM HOSPIRA doit êtreadaptée à chaque patient. Lors de la détermination de la posologie, il fautprendre en compte la méthode d'anesthésie et la durée présumée del'intervention, la méthode de sédation et la durée présumée de ventilationmé­canique, l'interaction possible avec les autres médicaments administrés defaçon concomitante et, l'état du patient.

L'utilisation d'une technique appropriée de monitorage de curarisation estrecommandée pour l’évaluation du bloc neuromusculaire et larécupération.

Interventions chirurgicales

Les anesthésiques volatils potentialisent l'action curarisante de ROCURONIUMHOSPIRA. Cette potentialisation ne devient cliniquement significative au coursde l'anesthésie que lorsque les anesthésiques volatils ont atteint unecertaine concentration tissulaire. Il est donc conseillé d'ajuster les doses deROCURONIUM HOSPIRA en diminuant les doses d'entretien, en espaçant lesintervalles d'administration ou en diminuant la vitesse de perfusion au coursdes interventions chirurgicales longues (supérieures à 1 heure) où de telsanesthésiques sont utilisés (voir rubrique 4.5).

Chez l'adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatifpour l’intubation trachéale et la relaxation musculaire au cours desinterventions chirurgicales de courte ou de longue durée et pour uneutilisation dans les unités de soins intensifs.

Intubation trachéale

Lors d’une intubation, la dose standard de ROCURONIUM HOSPIRA nécessaireà une induction de routine pour l'anesthésie est de 0,6 mg/kg, après quoiles conditions d'intubation suffisantes sont établies dans les 60 secondeschez presque tous les patients. Une dose de 1,0 mg/kg de ROCURONIUM HOSPIRA estrecommandée pour faciliter les conditions d'intubation trachéale lors d'uneanesthésie par induction rapide, après quoi les conditions d'intubationa­déquates sont établies dans les 60 secondes chez presque tous les patients.Lorsqu’une dose de 0,6 mg/kg de ROCURONIUM HOSPIRA est utilisée pour uneanesthésie par induction rapide, il est recommandé d'intuber le patient90 secondes après l'administration de ROCURONIUM HOSPIRA.

Pour l'utilisation de ROCURONIUM HOSPIRA lors d’une anesthésie parinduction en séquence rapide chez les patientes subissant une césarienne, lesdonnées sont décrites au paragraphe 4.6.

Dose d’entretien

La dose d'entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de ROCURONIUM HOSPIRA.Lors de l'utilisation au long cours d'anesthésiques volatils, la dose estramenée à 0,075 – 0,1 mg/kg de ROCURONIUM HOSPIRA. Il est préférabled'ad­ministrer ces doses d'entretien lorsque la réponse musculaire à unestimulation-test unique (« single twitch ») est revenue à 25 % de laréponse de contrôle (« twitch de contrôle ») ou lorsqu'apparaissent 2 ou3 réponses au train de quatre.

Perfusion continue

Après une dose d'intubation de 0,6 mg/kg de ROCURONIUM HOSPIRA, uneperfusion continue peut être mise en route lorsque le bloc neuromusculai­reinduit par la dose d'intubation commence spontanément à régresser. Le débitde la perfusion doit être ajusté de façon à maintenir une réponse au «single twitch » à 10 % par rapport au « twitch de contrôle » ou 1 ou2 réponses au train de quatre. Chez l'adulte, le débit de la perfusion est de0,3–0,6 mg/kg/h sous anesthésie intraveineuse et de 0,3–0,4 mg/kg/h soushalogénés pour maintenir ce niveau de blocage neuromusculaire. Il estessentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire du fait de lavariabilité des posologies d'un patient à un autre et selon la méthoded'anesthésie utilisée.

La posologie est individualisée et le suivi est donc essentiel. Les dosesmentionnées ci-dessus sont considérées comme des recommandations.

Chez le nouveau-né (0 jour – 27 jours), le nourrisson (28 jours –2 mois), le bébé (3 mois – 23 mois), l'enfant (2 – 11 ans) etl'adolescent (12 – 17 ans) la dose d'intubation recommandée au cours d'uneanesthésie de routine et la dose d'entretien sont similaires à cellesrecommandées chez l'adulte.

Toutefois, la durée d'action d’une dose unique lors de l’'intubationsera plus longue chez les nouveaux nés et les nourrissons que chez les enfants(voir rubrique 5.1).

En perfusion continue, les vitesses de perfusion sont les mêmes que chezl'adulte, sauf pour l'enfant (2 – 11 ans). Chez l'enfant de 2 à 11 ans,des vitesses de perfusion plus élevées peuvent être nécessaires.

Chez l'enfant (2 – 11 ans), les mêmes vitesses de perfusion initialesque chez l'adulte sont donc recommandées, mais elles doivent être ajustéespour maintenir une réponse au twitch à 10 % du twitch de contrôle ou pourmaintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre pendantl'acte.

Les données disponibles sont insuffisantes durant l’induction rapide chezla population pédiatrique. L'utilisation de ROCURONIUM HOSPIRA n’est donc pasrecommandée pour faciliter l’intubation trachéale dans la populationpédi­atrique.

Patients âgés et patients insuffisants hépatique et/ou souffrant d’unemaladie du canal biliaire et/ou d’une insuffisance rénale

La dose standard d'intubation pour les patients âgés et les patientsinsuf­fisants hépatique et/ou souffrant d’une maladie du canal biliaire et/oud’une insuffisance rénale lors d’une anesthésie par induction de routineest de 0,6 mg/kg de ROCURONIUM HOSPIRA.

Une dose de 0,6 mg/kg doit être envisagée pour une anesthésie parinduction rapide chez les patients pour lesquels on s'attend à une duréed'action prolongée.

Indépendamment de la technique d’anesthésie, la dose d'entretienre­commandée pour ces patients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de ROCURONIUMHOSPIRA, et la vitesse de perfusion recommandée est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h(voir « perfusion continue »).

Chez le patient en surcharge pondérale ou chez le patient obèse (définiscomme ayant un poids corporel supérieur ou égal à 30 % du poids idéal) lesdoses doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.

Procédures en Soins Intensifs

Intubation trachéale

Pour l'intubation trachéale, les doses utilisées doivent être les mêmesque celles décrites ci-dessus pour les interventions chirurgicales.

Dose de maintien

L'utilisation d'une dose de charge initiale de 0,6 mg de ROCURONIUMHOS­PIRA/kg est recommandée, suivie d'une perfusion continue dès que laréponse au twitch a atteint 10 % ou qu’il existe 1 à 2 réponses à lastimulation au train de quatre.

Le dosage doit toujours être mesuré pour chaque patient. La vitesse deperfusion initiale recommandée pour le maintien d'un bloc neuromusculaire de80–90 % (1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre) est de0,3 à 0,6 mg/kg/h pendant la première heure de l’administration, ce débitdevra être diminué au cours des 6 à 12 heures suivantes, en fonction de laréponse individuelle. Par la suite, les besoins en doses ajustées restentrelativement constantes.

Une grande variabilité des vitesses de perfusion ont été observées lorsdes essais cliniques. Les vitesses de perfusion moyennes allant de 0,2 à0,5 mg/kg/h, en fonction de la nature et l'étendue de la défaillance d'un(des) organe(s), de l'administration concomitante de médicaments, et descaractéristiques individuelles de chaque patient. Pour obtenir un contrôleindividuel et optimal du patient, la surveillance de la transmissionne­uromusculaire est fortement recommandée.

Une administration allant jusqu’ à 7 jours a été étudiée.

ROCURONIUM HOSPIRA n'est pas recommandé pour faciliter la ventilationmé­canique dans la population pédiatrique et gériatrique en raison d'un manquede données concernant la sécurité et l'efficacité.

ROCURONIUM HOSPIRA doit être administré par voie intraveineuse, en bolus ouen perfusion continue (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au rocuronium, à l’ion bromure ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etant donné que ROCURONIUM HOSPIRA entraîne une paralysie des musclesrespira­toires, il est obligatoire d'avoir recours à une ventilation assistéepour les patients traités par ce médicament jusqu'à ce que la respirationspon­tanée soit rétablie. Comme avec tous les curarisants, il est importantd'an­ticiper les difficultés d’intubation, en particulier lorsqu'ils sontutilisés dans le cadre d'une technique d'induction rapide. En cas dedifficultés d'intubation entraînant un besoin clinique d'inversion immédiatedu bloc neuromusculaire induit par rocuronium, l’utilisation du sugammadexdoit être envisagée.

Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a étérapportée avec ROCURONIUM HOSPIRA. Afin de prévenir les complications liéesà la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder à l'extubationse­ulement après que le patient ait suffisamment récupéré du blocneuromuscu­laire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir un risquede curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvant être àl'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubation post-opératoire(comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état du patient) doiventaussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pas utilisés enpratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes doit être envisagée(comme sugammadex ou un inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase), enparticulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle est plusprobable.

Il est essentiel de s'assurer que le patient respire spontanément,pro­fondément et régulièrement avant de quitter la salle d’opération aprèsune anesthésie.

Des réactions anaphylactiques peuvent apparaître suite àl’administration de curarisants. Des précautions doivent toujours êtreprises pour pallier à la survenue de telles réactions. Il convient de prendredes précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactionsanap­hylactiques aux curarisants, une réaction d’allergie croisée pouvant seproduire avec ces agents.

Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée enunité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse desmuscles striés ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possibledu bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandéd'u­tiliser un monitorage instrumental de la curarisation tout au long del'utilisation des curarisants. De plus, les patients doivent recevoir uneanalgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose de curarisants doit êtreajustée individuellement pour chaque patient par ou sous le contrôle d’unpraticien expérimenté familiarisé avec leur action et avec les techniquesappro­priées de monitorage du bloc neuromusculaire.

Dans les unités de soins intensifs, des myopathies ont été fréquemmentrap­portées après l'administration au long cours, de curares non dépolarisantsas­sociés à une corticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevantà la fois des curarisants et des corticoïdes, la durée d'utilisation ducurarisant doit être la plus limitée possible.

En cas d'utilisation de suxaméthonium pour l'intubation, l'administration deROCURONIUM HOSPIRA doit être retardée jusqu'à la décurarisation clinique dubloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium.

Etant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avec d'autresmédicaments et en raison du risque d'hyperthermie maligne pendantl'anes­thésie, même en l'absence de facteurs déclencheurs connus, lesmédecins doivent être informés des premiers symptômes, du diagnostic deconfirmation et du traitement de l'hyperthermie maligne avant le début del’anesthésie. Des études chez l'animal ont démontré que le bromure derocuronium n'est pas un facteur déclenchant de l'hyperthermie maligne. De rarescas d'hyperthermie maligne liés au ROCURONIUM HOSPIRA ont été observés aucours de la surveillance post-commercialisation, cependant, le lien decausalité n'a pas été prouvé.

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiqu­espharmacociné­tiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le bromure de rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, ildoit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affectionhépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquementsig­nificative. Chez ces patients, on a observé une prolongation de la duréed'action avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Anomalie circulatoire

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation tel que les maladiescardi­ovasculaires, la sénescence, les œdèmes avec augmentation du volume dedistribution, il peut y avoir une augmentation du délai d'action. La duréed'action peut également être prolongée du fait de la réduction de laclairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres curarisants, ROCURONIUM HOSPIRA doit être utiliséavec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affectionsne­uromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curarespeut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'importance et le typede l’action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patientssouffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), defaibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et ilconvient d'ajuster la posologie de ROCURONIUM HOSPIRA en fonction de laréponse.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisantde ROCURONIUM HOSPIRA est à la fois prolongé et plus intense.

Obésité

Comme avec les autres agents curarisants, un allongement des durées decurarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation dubromure de rocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculéesur le poids réel.

Brûlés

Ces patients développent généralement une résistance aux curares nondépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de rocuroniumen fonction de la réponse.

Traitement par des sels de magnésium en cas de toxémie

L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agents curarisants peutêtre inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels demagnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels de magnésiumaugmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez ces patientes, ladose de ROCURONIUM HOSPIRA doit être réduite et ajustée en fonction de laréponse au twitch.

Conditions pouvant augmenter les effets de ROCURONIUM HOSPIRA

Hypokaliémie (par exemple après vomissements importants, diarrhées,tra­itement diurétique), hypomagnésémie, hypocalcémie (par exemple aprèstransfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnieet cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ouune déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure dupossible.

Chaque ml contient 1,56 mg de sodium . Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments suivants peuvent influer sur l'importance et/ou la duréed'action des curares non dépolarisants.

Potentialisation de l'effet

· Les anesthésiques inhalés halogénés (par exemple l’halothane,l’en­flurane et le méthoxyflurane) potentialisent le bloc neuromusculai­reinduit par ROCURONIUM HOSPIRA. Cet effet ne se manifeste qu'avec les dosesd'entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du bloc neuromusculaire avec lesinhibiteurs de la cholinestérase peut également être inhibée.

· Après intubation avec le suxaméthonium (voir rubrique 4.4).

· Fortes doses de thiopental, méthohexital, kétamine, fentanyl,gamma-hydroxybutyrate, étomidate, propofol.

· Autres curares non dépolarisants.

· La co-administration prolongée de corticoïdes et de ROCURONIUM HOSPIRAen unité de soins intensifs peut provoquer une prolongation du blocneuromusculaire ou une myopathie (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments

· Antibiotiques : aminosides, lincosamides (par exemple lincomycine andclindamycine), antibiotiques polypeptidiques, pénicillines, tétracyclines,for­tes doses de métronidazole.

· Diurétiques, quinidine et son isomère la quinine, sels de magnésium,inhi­biteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne IV,bupivacaïne en épidurale) et doses de charge de phénytoïne ou deβ-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoirede : aminosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques, pénicillines,qu­inidine, quinine et sels de magnésium (voir rubrique 4.4).

Diminution de l'effet

· Administration chronique préalable de phénytoïne ou decarbamazépine.

· Inhibiteurs de la protéase (gabexate, ulinastatine).

· Chlorure de calcium, chlorure de potassium.

· Noradrénaline, azathioprine (effet transitoire et limité seulement),thé­ophylline.

· Néostigmine, édrophonium, pyridostigmine, dérivés del’aminopyridine.

Effet variable

· L’administration d'autres curares non dépolarisants avec ROCURONIUMHOSPIRA peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du blocneuromuscu­laire, en fonction de l'ordre d'administration et du curareutilisé.

· Suxaméthonium administré après ROCURONIUM HOSPIRA peut potentialiser ouatténuer l'effet de blocage neuromusculaire de ROCURONIUM HOSPIRA.

La co-administration avec la lidocaïne peut réduire le délai d'action dela lidocaïne.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactionsmen­tionnées ci-dessus pour les adultes ainsi que les mises en garde spécialeset précautions d'emploi (voir rubrique 4.4) doivent également être prises encompte pour la population pédiatrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur des grossessesexposées n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetsdélétères directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. La prudencedoit être de mise en cas de prescription de bromure de rocuronium chez unefemme enceinte.

Césarienne

Chez les patientes subissant une césarienne, ROCURONIUM HOSPIRA peut êtreutilisé dans le cadre d'une technique d'induction rapide, lorsqu’aucune­difficulté d'intubation n’est à prévoir et qu’une dose suffisante d'agentanesthésique est administrée ou suite à une intubation facilitée parsuxaméthonium. La sécurité de ROCURONIUM HOSPIRA, administré à des doses de0,6 mg/kg, a été démontrée chez les parturientes qui subissent unecésarienne. ROCURONIUM HOSPIRA n'affecte pas le score d'Apgar, le tonusmusculaire du fœtus ou l'adaptation cardio-respiratoire.

Il apparaît qu’à partir des prélèvements de sang de cordon ombilical,le transfert placentaire de ROCURONIUM HOSPIRA est limité et qu’il ne conduitpas à l'observation d’effets indésirables chez le nouveau-né.

1 – Des doses de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours de l'anesthésiepar induction rapide, mais pas chez les patientes subissant une césarienne. Parconséquent, seule une dose de 0,6 mg/kg est recommandée dans ce groupe depatientes.

2 – L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agentscurarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevantdes sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels demagnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez cespatientes, la dose de ROCURONIUM HOSPIRA doit être réduite et ajustée enfonction de la réponse au twitch.

Il n’existe pas de données sur le passage de ROCURONIUM HOSPIRA dans lelait maternel. Les études sur les animaux ont montré des niveaux insignifiantsde bromure de rocuronium dans le lait maternel. ROCURONIUM HOSPIRA peut êtreadministré aux femmes allaitantes que si le médecin estime que les bénéficessont supérieurs aux risques. Après l'administration d'une dose unique, il estrecommandé de s'abstenir d'allaiter pendant cinq demi-vies d'élimination derocuronium, c'est-à-dire pendant environ 6 heures.

Il n'existe pas de données concernant les effets du bromure de rocuroniumsur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné que ROCURONIUM HOSPIRA est utilisé comme adjuvant enanesthésie générale, les précautions habituelles après une anesthésiegénérale doivent être respectées pour les patients ambulatoires.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie de la façon suivante : peu fréquent/rare (≥1/10 000 à < 1/100), très rare

(< 1/10 000) ; non connu (ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles).

Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent unedouleur/réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux etun bloc neuromusculaire prolongé.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés au cours dela surveillance post-commercialisation sont les « réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes » ainsi que les symptômes associés.

Voir également les explications du tableau ci-dessous :

1 Les fréquences des estimations issues des rapports de la surveillancepost-marketing et des données de la littérature générale.

2 Les données de la surveillance post-marketing ne peuvent pas donner deschiffres précis sur l'incidence. Pour cette raison, la fréquence denotification est divisée en 3 et non 5 catégories.

3 Après utilisation au long cours en unités de soins intensifs.

Quelques cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation dedivers curarisants en unité de soins intensifs en association avec descorticoïdes (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Au cours de l'induction rapide de l'anesthésie, des douleurs au sited'injection ont été rapportées, surtout lorsque le patient n'avait pas encorecomplètement perdu conscience et en particulier lorsque le propofol estutilisé comme agent d'induction. Dans les essais cliniques, des douleurs àl'injection ont été observées chez 16 % des patients ayant subi uneanesthésie par induction en séquence rapide avec du propofol et chez moins de0,5 % des patients ayant subi une anesthésie par induction rapide avec dufentanyl et du thiopental.

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes­graves ont été décrites pour l'ensemble des curarisants y compris le bromurede rocuronium. Ces réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes sont :bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension,tachy­cardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (parexemple, angiœdème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas,mortelles. A cause de leur sévérité potentielle, il est nécessaire detoujours prendre les précautions adéquates (voir rubrique 4.4).

Augmentation de la libération du taux d'histamine

Les curarisants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois auniveau local et systémique. De ce fait, il est possible qu'un prurit et desréactions érythémateuses apparaissent au site d'injection et/ou que desréactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques telles que desbronchospasmes et des troubles cardio-vasculaires, par exemple hypotension outachycardie, se produisent après l'administration de ces médicaments.

Éruption cutanée, exanthème, urticaire, bronchospasme et hypotension ontété très rarement rapportés chez des patients recevant du bromure derocuronium.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiquesmoyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide en bolus debromure de rocuronium à des doses de 0,3 – 0,9 mg/kg.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe descurarisants non dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut allerd'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond etprolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez la population pédiatrique (n= 704) avec du bromure de rocuronium (jusqu'à 1 mg/kg) a identifié latachycardie comme effet indésirable avec une fréquence de 1,4 %.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doitêtre maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il y a deux optionspour la décurarisation :

· Chez les adultes, sugammadex peut être utilisé pour l'inversion du blocintense (profond) et grave. Une dose de 16 mg/kg est recommandée. Aprèsl’adminis­tration de sugammadex, le patient doit être attentivement surveillépour un retour continu de la fonction neuromusculaire.

· Un inhibiteur de l'acétylcholi­nestérase (par exemple néostigmine,é­drophonium, pyridostigmine) peut être utilisé dès l’amorce de ladécurarisation spontanée et doit être administré à des doses appropriées.Si l'administration d'un agent inhibiteur de l'acétylcholi­nestérase neparvient pas à inverser l’effet neuromusculaire de ROCURONIUM HOSPIRA, laventilation doit être poursuivie jusqu'à la respiration spontanée soitrétablie. L'administration répétée d'un inhibiteur del'acétylcho­linestérase peut être dangereuse.

Lors d’études animales, la dépression sévère de la fonctioncardio-vasculaire, conduisant finalement au collapsus cardiaque ne s'est pasproduit avant qu’une dose cumulative de 750 x DE90 (135 mg/kg de bromure derocuronium) ne soit administrée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxant, agent à actionpériphérique, code ATC : M03AC09.

ROCURONIUM HOSPIRA est un curarisant non dépolarisant d'action rapide et dedurée d'action intermédiaire. Il possède toutes les propriétésphar­macologiques propres à cette classe thérapeutique (curares). Il agit en sefixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques­nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagonisée par lesinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase tels que la néostigmine,l’é­drophonium ou la pyridostigmine.

La DE90 (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au « twitch», mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au coursd'une anesthésie intraveineuse est d'environ 0,3 mg/kg de bromure derocuronium. Chez le nourrisson, la DE95 est plus faible que chez l'adulte etl'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et 0,40 mg/kg).

La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenirune récupération à hauteur de 25 % du « twitch de contrôle ») est de30 à 40 minutes après administration de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.La durée d'action totale (temps nécessaire pour une récupération à hauteurde 90 % du « twitch de contrôle ») est de 50 minutes. Après administrationd'un bolus de 0,6 mg de bromure de rocuronium, le délai moyen pour que larécupération spontanée passe de 25 à 75 % du « twitch » est de14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprisesentre 0,3 et 0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE90), le bloc survient moins rapidementet sa durée est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la duréed'action clinique est de 110 minutes.

L'injection intraveineuse d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium(2 x DE90 sous anesthésie intraveineuse) permet d'obtenir des conditionsd'in­tubation trachéale correctes en 60 secondes chez pratiquement tous lespatients ; ces conditions sont excellentes chez 80 % des patients. Unecurarisation compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en2 minutes.

L'administration de 0,45 mg/kg de bromure de rocuronium permet d'obtenir desconditions d'intubation acceptables en 90 secondes.

Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol oufentanyl/thi­opental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintesdans les 60 secondes chez respectivement 93 % et 96 % des patients, aprèsl'adminis­tration d'une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium.

Au sein de ces groupes, 70 % des cas ont été jugés excellents. La duréede l’effet clinique avec cette dose est proche de 1 heure, à partir de cemoment le blocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité. Aucours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol oufentanyl/thi­opental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintesdans les 60 secondes chez respectivement 81 % et 75 % des patients, aprèsl'adminis­tration d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Le délai d'action moyen chez le nourrisson, le bébé et l'enfant après unedose d'intubation de 0,6 mg/kg est légèrement plus court que chezl'adulte.

La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que ledélai d'action moyen chez les nouveau-nés et les adolescents (1,0 minute) estlégèrement plus long que chez les nourrissons, les bébés et les enfants(respec­tivement 0,4 ; 0,6 et 0,8 minutes). La durée d'action et le temps derécupération sont généralement plus courts chez les enfants que chez lesnourrissons et les adultes. La comparaison entre les différents groupespédiatriques a montré que le temps moyen de retour au T3 est prolongé chezles nouveau-nés et les nourrissons (56,7 et 60,7 minutes respectivement) parrapport aux bébés, enfants et adolescents (respectivement 45,5 ; 37,6 et42,9 m­inutes).

Temps moyen (+/- écart type) du délai d'apparition et de la durée del’effet clinique après une dose d’intubation initiale de 0,6 mg/kg derocuronium* au cours d’une anesthésie (maintenance) (chez les patientspédia­triques) par sévoflurane/pro­toxyde d’azote et isoflurane/pro­toxyded'azote

* Dose de rocuronium administré en 5 secondes.

Calculé à partir de la fin de l'administration de la dose d'intubation derocuronium.

La durée de l'effet des doses d'entretien de 0,15 mg/kg de bromure derocuronium peut être un peu plus longue sous enflurane et isoflurane chez lespatients âgés et chez les patients atteints d’une maladie hépatique ourénale (environ 20 minutes) que chez les patients sans altération desfonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse (environ13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation progressivede la durée d'action) avec des doses d'entretien répétées au niveaurecommandé n’a été observé.

Après une perfusion continue en soins intensifs, le temps de récupérationdu train de quatre à 0,7 n'est pas significativement corrélé à la duréetotale de la perfusion de rocuronium. Après une perfusion continue pendant20 heures ou plus, la médiane (intervalle) entre le temps de retour au T2 lorsde la stimulation au train de quatre et la récupération du ratio-train dequatre à 0,7 est de 1,5 (1–5) heures chez les patients sans insuffisance auniveau de plusieurs organes (défaillance multiviscérale) et de 4 (1–25)heures chez les patients avec défaillance multiviscérale.

Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, lesmodifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors del'installation du bloc maximal, après administration de 0,6 à 0,9 mg/kg debromure de rocuronium, sont une légère accélération, cliniquement nonsignificative, de la fréquence cardiaque atteignant au maximum 9 % et uneélévation, atteignant au maximum 16 %, de la pression artériellemoyenne.

L'action de rocuronium peut être inversée soit par sugammadex soit par lesinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase (néostigmine, pyridostigmine ouédrophonium). Sugammadex peut être donné pour l’inversion de routine (à1–2 comptes post-tétanique (PTC) pour le retour au T2), ou pour uneréversion immédiate (3 minutes après l'administration de bromure derocuronium). Les inhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase peuvent êtreadministrés à la réapparition du T2 ou lors des premiers signes derécupération clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration intraveineuse d'une dose bolus unique de bromure derocuronium, l’évolution temporelle de la concentration plasmatique sedéroule en trois phases exponentielles. Chez les adultes sains la demi-viemoyenne (IC à 95 %) d'élimination est de 73 (66 – 80) minutes, le volumeapparent de distribution à l'équilibre est de 203 (193–214) ml/kg et laclairance plasmatique de 3,7 (3,5 – 3,9) ml/kg/min.

Rocuronium est excrété dans la bile et les urines. 40 % de l'excrétionurinaire se fait dans les 12 à 24 premières heures. Après injection d'unedose de bromure de rocuronium radiomarqué, l'excrétion est en moyenne à 47 %urinaire et 43 % dans les fèces après 9 jours. Environ 50 % est retrouvésous forme inchangée.

Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma.

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patientspédia­triques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée en utilisantune analyse de la population des ensembles de données pharmacocinéti­quesregroupées provenant de deux essais cliniques sous sévoflurane (anesthésied’in­duction) et l'isoflurane/pro­toxyde d'azote (anesthésie de maintenance).Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été jugés linéairementpro­portionnels au poids corporel illustré par une clairance similaire (l/h/kg).Le volume de distribution (l/kg) et la demi-vie d’élimination (h) diminueavec l'âge (en années). Les paramètres pharmacocinétiques des populationspé­diatriques typiques selon chaque groupe d'âge sont résumésci-dessous :

Paramètres PK estimés (moyenne [écart-type]) du bromure de rocuronium dansles populations pédiatriques typiques sous sévoflurane et protoxyde d'azote(anesthésie d’induction) et isoflurane/pro­toxyde d'azote (anesthésie demaintenance)

Au cours d'études contrôlées, la clairance plasmatique chez les patientsâgés ou les patients présentant un dysfonctionnement rénal était réduite,sans toutefois atteindre le niveau de signification statistique dans la plupartdes études. Chez les patients présentant une affection hépatique, la demi-vied'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatiquemoyenne est réduite de 1 ml/kg/min (voir rubrique 4.2).

Lorsqu'il est administré en perfusion continue pour faciliter la ventilationmé­canique pendant 20 heures ou plus, la demi-vie d'élimination moyenne et levolume (apparent) de distribution moyen à l'état d'équilibre sont augmentés.Une grande variabilité entre les patients liée à la nature et à l’ampleurde défaillance d’un ou de plusieurs organes, et aux caractéristiqu­esindividuelles des patients a été révélée lors des études cliniquescontrôlé­es. Chez les patients présentant une défaillance multiviscérale,une demi-vie d'élimination moyenne (± écart-type) de 21,5 (± 3,3) heures, unvolume (apparent) de distribution à l'état d'équilibre de 1,5 (± 0,8) l/kget une clairance plasmatique de 2,1 (± 0,8) ml/kg/min ont été trouvés (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme. Ces données ont donc peu de signification­clinique.

Il n'y a pas de modèle animal approprié pour imiter la situation cliniqueextrêmement complexe des patients en unités de soins intensifs. Parconséquent, la sécurité de rocuronium lorsqu'il est utilisé pour faciliterla ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs est principalementbasée sur les résultats obtenus dans les études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium anhydre (E262), Chlorure de sodium, Acide acétiqueglacial (pour ajustement du pH) (E260), Hydroxyde de sodium (pour ajustement dupH) (E524), Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physique a été démontrée entre ROCURONIUM HOSPIRA etles solutions renfermant les produits suivants : amphotéricine, amoxicilline,a­zathioprine, céfazoline, cloxacilline, dexaméthasone, diazépam, enoximone,éryt­hromycine, famotidine, furosémide, succinate sodique d’hydrocortiso­ne,insuline, méthohexital, méthylprednisolone, succinate sodique de prednisolone,thi­opental, triméthoprime et vancomycine. De plus, ROCURONIUM HOSPIRA estincompatible avec Intralipide.

ROCURONIUM HOSPIRA ne doit pas être mélangé avec d’autres médicamentsà l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Si ROCURONIUM HOSPIRA est administré via la même ligne de perfusion quecelle utilisée pour d'autres médicaments, il est important que cette ligne deperfusion soit correctement rincée (par exemple avec du NaCl 0,9 %) entrel'adminis­tration de ROCURONIUM HOSPIRA et les médicaments pour lesquelsl'incom­patibilité avec le ROCURONIUM HOSPIRA a été démontrée ou pourlesquels la compatibilité avec ROCURONIUM HOSPIRA n'est pas établie.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture : 3 ans

Après première ouverture : étant donné que ROCURONIUM HOSPIRA ne contientpas de conservateur, la solution doit être utilisée immédiatement aprèsl'ouverture du flacon.

Produit dilué : Après dilution avec les solutés de perfusion (voirrubrique 6.6), la stabilité chimique et physique de la solution diluée (voirrubrique 6.6) a été démontrée pendant 72 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utiliséimmédi­atement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, la duréeet les conditions de conservation de la solution reconstituée avant utilisationrelèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalementpas dépasser 24 h entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n'ait étéréalisée dans des conditions aseptiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

ROCURONIUM HOSPIRA peut être stocké à l'extérieur du réfrigérateur àune température allant jusque 30°C pendant un maximum de 12 semaines. Leproduit ne doit pas être replacé dans le réfrigérateur une fois la chaînedu froid rompue. La durée de stockage ne doit pas dépasser la date depéremption.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre (type I) de 5 ml fermé par un bouchon de caoutchouc enbromobutyl et scellé par une capsule flip-off en aluminium. Le bouchon decaoutchouc ne contient pas de latex.

Chaque flacon de la présentation 50 mg contient 5 ml de solution.

Flacon de verre (type I) de 10 ml fermé par un bouchon de caoutchouc enbromobutyl et scellé par une capsule flip-off en aluminium. Le bouchon decaoutchouc ne contient pas de latex.

Chaque flacon de la présentation 100 mg contient 10 ml de solution.

Chaque boîte contient 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules lessolutions transparentes pratiquement exemptes de particules peuvent êtreutilisées.

Des études de compatibilité ont été effectuées avec les solutés deperfusion suivants.

ROCURONIUM HOSPIRA concentré à 0,5 mg/ml et 2,0 mg/ml s'est avérécompatible avec :

le soluté de chlorure de sodium à 0,9 %, le soluté glucosé à 5 %, lasolution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %,l'eau pour préparations injectables, les solutés de Ringer lactate.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 041 7 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 041 8 9 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 avril 2015.

Date de dernier renouvellement : 23 avril 2019 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

20 mai 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur sur le plan local.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervienten situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code desanté publique).

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