ROCURONIUM MYLAN 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCURONIUM MYLAN 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 10 mg de bromure derocuronium. Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon contient 8,18 mg (0,35 mmol)de sodium (sous forme de chlorure de sodium et d'acétate de sodiumtrihydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune-orangé.

pH de la solution : 3,8 à 4,2.

Osmolarité : entre 250 et 320 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le bromure de rocuronium est indiqué chez l'adulte et l’enfant (dunouveau-né à l'adolescent [0 à < 18 ans]) comme adjuvant del’anesthésie générale, pour faciliter l’intubation trachéale au cours del’induction de routine et assurer la relaxation musculaire au cours de l'actechirurgical. Chez l'adulte, le bromure de rocuronium est aussi indiqué pourfaciliter l'intubation trachéale au cours de l’induction à séquence rapideet comme adjuvant en unité de soin intensif pour faciliter l'intubation et laventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme les autres agents de blocage neuromusculaire, ROCURONIUM Mylan ne doitêtre administré par, ou sous la surveillance de médecins expérimentés quisont familiers avec le mode d’action et l'utilisation de ces médicaments.

Comme avec tous les autres curarisants, la posologie du bromure de rocuroniumdoit être adaptée à chaque patient. La méthode d’anesthésie et la duréeprésumée de l’intervention, la méthode de sédation et la durée présuméede la ventilation mécanique, les interactions éventuelles avec d’autresmédicaments administrés de façon concomitante et l’état général dupatient doivent être pris en compte pour déterminer la dose. L’utilisationd’un monitorage instrumental approprié de la curarisation est recommandéelors du blocage neuromusculaire et de la phase de décurarisation.

Les anesthésiques volatils potentialisent l’action des myorelaxants nondépolarisants tels que le bromure de rocuronium. Cette potentialisation nedevient cliniquement significative que pendant l’anesthésie quand lesanesthésiques volatils ont atteint la concentration tissulaire nécessaire pourinteragir. En conséquence, en cas d’intervention sous anesthésiques­volatils, il est conseillé d'ajuster les doses de bromure de rocuronium endiminuant les doses d'entretien, en espaçant les intervalles d'administrationou en diminuant la vitesse de perfusion (voir rubrique 4.5).

Chez l'adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatifpour l’intubation trachéale et la relaxation musculaire au cours desinterventions chirurgicales de courte ou de longue durée et pour uneutilisation dans les unités de soins intensifs.

Interventions chirurgicales

Intubation trachéale

Lors d’une intubation, la dose standard de bromure de rocuroniumnéces­saire à une induction de routine pour l'anesthésie est de 0,6 mg/kg,après quoi les conditions d'intubation suffisantes sont établies dans les60 secondes chez presque tous les patients. Une dose de 1,0 mg/kg de bromurede rocuronium est recommandée pour faciliter les conditions d'intubationtraché­ale lors d'une anesthésie par induction rapide, après quoi lesconditions d'intubation adéquates sont établies dans les 60 secondes chezpresque tous les patients. Lorsqu’une dose de 0,6 mg/kg de bromure derocuronium est utilisée pour une anesthésie par induction rapide, il estrecommandé d'intuber le patient 90 secondes après l'administration de bromurede rocuronium.

Césarienne

Les posologies de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium n'affectent pas lescore Apgar, le tonus musculaire fœtal ou l'adaptation cardiorespiratoire. Dansles échantillons sanguins du cordon ombilical, il a été démontré que seulesdes quantités limitées de bromure de rocuronium traversent le placenta, ce quine conduit pas à des réactions cliniques indésirables chez lenouveau-né.

Des posologies de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours de l'inductionrapide, mais pas chez des patients qui subissent une césarienne.

Posologies élevées

S'il est nécessaire d'administrer une posologie plus élevée, desposologies initiales de bromure de rocuronium allant jusqu'à 2 mg/kg ont étéadministrées sans que des réactions cardiovasculaires indésirables ne soientobservées. L'utilisation de doses plus élevées raccourcit le débutd'apparition et prolonge la durée de l'effet (voir la section 5.1).

Dose d’entretien

La dose d'entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium.Lors de l'utilisation au long cours d'anesthésiques volatils, la dose estramenée à 0,075 – 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium. Il est préférabled'ad­ministrer ces doses d'entretien lorsque la réponse musculaire à unestimulation-test unique (« single twitch ») est revenue à 25 % de laréponse de contrôle (« twitch de contrôle ») ou lorsqu'apparaissent 2 ou3 réponses au train de quatre.

Perfusion continue

Si ROCURONIUM MYLAN est administré par perfusion continue, il estrecommandé de donner une dose de charge de 0,6 mg/kg de bromure de rocuroniumet, lorsque le bloc neuromusculaire commence à régresser.

Le débit de la perfusion doit être ajusté de façon à maintenir uneréponse au « single twitch » à 10 % par rapport au « twitch de contrôle» ou 1 ou 2 réponses au train de quatre.

Chez l'adulte, le débit de la perfusion est de 0,3–0,6 mg/kg/h sousanesthésie intraveineuse et de 0,3–0,4 mg/kg/h sous halogénés pourmaintenir ce niveau de blocage neuromusculaire.

Il est essentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire dufait de la variabilité des posologies d'un patient à un autre et selon laméthode d'anesthésie utilisée.

Population pédiatrique

Chez le nouveau-né (0 jour – 27 jours), le nourrisson (28 jours –2 mois), le bébé (3 mois – 23 mois), l'enfant (2 – 11 ans) etl'adolescent (12 – 17 ans) la dose d'intubation recommandée au cours d'uneanesthésie de routine et la dose d'entretien sont similaires à cellesrecommandées chez l'adulte.

Toutefois, la durée d'action d’une dose unique lors de l’'intubationsera plus longue chez les nouveaux nés et les nourrissons que chez les enfants(voir rubrique 5.1).

En perfusion continue, les vitesses de perfusion sont les mêmes que chezl'adulte, sauf pour l'enfant. Chez l'enfant, des vitesses de perfusion plusélevées peuvent être nécessaires.

Chez l'enfant, les mêmes vitesses de perfusion initiales que chez l'adultesont donc recommandées, mais elles doivent être ajustées pour maintenir uneréponse au twitch à 10 % du twitch de contrôle ou pour maintenir 1 à2 réponses à la stimulation au train de quatre pendant l'acte.

Les données disponibles sont insuffisantes durant l’induction rapide chezla population pédiatrique. L'utilisation de bromure de rocuronium n’est doncpas recommandée pour faciliter l’intubation trachéale dans la populationpédi­atrique.

Patients âgés et patients insuffisants hépatique et/ou souffrant d’unemaladie du canal biliaire et/ou d’une insuffisance rénale

La dose standard d'intubation pour les patients âgés et les patientsinsuf­fisants hépatique et/ou souffrant d’une maladie du canal biliaire et/oud’une insuffisance rénale lors d’une anesthésie par induction de routineest de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium. Chez les patients pour lesquels ons’attends à une durée d’action prolongée, une posologie de 0,6 mg/kg debromure de rocuronium doit être envisagée pour une induction rapide.

Indépendamment de la technique d’anesthésie, la dose d'entretienre­commandée pour ces patients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure derocuronium, et la vitesse de perfusion recommandée est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h(voir « perfusion continue » et la rubrique 4.4).

Patient en surcharge pondérale ou obèse

Chez le patient en surcharge pondérale ou chez le patient obèse (définiscomme ayant un poids corporel supérieur ou égal à 30 % du poids idéal) lesdoses doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.

Procédures en Soins Intensifs

Intubation trachéale

Pour l'intubation trachéale, les doses utilisées doivent être les mêmesque celles décrites ci-dessus pour les interventions chirurgicales.

Dose de maintien

L'utilisation d'une dose de charge initiale de 0,6 mg/kg de bromure derocuronium est recommandée, suivie d'une perfusion continue dès que laréponse au twitch a atteint 10% ou qu’il existe 1 à 2 réponses à lastimulation au train de quatre.

Le dosage doit toujours être mesuré pour chaque patient. La vitesse deperfusion initiale recommandée pour le maintien d'un bloc neuromusculaire de80–90% (1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre) est de0,3 à 0,6 mg/kg/h pendant la première heure de l’administration, ce débitdevra être diminué au cours des 6 à 12 heures suivantes, en fonction de laréponse individuelle.

Par la suite, les besoins en doses ajustées restent relativementcon­stants.

Une grande variabilité des vitesses de perfusion ont été observées lorsdes essais cliniques. Les vitesses de perfusion moyennes allant de 0,2 à0,5 mg/kg/h, en fonction de la nature et l'étendue de la défaillance d'un(des) organe(s), de l'administration concomitante de médicaments, et descaractéristiques individuelles de chaque patient. Pour obtenir un contrôleindividuel et optimal du patient, la surveillance de la transmissionne­uromusculaire est fortement recommandée.

Une administration allant jusqu’ à 7 jours a été étudiée.

Populations particulières

Le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter la ventilationmé­canique dans la population pédiatrique et gériatrique en raison d'un manquede données concernant la sécurité et l'efficacité.

Voie intraveineuse

Le bromure de rocuronium doit être administré par voie intraveineuse (i.v),en bolus ou en perfusion continue (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au bromure de rocuronium, à l’ion bromure ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etant donné que le bromure de rocuronium entraîne une paralysie des musclesrespira­toires, il est obligatoire d'avoir recours à une ventilation assistéepour les patients traités par ce médicament jusqu'à ce que la respirationspon­tanée soit rétablie. Comme avec tous les curarisants, il est importantd'an­ticiper les difficultés d’intubation, en particulier lorsqu'ils sontutilisés dans le cadre d'une technique d'induction rapide. En cas dedifficultés d'intubation entraînant un besoin clinique d'inversion immédiatedu bloc neuromusculaire induit par Rocuronium, l’utilisation du sugammadexdoit être envisagée.

Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a étérapportée avec le bromure de rocuronium. Afin de prévenir les complicationsliées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder àl'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré dubloc neuromusculaire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir unrisque de curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvantêtre à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubationpost-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état dupatient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pasutilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes doit êtreenvisagée (comme sugammadex ou un inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase),en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle estplus probable.

Des réactions anaphylactiques peuvent apparaître suite àl’administration de curarisants. Des précautions doivent toujours êtreprises pour pallier à la survenue de telles réactions. Il convient de prendredes précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactionsanap­hylactiques aux curarisants, une réaction d’allergie croisée pouvant seproduire avec ces agents. Comme les curarisants sont connus pour entrainer unelibération d'histamine, à la fois localement au site d'injection etsystémique, il faut faire attention à l'apparition de démangeaisons etd'érythème au site d'injection et/ou de réactions histaminoides systémiques(a­naphylactoïdes) lors de l'administration de ces médicaments. Lorsd’études cliniques, seule une légère augmentation des taux moyensd’histamine plasmatique a été observée à la suite de l'administrati­onrapide d'une dose de bolus de 0,3 à 0,9 mg/kg de bromure de rocuronium.

Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée enunité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse desmuscles striés ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possibledu bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandéd'u­tiliser un monitorage instrumental de la curarisation tout au long del'utilisation des curarisants. De plus, les patients doivent recevoir uneanalgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose de curarisants doit êtreajustée individuellement pour chaque patient par ou sous le contrôle d’unpraticien expérimenté familiarisé avec leur action et avec les techniquesappro­priées de monitorage du bloc neuromusculaire.

Des myopathies ont été fréquemment rapportées en soins intensifs aprèsl'adminis­tration au long cours, de curares non dépolarisants associés à unecorticothérapie. Par conséquent, la durée d'utilisation du curarisant doitêtre la plus limitée possible chez les patients recevant à la fois descurarisants et des corticoïdes.

En cas d'utilisation de suxaméthonium pour l'intubation, il est recommandéd’at­tendre la décurarisation clinique du bloc neuromusculaire induit par lesuxaméthonium avant l'administration de bromure de rocuronium.

Etant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avecd’autres médicaments et en raison du risque d’hyperthermie maligne pendantl’anesthésie ; même en l’absence de facteurs déclenchants connus, lescliniciens doivent être familiarisés avec les premiers symptômes, laconfirmation du diagnostic et le traitement de l’hyperthermie maligne, avantle début de l’anesthésie. Des études chez l’animal ont démontrées quele bromure de rocuronium n’est pas un facteur déclenchant de l’hyperthermi­emaligne. De rares cas d’hyperthermie maligne dues au bromure de rocuronium ontété reportés au cours de la surveillance post-commercialisation mais le liende causalité n’a pu être établi.

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiqu­espharmacociné­tiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium:

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le bromure de rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, ildoit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affectionhépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquementsig­nificative. Chez ces patients, on a observé une prolongation de la duréed'action avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Anomalie circulatoire

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation tel que les maladiescardi­ovasculaires, la sénescence, les œdèmes avec augmentation du volume dedistribution, il peut y avoir une augmentation du délai d'action. La duréed'action peut également être prolongée du fait de la réduction de laclairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres curarisants, le bromure de rocuronium doit êtreutilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affectionsne­uromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curarespeut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'importance et le typede l’action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patientssouffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), defaibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et ilconvient d'ajuster la posologie de bromure de rocuronium en fonction de laréponse.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisantde bromure de rocuronium est à la fois prolongé et plus intense.

Obésité

Comme avec les autres agents curarisants, un allongement des durées decurarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation dubromure de rocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculéesur le poids réel.

Brûlés

Ces patients développent généralement une résistance aux curares nondépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de rocuroniumen fonction de la réponse.

Traitement par les sels de magnésium en cas de pré-éclampsie

L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agents curarisants peutêtre inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels demagnésium pour la pré-éclampsie étant donné que ces sels de magnésiumaugmentent le blocage neuromusculaire. Chez ces patientes, la dose de bromure derocuronium doit être réduite et ajustée en fonction de la réponse autwitch.

Conditions pouvant augmenter les effets du bromure de rocuronium

Hypokaliémie (par exemple après vomissements importants, diarrhées,tra­itement diurétique), hypomagnésémie, hypocalcémie (par exemple aprèstransfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnieet cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ouune déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure dupossible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) par dose administrée,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments suivants peuvent influer sur l'importance et/ou la duréed'action des curares non dépolarisants.

Potentialisation de l'effet

· Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le blocneuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifestequ'avec les doses d'entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du blocneuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également êtreinhibée.

· Après intubation avec le suxaméthonium (voir rubrique 4.4).

· L’administration prolongée de corticoïdes et du bromure de rocuroniumen unité de soins intensifs peut provoquer une prolongation du blocneuromusculaire ou une myopathie (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments

· antibiotiques: aminosides et antibiotiques polypeptidiques, lincosamideset pénicillines.

· diurétiques, quinidine et son isomère la quinine, sels de magnésium,inhi­biteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne IV,bupivacaïne en épidurale) et doses de charge de phénytoïne ou deβ-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoirede: aminosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques, pénicillines,qu­inidine, quinine et sels de magnésium (voir rubrique 4.4).

Diminution de l'effet

· Administration chronique préalable de corticoïdes, de phénytoïne ou decarbamazépine

· Inhibiteurs de la protéase (gabexate, ulinastatine)

Effet variable

· L’administration d'autres curares non dépolarisants avec du bromure derocuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du blocneuromuscu­laire, en fonction de l'ordre d'administration et du curareutilisé.

· Suxaméthonium administré après du bromure de rocuronium peutpotentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure derocuronium.

Effets du bromure de rocuronium sur les autres médicaments:

La co-administration de bromure de rocuromium avec la lidocaïne peutréduire le délai d'action de la lidocaïne.

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chezl’adulte. Les interactions mentionnées ci-dessus pour les adultes ainsi queles mises en garde spéciales et précautions d'emploi de ces médicaments (voirrubrique 4.4) doivent également être prises en compte pour la populationpédi­atrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur des grossessesexposées n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetsindési­rables directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation du bromure de rocuronium pendant la grossesse.

Césarienne

Le bromure de rocuronium peut être utilisé pour l’induction rapide chezles patientes subissant une césarienne, lorsqu’aucune difficultéd'in­tubation n’est à prévoir et qu’une dose suffisante d'agentanesthésique est administrée ou suite à l’utilisation de suxaméthoniumpour l’intubation. Il a été démontré qu’à des dose de 0,6 mg/kg, lebromure de rocuronium peut être utilisé en toute sécurité lors d’unecésarienne.

Le bromure de rocuronium n'affecte pas le score d'Apgar, le tonus musculairedu fœtus ou l'adaptation cardio-respiratoire. A partir de prélèvements desang de cordon ombilical, il a été démontré que seulement une quantitélimité de bromure de rocuronium passe la barrière placentaire, ce qui neconduit pas à l’apparition d’effets indésirables chez le nouveau-né.

Note 1 – Des doses de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours del'anesthésie par induction rapide, mais pas chez les patientes subissant unecésarienne. Par conséquent, seule une dose de 0,6 mg/kg est recommandée dansce groupe de patientes.

Note 2 – Etant donné que les sels de magnésium augmentent le blocageneuromus­culaire, l’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agentscurarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevantdes sels de magnésium pour la pré-éclampsie. La dose de bromure de rocuroniumchez ces patientes, doit être réduite et ajustée en fonction de la réponsemusculaire obtenue.

Il n’existe pas de données sur le passage de bromure de rocuronium dans lelait maternel. D’autres médicaments de cette classe thérapeutique montrentune légère excrétion dans le lait maternel faible résorption par l'enfantqui tête. Des données disponibles chez le rat ont montrées l’excrétion detaux insignifiants de bromure de rocuronium dans le lait. Le bromure derocuronium doit être administré chez les femmes qui allaitent, seulement, sile médecin estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques potentiels.Il est recommandé de ne pas allaiter après l’administration d’une doseunique et pendant cinq fois la demi-vie d’élimination du rocuronium qui estd’environ 6 heures.

Il n'existe pas de données concernant les effets du bromure de rocuroniumsur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme le bromure de rocuronium est utilisé comme adjuvant de l’anesthésiegé­néral, les mesures normales de précaution après une anesthésie généraledoivent être prises pour les patients sortants.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent une douleur /réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux et un blocneuromusculaire prolongé.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés au cours dela surveillance post-commercialisation sont les « réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes » ainsi que les symptômes associés.Voir également lesexplications du tableau ci-dessous

Tableau résumant les effets indésirables :

1 Les fréquences sont estimées sur la base des rapports de la surveillancepost-marketing et des données de la littérature générale.

2 La fréquence exacte ne peut être obtenue des données de la surveillancepost-marketing. Pour cette raison, la fréquence de notification est divisée en2 et non 5 catégories.

3 Après utilisation prolongée en unités de soins intensifs.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes­graves ont été décrites pour l'ensemble des curarisants y compris le bromurede rocuronium. Ces réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes inclus dessymptômes tels que : bronchospasme, modifications cardiovasculaires (parexemple, hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) etmanifestations cutanées (par exemple, angiœdème, urticaire). Ces réactionsont été, dans certains cas, mortelles. A cause de la sévérité potentiellede ces réactions, elles doivent toujours être prise en compte et il estnécessaire de toujours prendre les précautions adéquates (voirrubrique 4.4).

Libération du taux d'histamine et réactions histaminoides

Les curarisants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois auniveau local au site d’injection et systémique, il est donc important detoujours faire attention à l’apparition d’un prurit et d’un érythème ausite d'injection et/ou que des réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes)sys­témiques (voir au-dessus paragraphe « réactions anaphylactiques ») aprèsl'adminis­tration de ces médicaments.

Éruption cutanée, exanthème, urticaire, bronchospasme et hypotension ontété très rarement rapportés chez des patients recevant du bromure derocuronium.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiquesmoyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide en bolus debromure de rocuronium à des doses de 0,3 – 0,9 mg/kg.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe descurarisants non dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut allerd'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond etprolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Myopathie

Quelques cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation dedivers curarisants en unité de soins intensifs en association avec descorticoïdes (voir aussi rubrique 4.4 et 4.5).

Réactions au site d'injection locale

Au cours de l'induction rapide de l'anesthésie, des douleurs au sited'injection ont été rapportées, surtout lorsque le patient n'avait pas encorecomplètement perdu conscience et en particulier lorsque le propofol estutilisé comme agent d'induction. Dans les essais cliniques, des douleurs àl'injection ont été observées chez 16% des patients ayant subi uneanesthésie par induction en séquence rapide avec du propofol et chez moins de0,5% des patients ayant subi une anesthésie par induction rapide avec dufentanyl et du thiopental.

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez la population pédiatrique (n= 704) avec du bromure de rocuronium (jusqu'à 1 mg / kg) a identifié latachycardie comme effet indésirable avec une fréquence de 1,4%.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doitêtre maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il y a deux optionspour la décurarisation :

(1) Chez les adultes, sugammadex peut être utilisé pour l'inversion du blocintense (profond) et grave. Une dose de 16 mg/kg est recommandée. Aprèsl’adminis­tration de sugammadex, le patient doit être attentivement surveillépour un retour continu de la fonction neuromusculaire.

(2) Un inhibiteur de l'acétylcholi­nestérase (par exemple néostigmine,é­drophonium, pyridostigmine) peut être utilisé dès l’amorce de ladécurarisation spontanée et doit être administré à des doses appropriées.Si l'administration d'un agent inhibiteur de l'acétylcholi­nestérase neparvient pas à inverser l’effet neuromusculaire de bromure de rocuronium, laventilation doit être poursuivie jusqu'à la respiration spontanée soitrétablie. L'administration répétée d'un inhibiteur del'acétylcho­linestérase peut être dangereuse.

Lors d’études animales, la dépression sévère de la fonctioncardio-vasculaire, conduisant finalement au collapsus cardiaque ne s'est pasproduit avant qu’une dose cumulative de 750 x DE90 (135 mg/kg de bromure derocuronium) ne soit administrée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants, agents à actionpériphérique, code ATC : M03AC09.

Le bromure de rocuronium est un curarisant non dépolarisant d'action rapideet de durée d'action intermédiaire. Il possède toutes les propriétésphar­macologiques propres à cette classe thérapeutique (curares). Il agit en sefixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques­nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagonisée par lesinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase tels que la néostigmine,l’é­drophonium ou la pyridostigmine.

Propriétés pharmacodynamiques

La DE90 (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au « twitch», mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au coursd'une anesthésie intraveineuse est d'environ 0,3 mg/kg de bromure derocuronium. Chez le nourrisson, la DE95 est plus faible que chez l'adulte etl'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et 0,40 mg/kg).

La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenirune récupération à hauteur de 25 % du « twitch de contrôle ») est de30 à 40 minutes après administration de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.La durée d'action totale (temps nécessaire pour une récupération à hauteurde 90 % du « twitch de contrôle ») est de 50 minutes. Après administrationd'un bolus de 0,6 mg de bromure de rocuronium, le délai moyen pour que larécupération spontanée passe de 25 à 75 % du « twitch » est de14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprisesentre 0,3 et 0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE90), le bloc survient moins rapidementet sa durée est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la duréed'action clinique est de 110 minutes.

Intubation en anesthésie de routine

L'injection intraveineuse d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium(2 x DE90sous anesthésie intraveineuse) permet d'obtenir des conditionsd'in­tubation trachéale correctes en 60 secondes chez pratiquement tous lespatients ; ces conditions sont excellentes chez 80 % des patients. Unecurarisation compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en2 minutes.

L'administration de 0,45 mg/kg de bromure de rocuronium permet d'obtenir desconditions d'intubation acceptables en 90 secondes.

Induction rapide

Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl /thiopental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les60 secondes chez respectivement 93% et 96% des patients, aprèsl'adminis­tration d'une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium.

Au sein de ces groupes, 70% des cas ont été jugés excellents. La durée del’effet clinique avec cette dose est proche de 1 heure, à partir de cemoment le blocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité. Aucours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl /thiopental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les60 secondes chez respectivement 81% et 75% des patients, aprèsl'adminis­tration d'une dose de 0,6 mg / kg de bromure de rocuronium.

Le délai d'action moyen chez le nourrisson, le bébé et l'enfant après unedose d'intubation de 0,6 mg/kg est légèrement plus court que chezl'adulte.

La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que ledélai d'action moyen chez les nouveau-nés et les adolescents (1,0 minute) estlégèrement plus long que chez les nourrissons, les bébés et les enfants(respec­tivement 0,4 ; 0,6 et 0,8 minutes).

La durée d'action et le temps de récupération sont généralement pluscourts chez les enfants que chez les nourrissons et les adultes. La comparaisonentre les différents groupes pédiatriques a montré que le temps moyen deretour au T3 est prolongé chez les nouveau-nés et les nourrissons (56,7 et60,7 m­inutes respectivement) par rapport aux bébés, enfants et adolescents(res­pectivement 45,5 ; 37,6 et 42,9 minutes).

Temps moyen (+/- écart type) du délai d'apparition et de la durée del’effet clinique après une dose d’intubation initiale de 0,6 mg/kg derocuronium* au cours d’une anesthésie (maintenance) (chez les patientspédia­triques) par sévoflurane/pro­toxyde d’azote et isoflurane/pro­toxyded'azote

* Dose de rocuronium administré en 5 secondes.

Calculé à partir de la fin de l'administration de la dose d'intubation derocuronium.

Population âgée ou population avec atteinte hépatique et/ou des voiesbiliaires et/ou insuffisance rénale

La durée de l'effet des doses d'entretien de 0,15 mg/kg de bromure derocuronium peut être un peu plus longue sous enflurane et isoflurane chez lespatients âgés et chez les patients atteints d’une maladie hépatique ourénale (environ 20 minutes) que chez les patients sans altération desfonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse (environ13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation progressivede la durée d'action) avec des doses d'entretien répétées au niveaurecommandé n’a été observé.

Soins intensifs

Après une perfusion continue prolongée en soins intensifs, le temps derécupération du ratio TOF à 0,7 dépend de l’intensité du blocneuromusculaire à la fin de la perfusion. Après une perfusion continue pendant20 heures ou plus, le temps médian (intervalle) entre le retour de lastimulation de T2 à TOF et la récupération d'un ratio TOF de 0,7 estd'environ 1,5 (1 – 5) heures chez les patients sans défaillances d'organesmultiples et de 4 (1 – 25) heures chez les patients souffrant dedéfaillances d'organes multiples.

Chirurgie cardiovasculaire

Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, lesmodifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors del'installation du bloc maximal, après administration de 0,6 à 0,9 mg/kg debromure de rocuronium, sont une légère accélération, cliniquement nonsignificative, de la fréquence cardiaque atteignant au maximum 9% et uneélévation, atteignant au maximum 16%, de la pression artérielle moyenne.

Inversion du bloc neuro-musculaire

L'action de rocuronium peut être inversée soit par sugammadex soit par lesinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase (néostigmine, pyridostigmine ouédrophonium). Sugammadex peut être donné pour l’inversion de routine (à1–2 comptes post-tétanique (PTC) pour le retour au T2), ou pour uneréversion immédiate (3 minutes après l'administration de bromure derocuronium). Les inhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase peuvent êtreadministrés à la réapparition du T2 ou lors des premiers signes derécupération clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration intraveineuse en bolus unique d'une dose de bromurede rocuronium, la concentration plasmatique se déroule en trois phasesexponen­tielles. Chez les adultes sains la demi-vie moyenne (intervalle deconfiance à 95 %) d'élimination est de 73 (66 – 80) minutes, le volumeapparent de distribution à l'équilibre est de 203 (193–214) ml/kg et laclairance plasmatique de 3,7 (3,5 – 3,9) ml/kg/min.

Le bromure de rocuronium est excrété dans la bile et les urines. 40 % del'excrétion urinaire se fait dans les 12 à 24 premières heures. Aprèsinjection d'une dose de bromure de rocuronium radiomarqué, l'excrétion est enmoyenne à 47 % urinaire et 43 % dans les fèces après 9 jours. Environ50 % est retrouvé sous forme inchangée.

Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patientspédia­triques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée en utilisantune analyse de la population des ensembles de données pharmacocinéti­quesregroupées provenant de deux essais cliniques sous sévoflurane (anesthésied’in­duction) et l'isoflurane / protoxyde d'azote (anesthésie de maintenance).Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été jugés linéairementpro­portionnels au poids corporel illustré par une clairance similaire (l/h/kg).Le volume de distribution (l/kg) et la demi-vie d’élimination (h) diminueavec l'âge (en années). Les paramètres pharmacocinétiques des populationspé­diatriques typiques selon chaque groupe d'âge sont résumés ci-dessous:

Caractéristiques des paramètres pharmacocinétiques (PK) du bromure derocuronium dans la population pédiatrique sous sévoflurane et protoxyded'azote (anesthésie d’induction) et isoflurane / protoxyde d'azote(anesthésie de maintenance).

Population âgée ou population avec atteinte hépatique et/ou des voiesbiliaires et/ou insuffisance rénale

Au cours d'études contrôlées, la clairance plasmatique chez les patientsâgés ou insuffisants rénaux était réduite, cependant une différencesig­nificative était atteinte dans la plupart des études. Chez les insuffisantshé­patiques, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes etla clairance plasmatique est réduite de 1 ml/kg/min (voir rubrique 4.2).

Soins intensifs

Lorsqu'elle est administrée en perfusion continue pour faciliter laventilation mécanique pendant une période de 20 heures ou plus, la demi-viemoyenne d'élimination et le volume moyen (apparent) de distribution à l'étatstationnaire sont augmentés. Une forte variabilité entre les patients a étéobservée dans des études cliniques contrôlées, liées à la nature et àl'étendue de la défaillance (multiple) des organes et aux caractéristiqu­esindividuelles des patients. Chez les patients ayant une insuffisance d'organesmultiples, une demi-vie moyenne (± SD) d'élimination de 21,5 (± 3,3) heures,on a trouvé un volume (apparent) de distribution à l'état stationnaire de 1,5(± 0,8) l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (± 0,8) ml/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme. Ces données ont donc peu de signification­clinique.

Il n'y a pas de modèle animal approprié pour imiter la situation cliniqueextrêmement complexe des patients en unités de soins intensifs. Parconséquent, la sécurité de bromure de rocuronium lorsqu'il est utilisé pourfaciliter la ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs estprincipalement basée sur les résultats obtenus dans les études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, Acide acétique glacial (pour ajustement dupH), Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), Eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physique a été démontrée entre le bromure derocuronium et les solutions renfermant les produits suivants : amphotéricine,a­moxicilline, azathioprine, céfazoline, cloxacilline, dexaméthasone,di­azépam, enoximone, érythromycine, famotidine, furosémide, succinate sodiqued’hydro­cortisone, insuline, méthohexital, méthylprednisolone, succinatesodique de prednisolone, thiopental, triméthoprime et vancomycine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture : 2 ans

Produit dilué : la stabilité chimique et physique de la solution diluée(voir rubrique 6.6) a été démontrée pendant 72 heures à 30°C.

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utiliséimmédi­atement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, la duréeet les conditions de conservation de la solution reconstituée avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraientnorma­lement pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, à moins que la dilutionn'ait été réalisée dans des conditions aseptiques dûment validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

Stockage en dehors du réfrigérateur :

Le bromure de rocuronium peut être stocké à l'extérieur duréfrigérateur à une température allant jusque 30°C pendant un maximum de12 semaines. Le produit ne doit pas être replacé dans le réfrigérateur unefois la chaîne du froid rompue. La durée de stockage ne doit pas dépasser ladate de péremption.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre (type I) fermé par un bouchon de caoutchouc en bromobutyl etscellé par une capsule flip-off en aluminium.

Présentation : 10 × 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique.

Toutes les solutions inutilisées doivent être jetées.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules dessolutions claires et exemptes de particules doivent être utilisées.

Il a été démontré que la solution de bromure de rocuronium pour injectionest compatible avec : chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), glucose 50 mg/ml(5%), glucose 50 mg/ml (5%) en chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), eau pourinjections, solution de Ringers allaités et Haemaccel pour utilisationcon­centrations de 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.

Si la solution de bromure de rocuronium pour injection est administrée viala même ligne d'infusion avec d'autres médicaments, il est important que laligne d'infusion soit suffisamment rincée (par exemple avec du chlorure desodium 9 mg/ml (0,9%) de solution pour perfusion) entre administration de lasolution de bromure de rocuronium pour l'injection et les médicaments pourlesquels l'incompatibilité avec le bromure de rocuronium a été démontrée oupour laquelle la compatibilité avec le bromure de rocuronium n'a pas étéétablie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 566 1 4 : Flacon (verre) de 5 mL. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervienten situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code desanté publique).

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