ROCURONIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCURONIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromure derocuronium.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10 mg

Pour 1 mL.

Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide incolore ou jaunâtre, sans particules visibles.

Le pH de la solution est de 3,8 à 4,2.

L'osmolalité est d'environ 280 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le bromure de rocuronium est indiqué chez l’adulte et l’enfant (dunouveau-né à l'adolescent [0 à < 18 ans]) comme adjuvant del’anesthésie générale, pour faciliter l’intubation trachéale au cours del’induction de routine et assurer la relaxation musculaire au cours de l'actechirurgical. Chez l'adulte, le bromure de rocuronium est aussi indiqué pourfaciliter l'intubation trachéale au cours de l’induction rapide et commeadjuvant en unité de soin intensif (USI) pour faciliter l'intubation et laventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme les autres curarisants, le bromure de rocuronium ne doit êtreadministré que par des praticiens expérimentés, familiarisés avec l'actionet l'utilisation de ces médicaments.

Comme avec tous autres curarisants, la posologie du bromure de rocuroniumdoit être adaptée à chaque patient. Elle dépend de la méthoded’anesthésie associée et de la durée de chirurgie, de la méthode desédation et la durée prévue de la ventilation mécanique, des interactionsé­ventuelles avec d’autres médicaments administrés de façon concomitante etdu statut pathologique du patient.

Une surveillance neuromusculaire appropriée est recommandée pourl'évaluation du blocage et de la récupération neuromusculaires.

Les anesthésiques volatils potentialisent les effets de blocageneuromus­culaire du bromure de rocuronium. Cependant, cette potentialisation nedevient cliniquement significative au cours de l’anesthésie que lorsque lesanesthésiques volatils ont atteint une certaine concentration tissulairerequises pour cette interaction. Il est donc conseillé d’ajuster les doses debromure de rocuronium en diminuant les doses d’entretien, en espaçant lesintervalles d’administration ou en diminuant la vitesse de perfusion au coursdes interventions chirurgicales longues (supérieures à 1 heure) où de telsanesthésiques sont utilisés (voir rubrique 4.5).

Les posologies suivantes sont proposées à titre indicatif chez l’adultepour l’intubation trachéale et pour une relaxation musculaire satisfaisanteen chirurgie de courte à longue durée, et pour une utilisation dans l'unitéde soins intensifs.

Intubation trachéale

Lors d’une intubation, la dose standard de bromure de rocuroniumnéces­saire à une induction de routine pour l'anesthésie est de 0,6 mg/kg,après quoi les conditions d'intubation suffisantes sont établies dans les60 secondes chez presque tous les patients. Une dose de 1,0 mg/kg de bromurede rocuronium est recommandée pour faciliter les conditions d’intubationtraché­ale lors d'une anesthésie par induction rapide, après quoi lesconditions d’intubation adéquates sont établies dans les 60 secondes chezpresque tous les patients. Lorsqu’une dose de 0,6 mg/kg de bromure derocuronium est utilisée pour une anesthésie par induction rapide, il estrecommandé d’intuber le patient 90 secondes après l’administration debromure de rocuronium.

Pour l’administration du bromure de rocuronium lors d’une anesthésie parinduction rapide chez des patientes qui subissent une césarienne, se référerà la rubrique 4.6.

Fortes doses

S’il s’avère nécessaire d’utiliser des doses plus importantes chezcertains patients, les études cliniques n’indiquent pas que l’utilisationde doses initiales allant jusqu’à 2 mg/kg de bromure de rocuronium estassociée à une fréquence ou à une gravité accrue des effetscardiovas­culaires. L’administration de ces doses élevées de bromure derocuronium diminue le délai d’action et augmente la durée d’action (voirrubrique 5.1).

Dose d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de bromure derocuronium ; lors de l’utilisation au long cours d’anesthésiques volatils,la dose est ramenée de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium. Il estpréférable d'administrer ces doses d'entretien lorsque la réponse musculaireà stimulation-test unique (« single twitch ») est revenue à 25 % de laréponse de contrôle (« twitch de contrôle ») ou lorsque 2 à 3 réponsesà une stimulation au train de quatre sont observées.

Perfusion continue

En cas d’administration de bromure de rocuronium en perfusion continue, ilest recommandé de donner une dose de charge de 0,6 mg/kg de bromure derocuronium et, lorsque le bloc neuromusculaire commence à se rétablir, decommencer l'administration par perfusion.

Le débit de la perfusion doit être ajusté de façon à maintenir laréponse musculaire à 10 % par rapport à la valeur de contrôle ou àconserver 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre. Chezl’adulte sous anesthésie intraveineuse, le débit de perfusion nécessairepour maintenir ce niveau de blocage neuromusculaire varie de 0,3 à0,6 mg/kg/h (300 à 600 µg/kg/h) et sous anesthésie par inhalation, ledébit de perfusion varie de 0,3 à 0,4 mg/kg/h. Il est essentiel desurveiller en permanence le blocage neuromusculaire du fait de la variabilitédes posologies d’un patient à un autre et selon la méthode d’anesthésieu­tilisée.

Population pédiatrique

Chez le nouveau-né (0‑27 jours), le nourrisson (28 jours‑2 mois), lebébé (3‑23 mois), l’enfant (2‑11 ans) et l’adolescent (12‑17 ans),la dose d’intubation recommandée au cours d’une anesthésie de routine etla dose d’entretien sont similaires à celles recommandées chezl’adulte.

Toutefois, la durée d'action d’une dose unique lors de l’intubation seraplus longue chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'enfant (voirrubrique 5.1).

En perfusion continue, les vitesses de perfusion sont les mêmes que chezl’adulte, sauf pour l’enfant (de 2 à 11 ans). Chez l’enfant âgé de2 à 11 ans, des vitesses de perfusion plus élevées peuvent êtrenécessaires.

Ainsi, chez l’enfant (de 2 à 11 ans), les mêmes vitesses de perfusioninitiales que chez l’adulte sont recommandées, mais elles doivent êtreajustées pour maintenir une réponse au twitch à 10% du twitch de contrôle oupour maintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre pendantl’acte.

En pédiatrie, l'expérience avec le bromure de rocuronium dans l’inductionrapide est limitée. En conséquence, le bromure de rocuronium n'est pasrecommandé pour faciliter l'intubation trachéale au cours d'une inductionrapide dans la population pédiatrique.

Patients âgés et patients souffrant d’une affection hépatique et/oubiliaire et/ou une insuffisance rénale

La dose standard d’intubation pour les patients âgés et pour les patientsatteints d’une affection hépatique et/ou des voies biliaires et/ou d’uneinsuffisance rénale est de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium. Une dose de0,6 mg/kg doit être envisagée pour une anesthésie par induction rapide chezles patients pour lesquels on s'attend à une durée d'action prolongée.Indé­pendamment de la technique d’anesthésie utilisée, la dose d’entretienre­commandée pour ces patients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure derocuronium et le débit de perfusion recommandé est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h(voir « Perfusion continue »). (Voir également rubrique 4.4).

Patients en surcharge pondérale ou obèses

Chez les patients en surcharge pondérale ou chez les patients obèses(définis comme des patients ayant un poids corporel supérieur ou égal à30 % du poids idéal), les doses doivent être réduites en tenant compte dupoids idéal.

Intubation trachéale

Pour l'intubation trachéale, les doses utilisées doivent être les mêmesque celles décrites ci-dessus pour les interventions chirurgicales.

Dose d’entretien

L'utilisation d'une dose de charge initiale de 0,6 mg/kg de bromure derocuronium est recommandée, suivi d’une perfusion continue dès que laréponse au twitch est revenue à 10 % ou lorsque 1 à 2 réponses à unestimulation au train de quatre apparaissent. Le dosage doit toujours êtremesuré pour chaque patient. Le débit de perfusion initial recommandé pourobtenir un bloc neuromusculaire de 80 à 90% (1 à 2 réponses à lastimulation au train de quatre) chez l’adulte est de 0,3 à 0,6 mg/kg/hpendant la première heure de l’administration. Ce débit devra être diminuéau cours des 6 à 12 heures suivantes, en fonction de la réponseindivi­duelle. Par la suite, les besoins en doses ajustées restent relativementcon­stants.

Une grande variabilité des débits de perfusion a été constatée lors desétudes cliniques. Les vitesses de perfusion moyennes variaient de 0,2 à0,5 mg/kg/h, en fonction de la nature et de l’étendue de la défaillance desorganes, de l’administration concomitante de médicaments, et descaractéristiques individuelles des patients. Pour obtenir un contrôleindividuel et optimal du patient, la surveillance de la transmissionne­uromusculaire est fortement recommandée. Une administration allant jusqu’à 7 jours a été étudiée.

Populations particulières

Le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter la ventilationmé­canique en réanimation dans la population pédiatrique et gériatrique enraison d’un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Le bromure de rocuronium est administré par voie intraveineuse, soit enbolus, soit en perfusion continue (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au rocuronium, à l’ion bromure ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etant donné que le bromure de rocuronium entraîne une paralysie des musclesrespira­toires, il est obligatoire d'avoir recours à une ventilation assistéepour les patients traités par ce médicament jusqu'à ce que la respirationspon­tanée soit rétablie. Comme avec tous les curarisants, il est importantd'an­ticiper les difficultés d’intubation, en particulier lorsqu'ils sontutilisés dans le cadre d'une technique d'induction rapide.

Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a étérapportée avec le bromure de rocuronium. Afin de prévenir les complicationsliées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder àl'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré dubloc neuromusculaire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir unrisque de curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvantêtre à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubationpost-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état dupatient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pasutilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes doit êtreenvisagée (comme sugammadex ou un inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase),en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle estplus probable.

Des taux élevés de sensibilité croisée entre les curarisants ont étérapportés. Par conséquent, une hypersensibilité à d'autres agentscurarisants devrait si possible être exclue avant d'administrer du bromure derocuronium. Le bromure de rocuronium ne doit être utilisé qu'en cas denécessité absolue chez les patients sensibles. Une hypersensibilité àd’autres curarisants doit être recherchée chez les patients présentant uneréaction d'hypersensibilité sous anesthésie générale.

Le rocuronium peut augmenter le rythme cardiaque.

Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée enunité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse desmuscles striés ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possibledu bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé desurveiller la curarisation tout au long de l'utilisation des curarisants. Deplus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et être sédatés.Enfin, la dose de curarisants doit être ajustée individuellement pour chaquepatient par ou sous le contrôle d’un praticien expérimenté familiariséavec leur action et avec les techniques appropriées de surveillance du blocneuromuscu­laire.

Des myopathies ont été fréquemment rapportées après l’administrationau long cours, dans les USI, de curares non dépolarisants associés à unecorticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois descurarisants et des corticoïdes, la durée d’utilisation du curarisant doitêtre la plus limitée possible.

En cas d’utilisation de suxaméthonium pour l’intubation, il estrecommandé d’attendre la décurarisation clinique du bloc neuromusculai­reinduit par le suxaméthonium avant l'administration de bromure derocuronium.

Étant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avecd'autres médicaments et en raison du risque d'hyperthermie maligne pendantl'anes­thésie, même en l'absence d'agents déclenchants connus, les cliniciensdoivent être familiarisés avec les premiers signes, diagnostic et traitementde confirmation de l'hyperthermie maligne avant le début de toute anesthésie.Dans les études sur les animaux, il a été démontré que le bromure derocuronium n'est pas un facteur déclenchant pour l'hyperthermie maligne. Derares cas d’hyperthermie maligne ont été observés avec le bromure derocuronium dans le cadre de la surveillance post-commercialisation ; cependant,aucun lien de causalité n’a été mis en évidence.

Les affections suivantes peuvent modifier les caractéristiqu­espharmacociné­tiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le bromure de rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, ildoit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affectionhépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquementsig­nificative. Chez ces patients, une prolongation de la durée d'action a étéobservée avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Allongement du temps de circulation

Les états associés à un allongement du temps de circulation tels que lesmaladies cardiovasculaires, la sénescence, les œdèmes avec augmentation duvolume de distribution, peuvent participer à une augmentation du délaid'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait de laréduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres curarisants, le bromure de rocuronium doit êtreutilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affectionsne­uromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curarespeut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'importance et le typede l’action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patientssouffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), defaibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et ilconvient d'ajuster la posologie de bromure de rocuronium en fonction de laréponse.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisantde bromure de rocuronium est à la fois prolongé et plus intense.

Obésité

Comme avec les autres agents curarisants, un allongement des durées decurarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation dubromure de rocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculéesur le poids réel.

Brûlures

Il est établi que les patients souffrant de brûlures développent unerésistance aux curares non dépolarisants. Il est recommandé d’ajuster ladose en fonction de la réponse.

Conditions pouvant augmenter les effets de bromure de rocuronium

Hypokaliémie (par exemple après des vomissements importants, des diarrhéesou un traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (aprèstransfusions massives), hypoprotéinémie, déshydratation, acidose, hypercapnieet cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ouune déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure dupossible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 ml,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments suivants peuvent influer sur l'importance et/ou la duréed'action des curares non dépolarisants.

Augmentation des effets

· Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le blocneuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifestequ'avec les doses d'entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du blocneuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également êtreinhibée.

· Doses élevées de thiopental, méthohexital, kétamine, fentanyl,gamma-hydroxybutyrate, étomidate et propofol.

· Autres bloquants neuromusculaires non dépolarisants.

· Après intubation avec le suxaméthonium (voir rubrique 4.4).

· L’utilisation concomitante prolongée de corticostéroïdes et debromure de rocuronium en USI peut provoquer une prolongation du blocneuromusculaire ou une myopathie (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Autres médicaments :

· Antibiotiques : aminosides, lincosamide et antibiotiques polypeptidiqu­es,acylamino-pénicilline, tétracyclines, doses élevées de métronidazole.

· diurétiques, thiamine, IMAO., quinidine et son isomère la quinine,protamine, antagonistes adrénergiques, sels de magnésium, inhibiteurscal­ciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne i.v. bupivacaïneépi­dural) et doses de charge de phénytoïne ou de β-bloquants.

La recurarisation a été rapportée après l’administrati­onpost-opératoire de : aminoside, lincosamide, antibiotiques polypeptidiqu­es,acylamino-penicilline, quinidine, quinine et sels de magnésium (voirrubrique 4.4).

Diminution des effets

· néostigmine, édrophonium, pyridostigmine, dérivés del'aminopyridine.

· administration chronique préalable de corticostéroïdes, de phénytoïneou de carbamazépine.

· noradrénaline, azathioprine (effet transitoire et limité seulement),thé­ophylline, chlorure de calcium, chlorure de potassium.

· Inhibiteur de protéase (gabexate, ulinastatine).

Effets variables

· L’administration d'autres curares non dépolarisants avec du bromure derocuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du blocneuromuscu­laire, en fonction de l'ordre d'administration et du curareutilisé.

· Le suxaméthonium administré après du bromure de rocuronium peutpotentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure derocuronium.

Effet de bromure de rocuronium sur les autres médicaments

L’association du bromure de rocuronium et de la lidocaïne peut réduire ledélai d’action de la lidocaïne.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les interactionsmen­tionnées ci-dessus chez l’adulte ainsi que les mises en garde spécialeset précautions d’emploi (voir rubrique 4.4) doivent également être prisesen compte pour la population pédiatrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur des grossessesexposées n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetsdélétères directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. Il fautfaire preuve de prudence lors de la prescription de bromure de rocuronium auxfemmes enceintes.

Chez les patientes subissant une césarienne, le bromure de rocuronium peutêtre utilisé dans le cadre d'une technique d'induction rapide, lorsqu’aucune­difficulté d’intubation n’est à prévoir et lorsqu’une dose suffisanted’agent anesthésique est administrée ou suite à une intubation facilitéepar le suxaméthonium. Cependant, les conditions d’intubation adéquatespeuvent ne peut être établies dans les 90 secondes après l’administrationde bromure de rocuronium, administré à des doses de 0,6 mg/kg. Il a étédémontré que cette dose était sans danger chez les femmes enceintes quisubissent une césarienne.

Le bromure de rocuronium n'affecte pas le score d'Apgar, le tonus musculairedu fœtus ou l'adaptation cardio-respiratoire. Il apparaît qu’à partir desprélèvements de sang de cordon ombilical, le transfert placentaire de bromurede rocuronium est limité et qu’il ne conduit pas à l'observation d’effetsindési­rables chez le nouveau-né.

Note 1 – Des doses de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours del'anesthésie par induction rapide, mais pas chez les patientes subissant unecésarienne. Par conséquent, seule une dose de 0,6 mg/kg est recommandée dansce groupe de patientes.

Note 2 – L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agentscurarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevantdes sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels demagnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez cespatientes, la dose de bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée enfonction de la réponse au twitch.

Il n’existe pas de données sur le passage de bromure de rocuronium dans lelait maternel. Les études sur les animaux ont montré des niveaux insignifiantsde bromure de rocuronium dans le lait maternel.

Des niveaux insignifiants de bromure de rocuronium ont été retrouvés dansle lait de rates allaitantes. Il n’existe aucune donnée chez l’Homme surl’utilisation du bromure de rocuronium au cours de la lactation. D’autresmédicaments de cette classe thérapeutique montrent une légère excrétiondans le lait maternel et une faible résorption par l'enfant qui tête. Lebromure de rocuronium ne doit être administré aux femmes allaitantes quelorsque le médecin traitant estime que les bénéfices sont supérieurs auxrisques. Après l’administration d’une dose unique, il est recommandé de nepas allaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du rocuronium, soit environ6 heures.

Il n'existe pas de données concernant les effets du bromure de rocuroniumsur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bromure de rocuronium a une influence importante sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Étant donné que lebromure de rocuronium est utilisé en complément de l'anesthésie générale,les mesures de précaution habituelles après une anesthésie générale doiventêtre prises pour les patients ambulatoires. Il n'est pas recommandé d'utiliserdes machines potentiellement dangereuses ou de conduire une voiture dans les24 heures suivant la récupération complète de l'action du blocageneuromus­culaire du bromure de rocuronium.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent unedouleur/réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux etun bloc neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables graves les plusfréquemment rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation sontles « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes » ainsi que lessymptômes associés. Voir également les explications du tableauci-dessous.

La fréquence des effets indésirables est définie selon les catégoriessui­vantes :

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles)

1 Les fréquences sont estimées sur la base des rapports de la surveillancepost-marketing et des données de la littérature générale.

2 La fréquence exacte ne peut être obtenue des données de la surveillancepost-marketing. Pour cette raison, la fréquence de notification est divisée en2 et non 5 catégories.

3 Après utilisation prolongée en unités de soins intensifs.

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes­graves ont été décrites pour l'ensemble des curarisants y compris le bromurede rocuronium. Ces réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes sont :bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension,tachy­cardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (parexemple, angiœdème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas,mortelles. A cause de leur sévérité potentielle, il est nécessaire detoujours prendre les précautions adéquates.

Les curarisants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois auniveau local et systémique. De ce fait, il est possible qu'un prurit et desréactions érythémateuses apparaissent au site d'injection et/ou que desréactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques telles que desbronchospasmes et des troubles cardio-vasculaires, par exemple hypotension outachycardie, se produisent après l'administration de ces médicaments.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiquesmoyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide en bolus debromure de rocuronium à des doses de 0,3 – 0,9 mg/kg.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe descurarisants non dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut allerd'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond etprolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Myopathie

Quelques cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation dedivers curarisants en unité de soins intensifs en association avec descorticoïdes (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d'injection locale

Au cours de l'induction rapide de l'anesthésie, des douleurs au sited'injection ont été rapportées, surtout lorsque le patient n'avait pas encorecomplètement perdu conscience et en particulier lorsque le propofol estutilisé comme agent d'induction. Dans les essais cliniques, des douleurs àl'injection ont été observées chez 16 % des patients ayant subi uneanesthésie par induction rapide avec du propofol et chez moins de 0,5 % despatients ayant subi une anesthésie par induction rapide avec du fentanyl et duthiopental.

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez la population pédiatrique (n= 704) avec du bromure de rocuronium (jusqu'à 1 mg/kg) a identifié latachycardie comme effet indésirable avec une fréquence de 1,4 %.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doitêtre maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il y a deux optionspour la décurarisation :

(1) Chez les adultes, le sugammadex peut être utilisé pour l'inversion dubloc intense (profond) et grave. La dose de sugammadex à administrer dépend del’intensité du bloc neuromusculaire.

(2) Un inhibiteur de l'acétylcholi­nestérase (par exemple néostigmine,é­drophonium, pyridostigmine) ou sugammadex peut être utilisé dès l’amorcede la décurarisation spontanée et doit être administré à des dosesappropriées. Si l'administration d'un agent inhibiteur del'acétylcho­linestérase ne parvient pas à inverser l’effet neuromusculairede bromure de rocuronium, la ventilation doit être poursuivie jusqu'à ce quela respiration spontanée soit rétablie. L'administration répétée d'uninhibiteur de l'acétylcholi­nestérase peut être dangereuse.

Lors d’études animales, la dépression sévère de la fonctioncardio-vasculaire, conduisant finalement au collapsus cardiaque ne s'est pasproduit avant qu’une dose cumulative de 750 x DE90 (135 mg/kg de bromure derocuronium) ne soit administrée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxant, agent à actionpériphérique, code ATC : M03AC09.

Le bromure de rocuronium est un curarisant non dépolarisant d'action rapideet de durée d'action intermédiaire. Il possède toutes les propriétésphar­macologiques propres à cette classe thérapeutique (curares). Il agit en sefixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques­nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagonisée par lesinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase tels que la néostigmine,l’é­drophonium ou la pyridostigmine.

La DE90 (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au « twitch», mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au coursd'une anesthésie intraveineuse est d'environ 0,3 mg/kg de bromure derocuronium. Chez le nourrisson, la DE95 est plus faible que chez l'adulte etl'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et 0,40 mg/kg).

La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenirune récupération à hauteur de 25 % du « twitch de contrôle ») est de30 à 40 minutes après administration de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.La durée d'action totale (temps nécessaire pour une récupération à hauteurde 90 % du « twitch de contrôle ») est de 50 minutes. Après administrationd'un bolus de 0,6 mg de bromure de rocuronium, le délai moyen pour que larécupération spontanée passe de 25 à 75 % du « twitch » est de14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprisesentre 0,3 et 0,45 mg/kg (1 – 1,5 x DE90), le bloc survient moinsrapidement et sa durée est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, ladurée d'action clinique est de 110 minutes.

Intubation en anesthésie de routine

L'injection intraveineuse d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium(2 x DE90 sous anesthésie intraveineuse) permet d'obtenir des conditionsd'in­tubation trachéale correctes en 60 secondes chez pratiquement tous lespatients ; ces conditions sont excellentes chez 80 % des patients. Unecurarisation compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en2 minutes. L'administration de 0,45 mg/kg de bromure de rocuronium permetd'obtenir des conditions d'intubation acceptables en 90 secondes.

Induction rapide

Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol oufentanyl/thi­opental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintesdans les 60 secondes chez respectivement 93 % et 96 % des patients, aprèsl'adminis­tration d'une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium. Au sein deces groupes, 70 % des cas ont été jugés excellents. La durée de l’effetclinique avec cette dose est proche de 1 heure, à partir de ce moment leblocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité. Au coursd’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl/thio­pental,les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les 60 secondes chezrespectivement 81 % et 75 % des patients, après l'administration d'une dosede 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Des doses supérieures à 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium n'améliorerontpas les conditions d’intubation, cependant, la durée de l'effet seraprolongée. Des doses supérieures à 4 x DE90 n'ont pas été étudiées.

Le délai d'action moyen chez le nourrisson, le bébé et l'enfant après unedose d'intubation de 0,6 mg/kg est légèrement plus court que chez l'adulte.La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que ledélai d'action moyen chez les nouveau-nés et les adolescents (1,0 minute) estlégèrement plus long que chez les nourrissons, les bébés et les enfants(respec­tivement 0,4 ; 0,6 et 0,8 minutes). La durée d'action et le temps derécupération sont généralement plus courts chez les enfants que chez lesnourrissons et les adultes. La comparaison entre les différents groupespédiatriques a montré que le temps moyen de retour au T3 est prolongé chezles nouveau-nés et les nourrissons (56,7 et 60,7 minutes respectivement) parrapport aux bébés, enfants et adolescents (respectivement 45,5 ; 37,6 et42,9 m­inutes).

Temps moyen (écart type) du délai d'apparition et de la durée de l’effetclinique après une dose d’intubation initiale de 0,6 mg/kg de rocuronium* aucours d’une anesthésie (maintenance) (chez les patients pédiatriques) parsévoflurane/pro­toxyde d’azote et isoflurane/pro­toxyde d'azote,groupe PP

* Dose de rocuronium administré en 5 secondes.

** Calculé à partir de la fin de l'administration de la dose d'intubationde rocuronium.

La durée de l'effet des doses d'entretien de 0,15 mg/kg de bromure derocuronium peut être un peu plus longue sous enflurane et isoflurane chez lespatients âgés et chez les patients atteints d’une maladie hépatique et/ourénale (environ 20 minutes) que chez les patients sans altération desfonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse (environ13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation progressivede la durée d'action) avec des doses d'entretien répétées au niveaurecommandé n’a été observé.

Après une perfusion continue dans l'unité de soins intensifs, le temps derécupération du rapport train de quatre à 0,7 dépend du niveau de blocageà la fin de la perfusion. Après une perfusion continue pendant 20 heures ouplus, le temps médian (intervalle) entre le retour de T2 à la stimulation dutrain de quatre et le rétablissement du rapport train de quatre à 0,7 estd’environ 1,5 (1–5) heures chez les patients sans défaillance multipled'organe et de 4 (1–25) heures chez les patients souffrant de multiplesdéfa­illances d'organes.

Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, lesmodifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors del'installation du bloc maximal, après administration de 0,6 à 0,9 mg/kg debromure de rocuronium, sont une légère accélération, cliniquement nonsignificative, de la fréquence cardiaque atteignant au maximum 9 % et uneélévation, atteignant au maximum 16 %, de la pression artériellemoyenne.

L’administration d’inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase(néos­tigmine, pyridostigmine ou édrophonium) lors de la réapparition de T2 oudès les premiers signes de guérison clinique contrarie l’action du bromurede rocuronium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration intraveineuse en bolus unique d'une dose de bromurede rocuronium, la concentration plasmatique se déroule en trois phasesexponen­tielles. Chez les adultes sains, la demi-vie moyenne (intervalle deconfiance à 95 %) d'élimination est de 73 (66 – 80) minutes, le volume(apparent) de distribution à l'équilibre est de 203 (193–214) ml/kg et laclairance plasmatique de 3,7 (3,5 – 3,9) ml/kg/min.

Le bromure de rocuronium est excrété dans la bile et les urines. 40 % del'excrétion urinaire se fait dans les 12 à 24 premières heures. Aprèsinjection d'une dose de bromure de rocuronium radiomarqué, l'excrétion est enmoyenne à 47 % urinaire et 43 % dans les fèces après 9 jours. Environ50 % est retrouvé sous forme inchangée.

Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma.

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patientspédia­triques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée en utilisantune analyse de la population des ensembles de données pharmacocinéti­quesregroupées provenant de deux essais cliniques sous sévoflurane (anesthésied’in­duction) et isoflurane/pro­toxyde d'azote (anesthésie de maintenance).Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été jugés linéairementpro­portionnels au poids corporel illustré par une clairance similaire (l/h/kg).Le volume de distribution (l/kg) et la demi-vie d’élimination (h) diminueavec l'âge (en années). Les paramètres pharmacocinétiques des populationspé­diatriques typiques selon chaque groupe d'âge sont résumésci-dessous :

Estimation des paramètres pharmacocinétiques (écart-type moyen) du bromurede rocuronium dans la population pédiatrique sous sévoflurane et protoxyded'azote (induction) et isoflurane/pro­toxyde d'azote (anesthésie demaintenance).

Au cours d'études contrôlées, la clairance plasmatique chez les patientsâgés ou insuffisants rénaux était réduite, sans toutefois atteindre unedifférence significative. Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vied'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatiqueest réduite de 1 ml/kg/min (voir rubrique 4.2).

Lorsqu'elle est administrée en perfusion continue pour faciliter laventilation mécanique pendant une période de 20 heures ou plus, la demi-viemoyenne d'élimination et le volume moyen (apparent) de distribution à l'étatstationnaire sont augmentés. Une forte variabilité entre les patients a étéobservée dans des études cliniques contrôlées, liées à la nature et àl'étendue de la défaillance (multiple) des organes et aux caractéristiqu­esindividuelles des patients. Chez les patients ayant une insuffisance d'organesmultiples, une demi-vie moyenne (± SD) d'élimination de 21,5 (± 3,3) heures,un volume (apparent) de distribution à l'état stationnaire de 1,5 (± 0,8)l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (± 0,8) ml/kg/min (voir rubrique 4.2)ont été observés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme. Ces données ont donc peu de signification­clinique.

Il n'y a pas de modèle animal approprié pour imiter la situation cliniqueextrêmement complexe des patients en unités de soins intensifs. Parconséquent, la sécurité de bromure de rocuronium lorsqu'il est utilisé pourfaciliter la ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs estprincipalement basée sur les résultats obtenus dans les études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial(pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physique a été démontrée entre le bromure derocuronium et les solutions renfermant les produits suivants : amphotéricine,a­moxicilline, azathioprine, céfazoline, cloxacilline, dexaméthasone,di­azépam, enoximone, érythromycine, famotidine, furosémide, succinate sodiqued’hydro­cortisone, insuline, intralipide, méthohexital, méthylpredniso­lone,succinate sodique de prednisolone, thiopental, triméthoprime etvancomycine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Si le bromure de rocuronium est administré via la même ligne de perfusionque celle utilisée pour d'autres médicaments, il est important que cette lignede perfusion soit correctement rincée (par exemple avec une solution dechlorure de sodium à 0,9 %) entre l'administration de bromure de rocuronium etdes médicaments pour lesquels une incompatibilité avec le bromure derocuronium a été démontrée ou pour lequel la compatibilité avec le bromurede rocuronium n’a pas été établie.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 2 ans.

Produit dilué :

Après dilution avec les liquides de perfusion (voir rubrique 6.6), lastabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant72 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et lesconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser24 h entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dansdes conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Stockage en dehors du réfrigérateur :

Le bromure de rocuronium peut être stocké à l'extérieur duréfrigérateur à une température allant jusque 25°C pendant un maximum de12 semaines, après quoi il devrait être jeté. Le produit ne doit pas êtrereplacé dans le réfrigérateur une fois la chaîne du froid rompue. La duréede stockage ne doit pas dépasser la date de péremption.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (type I) de 5 mL fermé par un bouchon encaoutchouc bromobutyle et scellé par une capsule en aluminium.

Conditionnement : 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Aux concentrations nominales de 0,5 mg/ml et 2,0 mg/ml, le bromure derocuronium s'est révélé compatible avec : chlorure de sodium à 0,9 %,dextrose à 5 %, dextrose en solution saline à 5 %, eau pour préparationsin­jectables et solution de Ringer lactate. L'administration doit être initiéeimmédi­atement après le mélange et doit se terminer dans les 24 heures.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 53

RIGA, LV-1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 617 6 2 Flacon (verre) de 5 mL ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervienten situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code desanté publique).

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