ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromure derocuronium.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10 mg

Pour 1 mL.

5 mL de solution injectable/pour perfusion contient 50 mg de bromure derocuronium.

Excipient à effet notoire : Chaque ampoule/flacon contient 8,2 mg ou0,36 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

pH de la solution : 3,8 à 4,2

Osmolalité : 270 à 310 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est indiquéchez les adultes et la population pédiatrique (des nouveau-nés nés à termeaux adolescents [âgés de 0 à 18 ans]) comme adjuvant de l’anesthésiegé­nérale, pour faciliter l’intubation trachéale lors d’une induction deroutine et assurer le relâchement musculaire général pendant l’intervention­chirurgicale. Chez l’adulte, ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion est également indiqué pour faciliter l’intubationtraché­ale lors d’une induction en séquence rapide, et comme adjuvant dansles unités de soins intensifs pour faciliter l’intubation trachéale et laventilation mécanique dans le cadre d’un usage de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

À l’instar des autres curarisants, ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion ne doit être administré que par un médecinexpérimenté familiarisé avec l’action et l’utilisation de ces agents ousous sa surveillance.

À l’instar des autres curarisants, la posologie de ROCURONIUM NORIDEM10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion doit être déterminéeindi­viduellement, pour chaque patient. Lors de la détermination de laposologie, la méthode d’anesthésie et la durée présumée del’intervention chirurgicale, la méthode de sédation et la durée présuméede la ventilation mécanique, la possible interaction avec les autresmédicaments administrés de façon concomitante et les caractéristiqu­esindividuelles du patient doivent être pris en compte.

L’utilisation d’une technique appropriée de monitorage de lacurarisation est recommandée pour l’évaluation du bloc neuromusculaire et larécupération de la fonction musculaire.

Les anesthésiques inhalés potentialisent l’action curarisante deROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion . Cettepotentia­lisation ne devient cliniquement significative au cours del’anesthésie que lorsque les anesthésiques inhalés ont atteint lesconcentrations tissulaires requises pour l’interaction. Il est par conséquentconseillé d’administrer des doses d’entretien réduites de ROCURONIUMNORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion , tout en espaçant lesintervalles d’administration ou en diminuant la vitesse de perfusion au coursdes interventions chirurgicales supérieures à 1 heure sous anesthésie parinhalation (voir rubrique 4.5).

Chez l’adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatifpour l’intubation trachéale et le relâchement musculaire dans le cadred'interven­tions chirurgicales de courte à longue durée et l’utilisation decourte durée en soins intensifs.

Interventions chirurgicales

Intubation trachéale

Lors d’une intubation, la dose standard de bromure de rocuroniumnéces­saire à une induction de routine est de 0,6 mg/kg-1, une dose qui permetd’atteindre des conditions d’intubation adéquates dans les 60 secondeschez pratiquement tous les patients. Pour faciliter l’intubation trachéalelors d’une anesthésie par induction en séquence rapide, une dose de1 mg/kg-1 de bromure de rocuronium est recommandée. Cette dose permetégalement d’atteindre des conditions d’intubation adéquates dans les60 secondes chez pratiquement tous les patients. Lorsqu’une dose de0,6 mg/kg-1 de bromure de rocuronium est utilisée pour une anesthésie parinduction en séquence rapide, il est recommandé d’attendre 90 secondesaprès l’administration du bromure de rocuronium avant d’intuber lepatient.

Césarienne

Une dose de 0,6 mg/kg-1 de bromure de rocuronium n’a aucun effet sur lescore Apgar, le tonus musculaire du fœtus ou l’adaptationcardio-respiratoire. Dans des prélèvements de sang de cordon ombilical, ilapparaît que le transfert placentaire du bromure de rocuronium est limité etn'entraîne pas d’effets indésirables cliniques chez le nouveau-né.

Des doses de 1 mg/kg-1 ont été étudiées lors d’anesthésies parinduction en séquence rapide, mais pas chez les patientes accouchant parcésarienne.

Doses supérieures

Si l’administration d’une dose plus élevée est justifiée, il convientde noter que les patients ayant reçu des doses initiales jusqu’à2 mg/kg-1 de bromure de rocuronium n’ont présenté aucun effetcardiovas­culaire indésirable. Le recours à une dose plus élevée raccourcitle délai d’action et prolonge la durée de l’effet curarisant (voirrubrique 5.1).

Dose d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 0,15 mg/kg-1 de bromure derocuronium. En cas d’anesthésie par inhalation prolongée, cette dose doitêtre ramenée à 0,075 – 0,1 mg/kg-1. Il est préférable d’administrerces doses d’entretien lorsqu'est observée une récupération de 25 % de lahauteur du twitch de contrôle ou lorsqu’apparaissent 2 ou 3 réponses à lastimulation au train-de-quatre.

Perfusion continue

Si le bromure de rocuronium est administré par perfusion continue, il estrecommandé de commencer avec un bolus initial de 0,6 mg/kg-1 de bromure derocuronium. L’administration par perfusion continue peut être démarrée dèsl’observation d’une récupération de la hauteur du twitch. Le débit deperfusion doit être ajusté de manière à maintenir une hauteur de twitch à10 % de la valeur de contrôle et 1 à 2 réponses à la stimulation autrain-de-quatre. Chez l’adulte, cela correspond à un débit de perfusion de0,3 – 0,6 mg/kg-1/h-1 sous anesthésie intraveineuse et de 0,3 –0,4 mg/kg-1/h-1 sous anesthésie par inhalation. Un monitorage continu de lacurarisation est recommandé puisque la quantité requise varie d’un patientà un autre et dépend de la méthode d’anesthésie utilisée.

Population pédiatrique

Chez le nouveau-né (0 jour – 27 jours), le nourrisson (28 jours –2 mois), le bébé (3 mois – 23 mois), l’enfant (2 ans – 11 ans) etl’adolescent (12 ans – 17 ans), la dose d’intubation au cours d’uneanesthésie de routine et la dose d’entretien recommandées sont similaires àcelles préconisées chez l’adulte.

Toutefois, chez le nouveau-né et le nourrisson, la durée d’action d’unedose d’intubation unique sera plus longue que chez l’enfant (voirrubrique 5.1).

En perfusion continue, le débit de perfusion dans la population pédiatriqueest le même que chez l’adulte, sauf pour l’enfant (2 ans – 11 ans).Chez l’enfant de 2 à 11 ans inclus, un débit de perfusion plus élevépeut s’avérer nécessaire.

Ainsi, chez l’enfant (2 ans – 11 ans), la dose initiale est la mêmeque chez l’adulte, mais doit par la suite être ajustée pour maintenir unehauteur de twitch à 10 % de la valeur de contrôle ou 1 à 2 réponses à lastimulation au train-de-quatre.

Les données disponibles relatives à l’administration de bromure derocuronium dans le cadre d’une induction en séquence rapide chez lapopulation pédiatrique sont insuffisantes. Par conséquent, l’utilisation debromure de rocuronium n’est pas recommandée pour faciliter les conditionsd’in­tubation trachéale dans la population pédiatrique en cas d’inductionen séquence rapide.

Patients âgés et patients souffrant d’une atteinte hépatique et/ou desvoies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale

La dose standard d’intubation pour les patients âgés et les patientssouffrant d’une atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et/ou d’uneinsuffisance rénale lors d’une anesthésie par induction de routine est de0,6 mg/kg-1 de bromure de rocuronium. Chez les patients pour lesquels unedurée d’action prolongée est attendue, une dose de 0,6 mg/kg-1 doit êtreenvisagée pour une anesthésie par induction en séquence rapide.Indépen­damment de la technique d’anesthésie utilisée, la dose d’entretienre­commandée pour ces patients est de 0,075 – 0,1 mg/kg-1 de bromure derocuronium, et le débit de perfusion recommandé est de 0,3 –0,4 mg/kg-1/h-1 (voir les rubriques « Perfusion continue » et 4.4).

Patients en surcharge pondérale ou obèses

Chez le patient en surcharge pondérale ou obèse (défini comme ayant unpoids corporel supérieur ou égal à 30 % du poids idéal), les doses doiventêtre réduites et calculées sur la base du poids idéal.

Usage de courte durée en soins intensifs

Intubation trachéale

Pour l’intubation trachéale, les doses recommandées sont les mêmes quecelles qui s’appliquent aux interventions chirurgicales.

Dose d’entretien

L’utilisation d’un bolus initial de 0,6 mg/kg-1 de bromure derocuronium est recommandée, suivie d’une perfusion continue dès larécupération de la hauteur du twitch à 10 % ou l’observation de 1 à2 réponses à la stimulation au train-de-quatre. La dose doit toujours êtreajustée individuellement pour chaque patient. Chez l’adulte, le débit deperfusion initial recommandé pour l’obtention d’un bloc neuromusculaire de80 – 90 % (1 à 2 réponses à la stimulation au train-de-quatre)s’élève à 0,3 – 0,6 mg/kg-1/h-1 pendant la première heure del’administration. Le débit devra être diminué au cours des 6 à 12 heuressuivantes, en fonction de la réponse individuelle. Après cela, les dosesindividuelles requises restent relativement constantes. Le recours à ROCURONIUMNORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion doit se limiter à unusage de courte durée et ne doit pas excéder 7 jours, en raison del’absence de données suffisantes concernant une administration à pluslong terme.

Une grande variabilité des débits de perfusion a été observée dans lesessais cliniques, avec des débits moyens allant de 0,2 à 0,5 mg/kg-1/h-1 enfonction de la nature et de l’ampleur de la défaillance organique, del’administration médicamenteuse concomitante et des caractéristiqu­esindividuelles du patient. Pour répondre de manière optimale aux besoins dechaque patient, il est vivement recommandé de surveiller la transmissionne­uromusculaire. Une administration sur un maximum de 7 jours a étéétudiée.

Populations particulières

ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion n’est pasrecommandé pour faciliter la ventilation mécanique dans les populationspé­diatrique et âgée, en raison d’un manque de données concernant lasécurité et l’efficacité d’une telle utilisation.

ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion doit êtreadministré par voie intraveineuse, en bolus ou en perfusion continue (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au rocuronium ou à l’ion bromure, ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Étant donné que le bromure de rocuronium entraîne une paralysie desmuscles respiratoires, les patients auxquels il est administré doivent êtreassistés par une ventilation mécanique jusqu’à ce que la respirationspon­tanée soit rétablie. À l’instar de tous les myorelaxants, il estimportant d’anticiper les difficultés d’intubation, en particulier lorsqueces agents sont utilisés dans le cadre d’une anesthésie par induction enséquence rapide. En cas de difficultés d’intubation entraînant unenécessité clinique d’inverser immédiatement le bloc neuromusculaire induitpar le rocuronium, l’utilisation de sugammadex doit être envisagée.

Comme avec les autres curarisants, une curarisation résiduelle a étérapportée avec le bromure de rocuronium. Afin de prévenir les complicationsliées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder àl’extubation uniquement lorsque le patient a suffisamment récupéré du blocneuromuscu­laire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter unrisque accru de curarisation résiduelle. Les autres facteurs pouvant être àl’origine d’une curarisation résiduelle après l’extubation en phasepost-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou lescaractéristiques individuelles du patient) doivent aussi être pris enconsidération. Même si ces agents ne sont pas utilisés en pratique cliniquecourante, l’utilisation de sugammadex ou d’un autre antagoniste (uninhibiteur de l’acétylcholi­nestérase par ex.) doit être envisagée, enparticulier dans les cas où la survenue d’une curarisation résiduelle estprobable.

Des réactions anaphylactiques peuvent se produire suite àl’administration de curarisants. Des précautions doivent systématiquemen­têtre prises pour traiter de telles réactions. Il convient notamment de fairepreuve d’une extrême prudence en cas d’antécédents connus de réactionsanap­hylactiques aux curarisants, étant donné qu’une hypersensibili­téallergique croisée peut se produire avec ces agents. Les curarisants pouvantinduire une libération d’histamine, à la fois au site d’injection et auniveau systémique, le développement d’un prurit et d'un érythème au sited’injection et/ou des réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes)sys­témiques ne doivent jamais être exclus lors de l’administration de cesmédicaments. Dans les études cliniques, de légères élévations des tauxplasmatiques moyens d’histamine ont été relevées après l’injectionrapide de bromure de rocuronium en bolus à des doses de 0,3 –0,9 mg/kg-1.

Généralement, après l’utilisation de myorelaxants sur une longue duréeen unité de soins intensifs, une paralysie prolongée et/ou une faiblessemusculaire sont observées. Afin de prévenir une éventuelle prolongation dubloc neuromusculaire et/ou un surdosage, un monitorage de la curarisation estvivement recommandé lors de l’utilisation de myorelaxants. Il est égalementessentiel d’administrer aux patients un analgésique et un sédatif adéquatspendant le bloc neuromusculaire. En outre, les doses doivent être ajustéesindivi­duellement pour chaque patient par un médecin expérimenté familiariséavec l’action des myorelaxants et les techniques appropriées de monitorageneu­romusculaire, ou sous sa surveillance.

Après l’administration d’autres curarisants non dépolarisants sur unelongue durée en association avec des corticoïdes, une myopathie a fréquemmentété rapportée dans les unités de soins intensifs. Par conséquent, chez lespatients recevant à la fois des myorelaxants et des corticoïdes, la duréed’utilisation des myorelaxants doit être la plus limitée possible.

En cas d’utilisation de suxaméthonium pour l’intubation, il estconseillé de retarder l’administration du bromure de rocuronium jusqu’à ladécurarisation du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium.

Étant donné que le bromure de rocuronium est toujours utiliséconjoin­tement avec d’autres médicaments, et en raison du risqued’hyper­thermie maligne durant l’anesthésie, les médecins doivent êtreinformés de tout symptôme précoce, diagnostic de confirmation et traitementd’une hyperthermie maligne avant le début de l’anesthésie, même enl’absence de facteurs déclencheurs connus. Des études menées chezl’animal ont démontré que le bromure de rocuronium n’est pas un facteurdéclenchant de l’hyperthermie maligne. De rares cas d’hyperthermie maligneliée à le bromure de rocuronium ont été observés au cours de lasurveillance post‑commerci­alisation. Cependant, le lien de causalité n’apas été prouvé.

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiqu­espharmacociné­tiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, il doit êtreutilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatiqueet/ou des voies biliaires et/ou une insuffisance rénale cliniquementsig­nificatives. Chez ces patients, un allongement de la durée d’action à desdoses de 0,6 mg/kg-1 de bromure de rocuronium a été observé.

Allongement du temps de circulation

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation, comme dans lesaffections cardiovasculaires, la sénescence et les œdèmes avec augmentationdu volume de distribution, une augmentation du délai d’action peut seproduire. La durée d’action peut également être allongée du fait de laréduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

À l’instar des autres curarisants, le bromure de rocuronium doit êtreutilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints d’affectionsne­uromusculaires ou après une poliomyélite, étant donné que la réponse auxcurarisants peut être considérablement modifiée dans de tels cas. L’ampleuret la nature de cette altération peuvent considérablement varier. Chez lespatients présentant une myasthénie grave ou un syndrome myasthénique(Lam­bert-Eaton), de faibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir deseffets marqués. Il convient dès lors d’ajuster la posologie en fonction dela réponse.

Hypothermie

Lors d’interventions chirurgicales sous hypothermie, l’effet curarisantdu bromure de rocuronium est à la fois prolongé et plus intense.

Obésité

À l’instar des autres curarisants, un allongement des durées decurarisation et de décurarisation peut être observé lors de l’utilisationdu bromure de rocuronium chez les patients obèses, lorsque la dose estcalculée en fonction du poids réel.

Brûlures

Les patients présentant des brûlures développent généralement unerésistance aux myorelaxants non dépolarisants. Il convient donc d’ajuster laposologie en fonction de la réponse.

Traitement par des sels de magnésium en cas de pré-éclampsie

L’inversion du bloc neuromusculaire induit par les curarisants peut êtreretardée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels de magnésiumpour traiter une pré-éclampsie étant donné que ces sels de magnésiumaugmentent le bloc neuromusculaire. Par conséquent, chez ces patientes, la dosede bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée en fonction de laréponse contractile.

Conditions pouvant augmenter les effets du bromure de rocuronium

Hypokaliémie (après des vomissements sévères, une diarrhée ou untraitement diurétique, par exemple), hypermagnésémie, hypocalcémie (aprèsdes transfusions massives, par exemple), hypoprotéinémie, déshydratation,a­cidose, hypercapnie et cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ouune déshydratation doivent donc être corrigées, dans la mesure du possible,avant l’administration du bromure de rocuronium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) parflacon/ampoule. Il est donc essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il est établi que les médicaments suivants peuvent influer surl’intensité et/ou la durée d’action des curarisants nondépolarisants.

Augmentation de l’effet

· Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le blocneuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifestequ’avec les doses d’entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du bloc avecdes inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase peut également êtreinhibée.

· Après une intubation avec du suxaméthonium (voir rubrique 4.4).

· La co-administration prolongée de corticoïdes et de bromure derocuronium en soins intensifs peut provoquer une prolongation du blocneuromusculaire ou une myopathie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments

· Antibiotiques : aminosides, lincosamides et antibiotiques polypeptidiqueset acylamino-pénicilliniques.

· Diurétiques, quinidine et son isomère la quinine, sels de magnésium,inhi­biteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne parintraveineuse et bupivacaïne par épidurale) et administration de charge dephénytoïne ou de β-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l’administrati­onpost-opératoire des agents suivants : aminosides, lincosamides, antibiotiques­polypeptidiqu­es et acylamino-pénicilliniques, quinidine, quinine et sels demagnésium (voir rubrique 4.4).

Diminution de l’effet

· Administration chronique antérieure de corticoïdes, phénytoïne oucarbamazépine.

· Inhibiteurs de la protéase (gabexate, ulinastatine).

Effet variable

· L’administration d’autres curarisants non dépolarisants enassociation avec le bromure de rocuronium peut provoquer une potentialisation ouune atténuation du bloc neuromusculaire, en fonction de l’ordred’admi­nistration et du curarisant utilisé.

· Le suxaméthonium, s’il est administré après le bromure de rocuronium,peut potentialiser ou atténuer l’effet curarisant.

Effets du bromure de rocuronium sur d’autres médicaments

· L’administration de bromure de rocuronium en association avec de lalidocaïne peut raccourcir le délai d’action de la lidocaïne.

Aucune étude d’interaction officielle n’a été réalisée. Lesinteractions susmentionnées pour les adultes, ainsi que les mises en gardespéciales et les précautions d’emploi (voir rubrique 4.4), doivent êtreprises en compte pour la population pédiatrique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données concernant les effets du bromure de rocuroniumsur la fertilité.

Concernant le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur desgrossesses exposées n’est disponible. Les études menées chez l’animaln’ont pas révélé d’effets délétères directs ou indirects sur lagestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou ledéveloppement postnatal. La prudence doit être de mise en cas de prescriptionde bromure de rocuronium chez une femme enceinte.

Césarienne

Chez les patientes accouchant par césarienne, le bromure de rocuronium peutêtre utilisé dans le cadre d’une technique d’induction en séquencerapide, si aucune difficulté d’intubation n’est à prévoir et si une dosesuffisante d’agent anesthésique est administrée ou si l’intubation a étéfacilitée par du suxaméthonium. L’administration de bromure de rocuronium àdes doses de 0,6 mg/kg-1 s’est révélée sans danger chez les parturientesac­couchant par césarienne. Le bromure de rocuronium n’a pas d'effet sur lescore Apgar, le tonus musculaire du fœtus ou l’adaptationcardio-respiratoire. Dans des prélèvements de sang de cordon ombilical, ilapparaît que le transfert placentaire de bromure de rocuronium est limité etne conduit pas à l’observation d’effets indésirables cliniques chez lenouveau-né.

Remarque 1 : l’administration de doses de 1,0 mg/kg-1 dans le cadred’une anesthésie par induction en séquence rapide a été étudiée, maispas chez les patientes accouchant par césarienne. Par conséquent, seule unedose de 0,6 mg/kg-1 est recommandée pour cette population de patientes.

Remarque 2 : l’inversion du bloc neuromusculaire induit par les curarisantspeut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels demagnésium pour traiter une pré-éclampsie, étant donné que ces sels demagnésium augmentent le bloc neuromusculaire. Par conséquent, chez cespatientes, la dose de bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée enfonction de la réponse contractile.

Il n’existe pas de données sur le passage du bromure de rocuronium dans lelait maternel. Dans les études menées chez l’animal, des niveauxnégligeables de bromure de rocuronium ont été détectés dans le laitmaternel. Par conséquent, le bromure de rocuronium peut être administré auxfemmes allaitantes uniquement si le médecin estime que les bénéfices sontsupérieurs aux risques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Étant donné que le bromure de rocuronium est utilisé en anesthésiegénérale, les précautions d’usage après une anesthésie générales’appli­quent pour les patients ambulatoires.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent unedouleur/réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux etun bloc neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables graves les plusfréquemment rapportés au cours de la surveillance post commercialisation sontles « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes », ainsi que lessymptômes associés. Voir également les explications après le tableau.

1 Les fréquences ont été estimées sur la base des rapports desurveillance post-commercialisation et des données de la littératuregé­nérale.

2 Les données de surveillance post-commercialisation ne permettent pas dedéterminer des chiffres de fréquence précis. Pour cette raison, lesfréquences rapportées sont divisées en 2 catégories et non en5 catégories.

3 Après utilisation au long cours en unité de soins intensifs.

Effets de classe

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques graves aux curarisants,dont le bromure de rocuronium, ont été rapportées. Ces réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes incluent les symptômes suivants :bronchospasme, modifications cardiovasculaires (hypotension, tachycardie,co­llapsus/choc circulatoire, par exemple) et manifestations cutanées(angiœdème, urticaire, par exemple). Dans certains cas, ces réactions se sontavérées mortelles. À cause de leur sévérité potentielle, ces réactionsdoivent toujours être envisagées et doivent faire l’objet de précautionsadé­quates (voir rubrique 4.4).

Libération d’histamine et réactions histaminoïdes

Les curarisants pouvant induire une libération d’histamine, à la fois ausite d’injection et au niveau systémique, le développement d'un prurit etd'un érythème au site d’injection et/ou des réactions histaminoïdes(a­naphylactoïdes) systémiques ne doivent pas être exclues lors del’administration de ces médicaments (voir également la rubrique «Réactions anaphylactiques » ci-dessus).

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiquesmoyens d’histamine ont été relevées après l’injection rapide de bromurede rocuronium en bolus à des doses de 0,3 – 0,9 mg/kg-1.

Bloc neuromusculaire prolongé

La réaction indésirable la plus fréquente aux médicaments de la classedes curarisants est la prolongation de l’effet pharmacologique au-delà de lapériode nécessaire. Cela peut aller d’une faiblesse des musclessquelet­tiques à une paralysie profonde et prolongée des muscles squelettiquesen­traînant une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Myopathie

Des cas de myopathie ont été rapportés suite à l’utilisation, en soinsintensifs, de divers curarisants en association avec des corticoïdes (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

Réactions locales au site d’injection

Lors de l’induction en séquence rapide de l’anesthésie, une douleur àl’injection a été rapportée, principalement quand le patient n’a pascomplètement perdu connaissance et en particulier quand le propofol estutilisé comme agent d’induction. Ainsi, dans les études cliniques, unedouleur à l’injection a été observée chez 16 % des patients anesthésiéspar une induction en séquence rapide au moyen de propofol, et chez moins de0,5 % des patients anesthésiés par une induction en séquence rapide au moyende fentanyl et de thiopental.

Dans une méta-analyse de 11 études cliniques menées sur des patientspédia­triques (n = 704) ayant reçu du bromure de rocuronium (jusqu’à1 mg/kg), une tachycardie a été identifiée comme réaction indésirable, àune fréquence de 1,4 %.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doitêtre maintenu sous ventilation mécanique et être sédaté. Deux options sontalors possibles pour la décurarisation : (1) Chez l’adulte, le sugammadexpeut être utilisé pour inverser un bloc intense (total) et profond. La dose desugammadex à administrer dépend de l’intensité du bloc neuromusculaire.

(2) Un inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase (néostigmine, édrophoniumou pyridostigmine, par exemple) ou du sugammadex peut être utilisé dèsl’amorce de la décurarisation spontanée et doit être administré à desdoses appropriées. Si l’administration d’un inhibiteur del’acétylcho­linestérase ne parvient pas à bloquer l’effetneuromus­culaire du bromure de rocuronium, la ventilation doit être poursuiviejusqu’à ce que la respiration spontanée soit rétablie. L’administrati­onrépétée d’un inhibiteur de l’acétylcholi­nestérase peut êtredangereuse.

Dans les études menées chez l’animal, une altération sévère de lafonction cardiovasculaire, conduisant finalement à un collapsus cardiaque,n’a été observée qu’à partir d’une dose cumulée de 750 x DE90(135 mg/kg-1 de bromure de rocuronium).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants, agents à actionpériphérique, autres composés d’ammonium quaternaire, code ATC :M03AC09.

ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est uncurarisant non dépolarisant d’action rapide. Il possède toutes lespropriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique (curares).Il agit de manière compétitive en bloquant les récepteurs cholinergiques­nicotiniques de la plaque motrice. Les inhibiteurs del’acétylcho­linestérase tels que la néostigmine, l’édrophonium ou lapyridostigmine antagonisent cette action.

La DE90 (dose nécessaire pour produire 90 % de dépression de la réponsecontractile du pouce à la stimulation du nerf ulnaire) au cours d’uneanesthésie intraveineuse est d’environ 0,3 mg/kg-1 de bromure derocuronium. Chez le nouveau-né et le nourrisson, la DE95 est plus faible quechez l’adulte et l’enfant (respectivement 0,25, 0,35 et 0,40 mg/kg-1).

La durée d’action clinique (c’est-à-dire le temps entrel’adminis­tration et la récupération de 25 % de la hauteur du twitch decontrôle) est de 30 à 40 minutes à une dose de 0,6 mg/kg-1 de bromure derocuronium. La durée d’action totale (temps nécessaire jusqu’à larécupération spontanée de 90 % de la hauteur du twitch de contrôle) est de50 minutes. Le délai moyen de récupération spontanée de 25 à 75 % de lahauteur du twitch de contrôle après un bolus de 0,6 mg/kg-1 de bromure derocuronium est de 14 minutes. À des doses plus faibles de bromure derocuronium comprises entre 0,3 et 0,45 mg/kg-1 (1 – 1,5 x DE90), le blocsurvient moins rapidement et la durée d’action est raccourcie. À des dosesélevées de 2 mg/kg-1, la durée d’action est de 110 minutes.

Intubation en anesthésie de routine

L’injection intraveineuse d’une dose de 0,6 mg/kg-1 de bromure derocuronium (2 x DE90 sous anesthésie intraveineuse) permet d’obtenir desconditions d’intubation satisfaisantes en 60 secondes chez pratiquement tousles patients, et d’excellentes conditions dans 80 % des cas. Une paralysiemusculaire générale compatible avec n’importe quel type d'intervention­chirurgicale est obtenue en 2 minutes. L’administration de 0,45 mg/kg-1 debromure de rocuronium permet d’obtenir des conditions d’intubationac­ceptables en 90 secondes.

Induction en séquence rapide

Lors d’une anesthésie par induction en séquence rapide sous propofol oufentanyl/thi­opental, des conditions d’intubation acceptables sont atteintesdans les 60 secondes chez respectivement 93 % et 96 % des patients, aprèsl’adminis­tration d’une dose de 1 mg/kg-1 de bromure de rocuronium. Dansces groupes, les conditions d’intubation sont jugées excellentes dans 70 %des cas. La durée d’action clinique avec cette dose est proche de 1 heure,après quoi l’inversion du bloc neuromusculaire peut être amorcée en toutesécurité. Après l'administration d'une dose de 0,6 mg/kg-1 de bromure derocuronium, des conditions d’intubation acceptables dans le cadre d’uneanesthésie par induction en séquence rapide sous propofol oufentanyl/thi­opental sont atteintes dans les 60 secondes chez respectivement81 % et 75 % des patients.

Le délai d’action moyen chez le nourrisson, le bébé et l’enfant aprèsl’adminis­tration d’une dose d’intubation de 0,6 mg/kg-1 est légèrementplus court que chez l’adulte. Une comparaison entre les différents groupespédiatriques a montré que le délai d’action moyen chez le nouveau-né etl’adolescent (1 minute) est légèrement plus long que chez le nourrisson, lebébé et l’enfant (respectivement 0,4, 0,6 et 0,8 minute). La duréed’action et le temps de récupération sont généralement plus courts chezl’enfant que chez le nourrisson et l’adulte. Une comparaison entre lesdifférents groupes pédiatriques a montré que le temps moyen de réapparitionde T3 est prolongé chez le nouveau-né et le nourrisson (56,7 et60,7 m­inutes, respectivement) par rapport au bébé, à l’enfant et àl’adolescent (45,4, 37,6 et 42,9 minutes, respectivement).

Délai d’action moyen (écart-type) et durée d’action clinique aprèsune dose d’intubation initiale* de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium aucours d’une anesthésie (de maintenance) sous sévoflurane/pro­toxyded’azote et isoflurane/pro­toxyde d’azote chez des patientspédia­triques

* Dose de rocuronium administrée en 5 secondes.

** Calculé à partir de la fin de l’administration de la dosed’intubation de rocuronium.

Patients âgés et patients souffrant d’une atteinte hépatique et/ou desvoies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale

La durée d’action de doses d’entretien de 0,15 mg/kg-1 de bromure derocuronium peut être un peu plus longue lors d’une anesthésie sous enfluraneet isoflurane chez les patients âgés et chez les patients présentant uneatteinte hépatique ou rénale (environ 20 minutes) que chez les patients sansaltération des fonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse(en­viron 13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation­progressive de la durée d’action) n’a été observé à des dosesd’entretien répétées au niveau recommandé.

Soins intensifs

Après une perfusion continue de longue durée en unité de soins intensifs,le délai jusqu’à la récupération d’un ratio de 0,7 du train-de-quatredépend de l’intensité du bloc neuromusculaire à la fin de la perfusion.Après une perfusion continue pendant 20 heures ou plus, la durée médiane(intervalle) entre le retour de T2 à la stimulation au train-de-quatre et larécupération d’un ratio de 0,7 du train-de-quatre avoisine 1,5 (1 – 5)heure chez les patients sans atteinte multiviscérale et 4 (1 – 25) heureschez les patients avec atteinte multiviscérale.

Chirurgie cardiovasculaire

Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, lesmodifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors del’installation du bloc maximal après l’administration de doses de bromurede rocuronium comprises entre 0,6 et 0,9 mg/kg-1 sont une légèreaccélération cliniquement non significative de la fréquence cardiaque, de9 % au maximum, et une élévation de la pression artérielle moyenne, de 16 %au maximum, par rapport aux valeurs de contrôle.

Antagonisation de l’effet myorelaxant

L’action du bromure de rocuronium peut être antagonisée soit par dusugammadex, soit par des inhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase(néos­tigmine, pyridostigmine ou édrophonium). Le sugammadex peut êtreadministré pour une inversion de routine (1 – 2 comptes post-tétaniques[PTC] jusqu’à la réapparition de T2) ou pour une réversion immédiate(3 minutes après l’administration du bromure de rocuronium). Les inhibiteursde l’acétylcholi­nestérase peuvent être administrés à la réapparitionde T2 ou lors des premiers signes de récupération clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration intraveineuse d’un bolus unique de bromure derocuronium, l’évolution de la concentration plasmatique dans le temps sedéroule en trois phases exponentielles. Chez l’adulte, la demi‑vie moyenne(intervalle de confiance à 95 %) d’élimination est de 73 (66 – 80)minutes, le volume (apparent) de distribution à l’équilibre est de 203(193 – 214) mL/kg-1, et la clairance plasmatique est de 3,7 (3,5 – 3,9)mL/kg-1/min-1.

Le bromure de rocuronium est éliminé par voies biliaire et urinaire.L’ex­crétion urinaire atteint environ 40 % dans les 12 à 24 heures. Aprèsl’adminis­tration d’une dose de bromure de rocuronium radiomarqué,l’ex­crétion du radioactif se fait en moyenne à 47 % dans l’urine et à43 % dans les selles après 9 jours. Près de la moitié (50 %) du rocuroniumest retrouvée sous forme inchangée.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patientspédia­triques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans inclus a été évaluée enutilisant une analyse de population des ensembles de donnéespharma­cocinétiques regroupées provenant de deux études cliniques oùl’anesthésie a été instaurée sous sévoflurane et maintenue sousisoflurane/pro­toxyde d’azote. Il est ressorti que tous les paramètresphar­macocinétiques étaient linéairement proportionnels au poids corporel(clairance similaire [l/h-1/kg-1]). Le volume de distribution (l/kg-1) et lademi-vie d’élimination (h) diminuent avec l’âge (années). Les paramètresphar­macocinétiques des populations pédiatriques types dans chaque grouped’âge sont résumés ci-dessous :

Paramètres de pharmacocinétique (PK) estimés (moyenne [écart-type]) dubromure de rocuronium dans les populations pédiatriques types sous sévofluraneet protoxyde d’azote (anesthésie d’induction) et isoflurane/pro­toxyded’azote (anesthésie de maintenance)

Patients âgés et patients souffrant d’une atteinte hépatique et/ou desvoies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale

Des études contrôlées ont montré une clairance plasmatique réduite chezles patients âgés ou les patients présentant une insuffisance rénale, sanstoutefois atteindre le niveau de signification statistique dans la plupart desétudes. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vied’élimination moyenne était plus longue de 30 minutes, tandis que laclairance plasmatique moyenne était réduite de 1 mL/kg-1/min-1 (voirrubrique 4.2).

Soins intensifs

La perfusion continue pendant 20 heures ou plus pour faciliter laventilation mécanique se traduit par une augmentation de la demi-vied’élimination moyenne et du volume (apparent) de distribution moyen àl’état d’équilibre. Une grande variabilité entre les patients, liée àla nature et à l’ampleur de la défaillance organique (un ou plusieursorganes) et aux caractéristiques individuelles des patients, a été mise enévidence dans les études cliniques. Chez les patients présentant unedéfaillance multiviscérale, une demi-vie d’élimination moyenne (±écart-type) de 21,5 (± 3,3) heures, un volume (apparent) de distribution àl’état d’équilibre de 1,5 (± 0,8) l/kg-1 et une clairance plasmatique de2,1 (± 0,8) mL/kg-1/min-1 ont été observés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Il n’existe pas de modèle animal approprié pour imiter la situationclinique extrêmement complexe des patients en unités de soins intensifs. Parconséquent, la sécurité de ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion lorsqu’il est utilisé pour faciliter la ventilationmé­canique dans les unités de soins intensifs est principalement basée sur lesrésultats obtenus dans les études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· acétate de sodium trihydraté

· chlorure de sodium

· acide acétique glacial

· eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physique a été démontrée entre ROCURONIUM NORIDEM10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et les solutions renfermant lesmédicaments suivants : amphotéricine, amoxicilline, azathioprine, céfazoline,clo­xacilline, dexaméthasone, diazépam, enoximone, érythromycine, famotidine,fu­rosémide, insuline, méthohexital, méthylprednisolone, succinate sodiqued’hydro­cortisone, succinate sodique de prednisolone, thiopental,tri­méthoprime et vancomycine. En outre, ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion est incompatible avec l’huile de soja.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Si ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion estadministré via la même ligne de perfusion que celle utilisée pour d’autresmédica­ments, il est important que cette ligne de perfusion soit correctementrincée (avec un soluté NaCl 0,9 %, par exemple) entre l’administration deROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion etl’administration des médicaments pour lesquels l’incompatibilité avecROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion a étédémontrée ou pour lesquels la compatibilité avec ROCURONIUM NORIDEM10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion n’a pas été établie.

6.3. Durée de conservation

Ampoule en verre : 30 mois

Flacon en verre : 24 mois

Ampoule en plastique : 30 mois

Étant donné que ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pou­rperfusion ne contient pas de conservateur, la solution doit être utiliséeimmédi­atement après l’ouverture du flacon ou de l’ampoule.

La stabilité chimique et physique du produit dilué (voir rubrique 6.6) estmaintenue pendant 72 heures à une température comprise entre 28 et 32 °Cou 72 heures entre 2 et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, leproduit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si la solutionrecon­stituée n’est pas utilisée immédiatement, sa durée et ses conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8 ºC, à moins que la dilution n’ait étéréalisée dans des conditions aseptiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

À conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 6 mL en verre de type I d’une capacité > 6 mL(contenant5 mL de solution), fermé par un bouchon en caoutchouc, avec opercule enaluminium, avec capuchon en plastique de type flip off.

Ampoules en verre de type I d’une capacité ≥ 5 mL (contenant 5 mL desolution).

Ampoules en polypropylène de 5 mL.Le médicament est disponible dans desboîtes de 10 ou 50 flacons et des cartons de 10 ou 50 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des études de compatibilité ont été effectuées avec les solutés deperfusion suivants : ROCURONIUM NORIDEM 10 mg/mL, solution injectable/pou­rperfusion aux concentrations nominales de 0,5 mg/mL et 2,0 mg/mL estcompatible avec NaCl 0,9 %, glucose 5 %, glucose 5 % + NaCl 0,9 %, eaustérile pour préparations injectables, solution de Ringer lactate etHaemaccel. L’administration doit débuter immédiatement après le mélange etêtre terminée sous 24 heures.

A usage unique exclusivement.

Les flacons en verre doivent être amenés à température ambiante avant deles percer afin de limiter le risque de fragmentation.

Les solutions non utilisées doivent être éliminées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORIDEM ENTREPRISES LIMITED

EVAGOROU AND MAKARIOU 1

MITSI BUILDING 3, OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 708 4 9 : 5 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 708 5 6 : 5 mL en flacon (verre). Boîte de 50.

· 34009 550 708 7 0 : 5 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 708 8 7 : 5 mL en ampoule (verre). Boîte de 50.

· 34009 550 824 0 8 : 5 mL en ampoule (PP). Boîte de 10.

· 34009 550 824 1 5 : 5 mL en ampoule (PP). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervienten situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code desanté publique).

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