ROCURONIUM KABI 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCURONIUM KABI 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution injectable/pour perfusion contient 10 mg de bromure derocuronium.

Chaque flacon de 2,5 mL contient 25 mg de bromure de rocuronium.

Chaque flacon de 5 mL contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Chaque flacon de 10 mL contient 100 mg de bromure de rocuronium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune-brunâtre pâle

pH de la solution : 3,8 à 4,2.

Osmolarité : 271 – 312 mOsmol/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROCURONIUM KABI est indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques(du nouveau-né à l'adolescent (0 à < 18 ans) comme adjuvant del’anesthésie générale pour faciliter l’intubation trachéale au cours del’induction de routine et assurer la relaxation musculaire au cours de l'actechirurgical. Chez les adultes, ROCURONIUM KABI est également indiqué pourfaciliter l'intubation trachéale au cours de l’induction à séquence rapideet comme adjuvant en unité de soins intensifs (USI) (par ex. pour faciliterl’in­tubation), dans le cadre d’un usage de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le bromure de rocuronium ne doit être administré que par du personnelexpé­rimenté familiarisé avec l’utilisation de curarisants. Du matérield’intu­bation trachéale et d’assistance respiratoire adéquat ainsi que dupersonnel compétent doivent être immédiatement disponibles

Comme avec les autres curarisants, la posologie du bromure de rocuronium doitêtre adaptée à chaque patient. La méthode d’anesthésie et la duréeprésumée de l’intervention, la méthode de sédation et la durée présuméede la ventilation mécanique, les interactions éventuelles avec d’autresmédicaments administrés de façon concomitante et l’état général dupatient doivent être pris en compte pour déterminer la dose. L’utilisationd’un monitorage instrumental approprié de la curarisation est recommandéelors du blocage neuromusculaire et de la phase de décurarisation.

Les anesthésiques volatils potentialisent l’action myorelaxante du bromurede rocuronium. Cette potentialisation ne devient cliniquement significative quependant l’anesthésie quand les anesthésiques volatils ont atteint unecertaine concentration tissulaire. En conséquence, en cas d’intervention sousanesthésiques volatils, il est conseillé d'ajuster les doses de bromure derocuronium en diminuant les doses d'entretien, en espaçant les intervallesd'ad­ministration ou en diminuant la vitesse de perfusion (voirrubrique 4.5).

Chez les patients adultes, les posologies suivantes sont proposées à titreindicatif pour l’intubation trachéale et la relaxation musculaire enchirurgie de courte à longue durée, ainsi que pour une utilisation en unitéde soins intensifs.

Intubation trachéale :

La dose standard d’intubation nécessaire à une induction de routine pourl'anesthésie est de 0,6 mg de bromure de rocuronium par kg de poids corporel,ce qui permet d’obtenir des conditions d'intubation adéquates dans les60 secondes chez la plupart des patients. Une dose de 1,0 mg de bromure derocuronium par kg de poids corporel est recommandée pour faciliter lesconditions d'intubation trachéale lors d'une anesthésie par induction àséquence rapide, ce qui permet également d’obtenir des conditions adéquatesdans les 60 secondes chez la plupart des patients. Lorsqu’une dose de0,6 mg/kg de bromure de rocuronium par kg de poids corporel est utilisée pourune anesthésie par induction à séquence rapide, il est conseillé d'intuberle patient 90 secondes après l'administration du bromure de rocuronium.

Posologies élevées :

S’il s’avère nécessaire d’utiliser des doses plus importantes chezcertains patients, les études cliniques n’indiquent pas que l’utilisationde doses initiales allant jusqu’à 2 mg/kg de bromure de rocuronium soitassociée à une fréquence ou à une gravité accrue des effetscardiovas­culaires. L’administration de ces doses élevées de bromure derocuronium diminue le délai d’action et augmente la durée d’action (voirrubrique 5.1).

Dose d’entretien :

La dose d’entretien recommandée est de 0,15 mg de bromure de rocuroniumpar kg de poids corporel. Lors de l’utilisation au long coursd’anesthé­siques volatils, la dose de bromure de rocuronium est ramenée à0,075 – 0,1 mg par kg de poids corporel.

Il est préférable d’administrer ces doses d’entretien lorsqu’estobservée une récupération de 25% de la hauteur du twitch de contrôle oulorsqu’appa­raissent 2 ou 3 réponses à la stimulation autrain‑de‑quatre.

Perfusion continue :

Si le bromure de rocuronium est administré par perfusion continue, il estconseillé d’administrer une dose de charge de 0,6 mg de bromure derocuronium par kg de poids corporel puis, lorsque le blocage neuromusculai­recommence spontanément à régresser, de débuter l’administration parperfusion. Le débit de la perfusion doit être ajusté de façon à maintenirune réponse au twitch à 10 % par rapport au twitch de contrôle ou 1 ou2 réponses à la stimulation au train de quatre.

Chez les adultes sous anesthésie intraveineuse, le débit de la perfusionrequis pour maintenir ce niveau de blocage neuromusculaire est de 0,3 à0,6 mg/kg/h. Sous anesthésique par inhalation, le débit de la perfusionrequis est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h.

Il est essentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire dufait de la variabilité des posologies d’un patient à un autre et selon laméthode d’anesthésie utilisée.

Dose chez les patientes enceintes:

Chez les patientes subissant une césarienne, il est recommandé den'utiliser qu'une dose de 0,6 mg de bromure de rocuronium par kg de poidscorporel, car une dose de 1,0 mg/kg n'a pas été étudiée chez ce groupe depatients.

L'inversion du bloc neuromusculaire induit par les agents de blocageneuromus­culaire peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientesrecevant des sels de magnésium pour la toxémie de la grossesse, car les selsde magnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez cespatientes, la dose de rocuronium doit être réduite et ajustée en fonction dela réponse au twitch.

Pour plus d'informations, voir également la rubrique 4.6.

Population pédiatrique :

Chez le nouveau-né (0‑27 jours), le nourrisson (28 jours à 2 mois), lebébé (3 à 23 mois), l’enfant (2‑11 ans) et l’adolescent (12 à17 ans), la dose d’intubation recommandée au cours d’une anesthésie deroutine et la dose d’entretien sont similaires à celles recommandées chezl’adulte.

Toutefois, la durée d'action d’une dose unique lors de l’intubation seraplus longue chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'enfant (voirrubrique 5.1).

En perfusion continue, les vitesses de perfusion sont les mêmes que chezl’adulte, sauf pour l’enfant (de 2 à 11 ans). Chez l’enfant âgé de2 à 11 ans, des vitesses de perfusion plus élevées peuvent êtrenécessaires.

Ainsi, chez l’enfant (de 2 à 11 ans), les même vitesses de perfusioninitiales que chez l’adulte sont recommandées, mais elles doivent êtreajustées pour maintenir une réponse au twitch à 10% du twitch de contrôle oupour maintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre pendantl’acte.

L'expérience avec le bromure de rocuronium dans l’induction à séquencerapide est limitée dans la population pédiatrique. En conséquence, le bromurede rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter l'intubation trachéale aucours d'une induction à séquence rapide dans la population pédiatrique.

Dose chez les patients âgés et patients souffrant d’une affectionhépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale

La dose standard d’intubation chez les patients âgés et pour les patientsatteints d’une affection hépatique et/ou des voies biliaires et/ou d’uneinsuffisance rénale lors d’une anesthésie de routine est de 0,6 mg debromure de rocuronium par kg de poids corporel. Une dose de 0,6 mg/kg doitêtre envisagée pour une anesthésie par induction à séquence rapide chez lespatients pour lesquels on s'attend à une durée d'action prolongée. Cependant,les conditions adéquates d’intubation peuvent ne pas être obtenues90 secondes après administration du bromure de rocuronium. Indépendamment dela technique d’anesthésie utilisée, la dose d'entretien recommandée pources patients est de 0,075 à 0,1 mg de bromure de rocuronium par kg de poidscorporel, et le débit de perfusion recommandé est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h(voir « Perfusion continue » et la rubrique 4.4).

Dose chez le patient en surcharge pondérale ou obèse :

Chez le patient en surcharge pondérale ou chez le patient obèse (définiscomme ayant un poids corporel supérieur ou égal à 30 % du poids idéal), lesdoses doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.

Intubation trachéale :

Pour l'intubation trachéale, les doses utilisées doivent être les mêmesque celles décrites ci-dessus pour les interventions chirurgicales.

Mode d’administration :

Le bromure de rocuronium doit être administré par voie intraveineuse (IV),en bolus ou en perfusion continue (pour plus d’informations, voir égalementla rubrique 6.6).

Ce médicament est uniquement pour usage unique.

4.3. Contre-indications

Le bromure de rocuronium est contre-indiqué chez les patients ayant unehypersensibilité au rocuronium, à l’ion bromure ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bromure de rocuronium entraînant une paralysie des muscles respiratoires,il est obligatoire d’avoir recours à une ventilation assistée chez lespatients traités par ce médicament jusqu'à ce que la respiration spontanéeadéquate soit rétablie. Comme avec tous les curarisants, il est importantd'an­ticiper les difficultés d’intubation, en particulier lorsqu'ils sontutilisés dans le cadre d'une technique d'induction à séquence rapide.

Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a étérapportée avec le bromure de rocuronium. Afin de prévenir les complicationsliées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder àl'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré dubloc neuromusculaire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir unrisque de curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvantêtre à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubationpost-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état dupatient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pasutilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes (commesugammadex ou des inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase) doit êtreenvisagée, en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisationré­siduelle est plus probable.

Il est essentiel de veiller à ce que la respiration du patient soitspontanée, profonde et régulière avant de quitter bloc opératoire aprèsl’anesthésie.

Des taux élevés de sensibilité croisée entre les curarisants ont étérapportés. Par conséquent, une hypersensibilité à d'autres agentscurarisants devrait si possible être exclue avant d'administrer ROCURONIUMKABI. ROCURONIUM KABI ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absoluechez les patients sensibles. Une hypersensibilité à d’autres curarisantsdoit être recherchée chez les patients présentant une réactiond'hyper­sensibilité sous anesthésie générale.

L’administration de doses supérieures à 0,9 mg de bromure de rocuroniumpar kg de poids corporel peut augmenter la fréquence cardiaque ; cet effetpourrait contrecarrer la bradycardie induite par d’autres anesthésiques oupar une stimulation vagale.

Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée enunité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse desmuscles ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possible du blocneuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé d’utiliser unmonitorage de la curarisation tout au long de l’utilisation des curarisants.De plus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et êtresédatés. Enfin, la dose de curarisants doit être ajustée individuellemen­tpour chaque patient par et sous le contrôle d’un praticien expérimentéfa­miliarisé avec leur action et les techniques appropriées de monitorage dubloc neuromusculaire.

Etant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avecd’autres médicaments et en raison du risque d’hyperthermie maligne pendantl’anes­thésie, même en l’absence de facteurs déclenchants connus, lescliniciens doivent être au courant des premiers symptômes, du diagnostic et dutraitement de confirmation de l'hyperthermie maligne avant le début del’anesthésie. Des études chez l’animal ont démontrées que le bromure derocuronium n'est pas un facteur déclenchant de l'hyperthermie maligne. De rarescas d’hyperthermie maligne ont été observés avec le bromure de rocuroniumau cours de la surveillance post-commercialisation; cependant, aucun lien decausalité n’a été mis en évidence.

Des myopathies ont été fréquemment rapportées après l’administrationau long cours, dans les USI, de curares non dépolarisants associés à unecorticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois descurarisants et des corticoïdes, la durée d’utilisation du curarisant doitêtre la plus limitée possible.

Le rocuronium ne doit être administré qu'après une guérison complète dublocage neuromusculaire causé par le suxaméthonium.

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiqu­espharmacociné­tiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le bromure de rocuronium est éliminé par voie urinaire et biliaire. Il doitdonc être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affectionhépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquementsig­nificative. Chez ces patients, une prolongation de la durée d’action aété observée avec des doses de 0,6 mg de bromure de rocuronium par kg depoids corporel.

Allongement du temps de circulation

Les états associés à un allongement du temps de circulation tels que lesmaladies cardiovasculaires, la sénescence et les œdèmes avec augmentation duvolume de distribution, peuvent participer à une augmentation du délaid'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait de laréduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres curarisants, le bromure de rocuronium doit êtreutilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints d’affectionsne­uromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curarespeut être considérablement modifiée dans de tels cas. L’importance et letype d’action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patientssouffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), defaibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et ilconvient d'ajuster la posologie de bromure de rocuronium en fonction de laréponse.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisantdu bromure de rocuronium est prolongé et plus intense.

Obésité

Comme avec tous les curarisants, un allongement des durées de curarisationet de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation du bromure derocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur lepoids réel.

Brûlures

Les patients souffrant de brûlures développent généralement unerésistance aux curares non-dépolarisants. Il est donc recommandé d’ajusterla dose en fonction de la réponse.

Conditions pouvant augmenter les effets du bromure de rocuronium

Hypokaliémie (p. ex., après des vomissements importants, des diarrhées ouun traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (aprèstransfusions massives), hypoprotéinémie, déshydratation, acidose, hypercapnieet cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ouune déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure dupossible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon(2,5 mL, 5 mL, 10 mL), c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments suivants peuvent influer sur l'importance et/ou la duréed'action des curares non dépolarisants :

Augmentation de l’effet :

· les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le blocneuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifestequ'avec les doses d'entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du blocneuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également êtreinhibée,

· après intubation avec le suxaméthonium (voir rubrique 4.4),

· doses élevées de : thiopental, méthohexital, kétamine, fentanyl,gamma-hydroxybutyrate, étomidate et propofol,

· autres curarisants non dépolarisants,

· administration antérieure de suxaméthonium (voir rubrique 4.4),

· L’utilisation concomitante prolongée de corticostéroïdes et debromure de rocuronium en USI peut provoquer une prolongation du blocneuromusculaire ou une myopathie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments :

· antibiotiques : aminosides, lincosamides (par ex., lincomycine etclindamycine), antibiotiques polypeptidiques, antibiotiquesa­cylamino-pénicilliniques, tétracyclines, doses élevées demétronidazole,

· diurétiques, thiamine, IMAO, quinidine et son isomère la quinine,protamine, antagonistes adrénergiques, sels de magnésium, inhibiteurscal­ciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne IV, bupivacaïneen épidurale) et doses de charge de phénytoïne ou de β-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoirede : aminosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques, antibiotiquesa­cylamino- pénicillines, quinidine, quinine et sels de magnésium (voirrubrique 4.4).

Diminution de l’effet :

· néostigmine, édrophonium, pyridostigmine, dérivés del'aminopyridine,

· administration chronique préalable de corticoïdes, de phénytoïne ou decarbamazépine,

· noradrénaline, azathioprine (effet transitoire et limité seulement),thé­ophylline, chlorure de calcium, chlorure de potassium.

· Inhibiteur de protéase (gabexate, ulinastatine).

Effets variables :

· L’administration d'autres curares non dépolarisants avec du bromure derocuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du blocneuromuscu­laire, en fonction de l'ordre d'administration et du curareutilisé.

· Le suxaméthonium administré après du bromure de rocuronium peutpotentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure derocuronium.

L’association du bromure de rocuronium et de la lidocaïne peut réduire ledélai d’action de la lidocaïne.

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Lesinteractions mentionnées ci-dessus chez les adultes ainsi que les mises engarde spéciales et précautions d’emploi (voir rubrique 4.4) doiventégalement être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur des grossessesexposées n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetsdélétères directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal. Il fautfaire preuve de prudence lors de la prescription de bromure de rocuronium auxfemmes enceintes.

Chez les patientes subissant une césarienne, le bromure de rocuronium peutêtre utilisé dans le cadre d'une technique d'induction à séquence rapide,lorsqu’au­cune difficulté d’intubation n’est à prévoir et lorsqu’unedose suffisante d’agent anesthésique est administrée ou suite à uneintubation facilitée par le suxaméthonium. Il a été démontré qu’à desdoses de 0,6 mg/kg, le bromure de rocuronium peut être utilisé en toutesécurité lors d’une césarienne.

Le bromure de rocuronium n'affecte pas le score d'Apgar, le tonus musculairedu fœtus ou l'adaptation cardio-respiratoire. Il apparaît qu’à partir desprélèvements de sang de cordon ombilical, le transfert placentaire de bromurede rocuronium est limité et qu’il ne conduit pas à l'observation d’effetsindési­rables chez le nouveau-né.

Note 1 – Des doses de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours del'anesthésie par induction à séquence rapide, mais pas chez les patientessubissant une césarienne. Par conséquent, seule une dose de 0,6 mg/kg estrecommandée dans ce groupe de patientes.

Note 2 – L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agentscurarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevantdes sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels demagnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez cespatientes, la dose de bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée enfonction de la réponse au twitch.

Il n’existe pas de données sur le passage de bromure de rocuronium dans lelait maternel. Les études sur les animaux ont montré des niveaux insignifiantsde bromure de rocuronium dans le lait maternel. Le bromure de rocuronium ne doitêtre administré aux femmes qui allaitent, seulement si le médecin estime queles bénéfices sont supérieurs aux risques. Après l’administration d’unedose unique, il est recommandé de ne pas allaiter pendant cinq fois la demi-vied’élimination du rocuronium, soit environ 6 heures.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Étant donné que le bromure de rocuronium est utilisé comme adjuvant del'anesthésie générale, les mesures de précaution habituelles après uneanesthésie générale doivent être prises pour les patients ambulatoires.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent unedouleur/réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux etun bloc neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables graves les plusfréquemment rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation sontles « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes » ainsi que lessymptômes associés. Voir également les explications en-dessous dutableau.

MedDRA version 8.1

1 Les fréquences sont estimées sur la base des rapports de la surveillancepost-marketing et des données de la littérature générale.

2 La fréquence exacte ne peut être obtenue des données de la surveillancepost-marketing. Pour cette raison, la fréquence de notification est divisée en2 et non 5 catégories.

3 Après utilisation prolongée en unités de soins intensifs.

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques graves ont étédécrites pour l'ensemble des curarisants y compris le bromure de rocuronium.Ces réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes sont : bronchospasme,mo­difications cardiovasculaires (par exemple, hypotension, tachycardie,co­llapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par ex., angiœdème,urti­caire). Ces réactions ont été, dans certains cas, mortelles. A cause deleur sévérité potentielle, il est nécessaire de toujours prendre lesprécautions adéquates.

Réactions au site d'injection locale

Au cours de l'induction à séquence rapide de l'anesthésie, des douleurs ausite d'injection ont été rapportées, surtout lorsque le patient n'avait pasencore complètement perdu conscience et en particulier lorsque le propofol estutilisé comme agent d'induction. Dans les essais cliniques, des douleurs àl'injection ont été observées chez 16 % des patients ayant subi uneanesthésie par induction à séquence rapide avec du propofol et chez moins de0,5 % des patients ayant subi une anesthésie par induction à séquence rapideavec du fentanyl et du thiopental.

Augmentation du taux d'histamine

Les curarisants étant connus pour induire une libération d'histamine, à lafois au niveau local au site d’injection et systémique, il est important detoujours faire attention à l’apparition d’un prurit et de réactionséryt­hémateuses au site d'injection et/ou de réactions histaminoïdes(a­naphylactoïdes) systémiques (voir au-dessus paragraphe « réactionsanap­hylactiques ») après l'administration de ces médicaments.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiquesmoyens d'histamine ont été observées après l'injection rapide en bolus debromure de rocuronium à des doses de 0,3 – 0,9 mg/kg.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe descurarisants non dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut allerd'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond etprolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Myopathie

Des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation de diverscurarisants en unité de soins intensifs en association avec des corticoïdes(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez la population pédiatrique (n= 704) avec du bromure de rocuronium (jusqu'à 1 mg/kg) a identifié latachycardie comme effet indésirable avec une fréquence de 1,4 %.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doitêtre maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il y a deux optionspour la décurarisation :

(1) Chez les adultes, sugammadex peut être utilisé pour l'inversion du blocintense (profond) et grave. La dose de sugammadex à administrer dépend del’intensité du bloc neuromusculaire.

(2) Un inhibiteur de l'acétylcholi­nestérase (par exemple néostigmine,é­drophonium, pyridostigmine) ou du sugammadex peut être utilisé dèsl’amorce de la décurarisation spontanée et doit être administré à desdoses appropriées. Si l'administration d'un agent inhibiteur del'acétylcho­linestérase ne parvient pas à inverser l’effet neuromusculairede bromure de rocuronium, la ventilation doit être poursuivie jusqu'à ce quela respiration spontanée soit rétablie. L'administration répétée d'uninhibiteur de l'acétylcholi­nestérase peut être dangereuse.

Lors d’études chez l’animal, la dépression sévère de la fonctioncardio-vasculaire, conduisant finalement au collapsus cardiaque ne s'est pasproduite avant qu’une dose cumulative de 750 x DE90 (135 mg/kg de bromure derocuronium) ne soit administrée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Myorelaxants, Myorelaxants à actionpériphérique, autres ammoniums quaternaires- code ATC : M03AC09.

Le bromure de rocuronium est un curarisant non dépolarisant d’actionrapide et de durée d’action intermédiaire, qui possède toutes lespropriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique (curares).Il agit en se fixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurscho­linergiques nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagoniséepar les inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase tels que la néostigmine,l’é­drophonium ou la pyridostigmine.

La DE90 (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au twitch,mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au coursd’une anesthésie est d’environ 0,3 mg/kg. Chez le nourrisson, la DE95 estplus faible que chez l'adulte et l'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et0,40 mg/kg).

L’injection intraveineuse d’une dose de 0,6 mg/kg de bromure derocuronium (2 x DE90 sous anesthésie) permet d’obtenir des conditionsd’in­tubation trachéale adéquates en 60 secondes chez pratiquement tous lespatients ; ces conditions sont excellentes chez 80 % des patients. Unecurarisation compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en2 minutes.

La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenirune récupération à hauteur de 25 % du twitch de contrôle) est de 30 à40 minutes. La durée d'action totale (temps nécessaire pour unerécupération à hauteur de 90 % du twitch de contrôle) est de 50 minutes.Après administration d'un bolus de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium, ledélai moyen pour que la récupération spontanée passe de 25 à 75 % dutwitch est de 14 minutes.

Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprises entre 0,3 et0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE90), le bloc survient moins rapidement et sa duréeest raccourcie. Après administration de 0,45 mg de bromure de rocuronium, desconditions d’intubation acceptables sont atteintes au bout de 90 secondes.Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la durée d'action clinique est de110 minutes.

Au cours d’une anesthésie par induction à séquence rapide sous propofolou fentanyl/thio­pental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintesdans les 60 secondes chez respectivement 93 % et 96 % des patients, aprèsadministration d'une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium. Parmi cespatients, 70 % des cas ont été jugés excellents. La durée de l’effetclinique avec cette dose est proche de 1 heure, à partir de ce moment leblocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité.

Après l’administration d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium,les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les 60 secondes chezrespectivement 81 % et 75 % des patients au cours d’une anesthésie parinduction à séquence rapide sous propofol ou fentanyl/thio­pental.

L'utilisation du rocuronium dans les unités de soins intensifs a étéétudiée dans deux essais cliniques en ouvert. Un total de 95 patients adultesont été traités avec une dose initiale de 0,6 mg de bromure de rocuroniumpar kg de poids corporel, suivie d'une perfusion continue de 0,2 à0,5 mg/kg/h pendant la première heure d'administration dès que la hauteur dutwitch revient à 10 % ou lors de la réapparition de 1 à 2 réponses parstimulation au train de quatre (TOF). Les dosages ont été titrésindividu­ellement. Dans les heures suivantes, les doses ont été diminuées soussurveillance régulière de la stimulation au TOF. L'administration pendant unepériode allant jusqu'à 7 jours a été étudiée.

Un blocage neuromusculaire adéquat a été obtenu, mais une fortevariabilité des taux de perfusion par heure entre les patients et unerécupération prolongée du blocage neuromusculaire ont été observées.

Le temps de récupération du ratio au train de quatre à 0,7 n’est passignificati­vement corrélé à la durée totale de perfusion au rocuronium.Après une perfusion continue pendant 20 heures ou plus, le temps médian(intervalle) entre le retour de T2 à la stimulation du train de quatre et lerétablissement du ratio au train de quatre à 0,7 varie entre 0,8 et12,5 heures chez les patients sans défaillance multiple d'organe et entre1,2 et 25,5 heures chez les patients souffrant de multiples défaillancesd'or­ganes.

La durée de l'effet des doses d'entretien de 0,15 mg/kg de bromure derocuronium peut être un peu plus longue sous anesthésie à l'enflurane et àl'isoflurane chez les patients âgés et chez les patients atteints d’unemaladie hépatique ou rénale (environ 20 minutes) que chez les patients sansaltération des fonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse(en­viron 13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation­progressive de la durée d'action) avec des doses d'entretien répétées auniveau recommandé n'a été observé.

Le délai d'action moyen chez les nourrissons, les bébés et les enfantsaprès une dose d'intubation de 0,6 mg/kg est légèrement plus court que chezles adultes. La comparaison entre les différents groupes pédiatriques amontré que le délai d'action moyen chez les nouveau-nés et les adolescents(1 mi­nute) est légèrement plus long que chez les nourrissons, les bébés etles enfants (respectivement 0,4; 0,6 et 0,8 minute). La durée d'action et letemps de récupération sont généralement plus courts chez les enfants quechez les nourrissons et les adultes. La comparaison entre les différentsgroupes pédiatriques a montré que le temps moyen de retour au T3 est prolongéchez les nouveau-nés et les nourrissons (56,7 et 60,7 minutes respectivement)par rapport aux bébés, enfants et adolescents (respectivement 45,4; 37,6 et42,9 m­inutes).

Temps moyen (écart type) du délai d'apparition et de la durée de l’effetclinique après une dose d’intubation initiale de 0,6 mg/kg de rocuronium* aucours d’une anesthésie (maintenance) (chez les patients pédiatriques) parsévoflurane/pro­toxyde d’azote et isoflurane/pro­toxyde d'azote,groupe PP

* Dose de rocuronium administré en 5 secondes.

** Calculé à partir de la fin de l'administration de la dose d'intubationde rocuronium.

Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, lesmodifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors del'installation du bloc maximal après administration de 0,6 à 0,9 mg/kg debromure de rocuronium sont une légère accélération, cliniquement nonsignificative, de la fréquence cardiaque atteignant au maximum 9% et uneélévation, atteignant au maximum 16%, de la pression artérielle moyenne.

L’administration d’inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase tels quela néostigmine, la pyridostigmine ou l’édrophonium peut inverser l’actiondu bromure de rocuronium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse en bolus unique d’une dose de bromurede rocuronium, la concentration plasmatique se déroule en trois phasesexponen­tielles. Chez les adultes sains, la demi-vie moyenne (intervalle deconfiance à 95 %) d’élimination est de 73 (66–80) minutes, le volume(apparent) de distribution à l’état d’équilibre est de 203 (193–214)mL/kg et la clairance plasmatique de 3,7 (3,5–3,9) mL/kg/min.

La clairance plasmatique chez les patients âgés ou chez les patients avecun dysfonctionnement rénal était légèrement réduite en comparaison avec despatients jeunes avec une fonction rénale normale. Chez les patients présentantune affection hépatique, la demi-vie moyenne d’élimination est prolongée de30 minutes et la clairance plasmatique moyenne est réduite de 1 mL/kg/min(voir également rubrique 4.2).

Lorsqu'elle est administrée en perfusion continue pour faciliter laventilation mécanique pendant une période de 20 heures ou plus, la demi-viemoyenne d'élimination et le volume moyen (apparent) de distribution à l'étatstationnaire sont augmentés. Une forte variabilité entre les patients a étéobservée dans des études cliniques contrôlées, liées à la nature et àl'étendue de la défaillance (multiple) des organes et aux caractéristiqu­esindividuelles des patients. Chez les patients ayant une insuffisance d’organesmultiples, une demi-vie moyenne (± écart-type) d'élimination de 21,5 (± 3,3)heures, un volume (apparent) de distribution à l'état stationnaire de 1,5 (±0,8) L/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (± 0,8) mL/kg/min ont étéobservés.

Le bromure de rocuronium est excrété dans la bile et les urines. Environ40 % de l’excrétion urinaire se fait dans les 12 à 24 heures. Aprèsinjection d’une dose de bromure de rocuronium radiomarqué, l’excrétion esten moyenne à 47 % urinaire et 43 % dans les fèces après 9 jours. Environ50 % est retrouvé sous forme inchangée. Aucun métabolite n’est détectédans le plasma.

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patientspédia­triques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée en utilisantune analyse de la population des ensembles de données pharmacocinéti­quesregroupées provenant de deux essais cliniques sous sévoflurane (anesthésied’in­duction) et l'isoflurane / protoxyde d'azote (anesthésie de maintenance).Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été jugés linéairementpro­portionnels au poids corporel illustré par une clairance similaire (L/h/kg).Le volume de distribution (L/kg) et la demi-vie d’élimination (h) diminueavec l'âge (en années). Les paramètres pharmacocinétiques des populationspé­diatriques typiques selon chaque groupe d'âge sont résumés ci-dessous:

Estimation des paramètres pharmacocinétiques (PK) du bromure de rocuroniumdans la population pédiatrique sous sévoflurane et protoxyde d'azote(anesthésie d’induction) et isoflurane / protoxyde d'azote (anesthésie demaintenance).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pourl'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,de toxicité à doses répétées, de toxicité pour la reproduction et degénotoxicité.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le bromure derocuronium.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables, acide acétique glacial (pour ajustementdu pH), chlorure de sodium, acétate de sodium trihydraté.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physique a été démontrée entre le bromure derocuronium et les solutions renfermant les produits suivants : amphotéricine,a­moxicilline, azathioprine, céfazoline, cloxacilline, dexaméthasone,di­azépam, énoximone, érythromycine, famotidine, furosémide, succinatesodique d’ hydrocortisone, insuline, intralipide, méthohexital,mét­hylprednisolo­ne, succinate sodique de prednisolone, thiopental,tri­méthoprime et vancomycine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert : 3 ans.

Flacon ouvert : le produit doit être utilisé immédiatement aprèsl’ouverture du flacon.

Après dilution :

Pour une solution de 5,0 mg/L et de 0,1 mg/mL (diluée avec du chlorure desodium 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose 50 mg/mL (5 %) en solution pourperfusion), la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a étédémontrée pendant 24 heures à température ambiante et avec une expositionà la lumière ambiante dans du verre, PE et PVC.

D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et lesconditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n’ait étéréalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conservation en dehors du réfrégirateur

ROCURONIUM KABI peut également être conservé à l'extérieur duréfrigérateur à une température allant jusqu’à 30°C pendant un maximumde 12 semaines, après quoi il doit être jeté. Le produit ne doit pas êtreremis dans le réfrigérateur, une fois qu'il a été conservé à l'extérieur.La durée de stockage ne doit pas dépasser la date de péremption.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre incolore (type I) fermé par un bouchon de caoutchouc enchlorobutyl et scellé par une capsule en aluminium.

Contenu des flacons : 2,5 mL, 5 mL ou 10 mL.

Présentations :

Boîte de 5 et 10 flacons contenant chacun 2,5 mL.

Boîte de 5 et 10 flacons contenant chacun 5 mL.

Boîte de 5 et 10 flacons contenant chacun 10 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les solutions non utilisées doivent être éliminées.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules dessolutions claires et exemptes de particules doivent être utilisées.

Il a été démontré que ROCURONIUM KABI est compatible avec : chlorure desodium 9 mg/mL (0,9%) et glucose 50 mg/mL (5%) en solution pour perfusion.

Si le bromure de rocuronium est administré dans la même tubulure avecd’autres médicaments, il est important que cette tubulure soit suffisammentrincée (par ex., avec du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pourperfusion) entre l'administration de bromure de rocuronium et des médicamentspour lesquels une incompatibilité avec le bromure de rocuronium a étédémontrée ou pour lesquels la compatibilité avec le bromure de rocuronium n'apas été établie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 765 5 1 : 5 mL en flacon (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervienten situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code desanté publique).

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