ROFERON-A 3 millions d’unités internationales (UI), solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROFERON-A 3 millions d’unités internationales (UI), solution injectableen seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Interféronalfa-2a*..........­.............­.............­.............­.............­.............3 mi­llions d’unités internationales

Pour 0,5 ml** de solution injectable en seringue préremplie (3 millionsUI/0,5 ml).

* produit dans Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant

** Contenant un volume excédentaire

Excipient à effet notoire : Alcool benzylique (10 mg/1 ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

La solution est limpide et incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROFERON-A est indiqué dans le traitement :

· de la leucémie à tricholeucocytes.

· de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avecprésence de chromosome Philadelphie. ROFERON-A n'est pas une alternativethé­rapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLAcompatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuseallogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacitécu­rative potentielle de ROFERON-A n'a pas encore été démontrée dans cetteindication.

· du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (ROFERON-A ) peutêtre efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires auxtraitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci.

· de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avecprésence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ouantigène HBe.

· de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avecanticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l'alanineamino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation­hépatique.

· L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite Cest augmentée quand il est associé à la ribavirine. ROFERON-A doit êtredonné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à laribavirine.

· du lymphome folliculaire non-hodgkinien.

· du cancer du rein à un stade avancé.

· des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon laclassification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire,ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèsechirur­gicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les dosages de ROFERON-A disponibles ne peuvent pas être utiliséspour toutes les indications mentionnées dans la rubrique 4.1. Le dosageprescrit doit correspondre à la posologie recommandée pour chaqueindication.

LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

Posologie initiale

3 millions UI administrés quotidiennement en injection sous-cutanéependant 16 à 24 semaines. En cas d'intolérance, soit la dose journalièresera réduite à 1,5 millions UI, soit la fréquence d'administration seradiminuée à trois injections par semaine, soit la dose et la fréquenced'ad­ministration seront toutes les deux réduites.

Posologie d'entretien

3 millions UI administrés 3 fois par semaine en injection sous-cutanée.En cas d'intolérance, la dose journalière sera diminuée à 1,5 millions UI3 fois par semaine.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités pendant environ six mois avant que lemédecin ne prenne la décision de la poursuite du traitement chez les patientsrépondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Despatients ont été traités jusqu'à 20 mois consécutifs. La durée optimaledu traitement de la leucémie à tricholeucocytes par ROFERON-A n'a pas étédéterminée.

La dose minimale efficace de ROFERON-A dans la leucémie à tricholeucocytesn'a pas été établie.

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

ROFERON-A est indiqué dans le traitement des patients atteints de LeucémieMyéloïde Chronique en phase chronique avec présence du chromosomePhi­ladelphie. ROFERON-A n'est pas une alternative thérapeutique pour lespatients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille etpour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée oupossible dans un avenir proche.

ROFERON-A permet d'obtenir une rémission hématologique chez 60 % despatients en phase chronique de Leucémie Myéloïde Chronique, quel qu'ait étéle traitement précédent. Deux tiers de ces patients présentent une réponsehémato­logique complète au plus tard 18 mois après la mise en route dutraitement.

A la différence des chimiothérapies cytotoxiques, l'interféron alfa-2apeut engendrer des réponses cytogénétiques soutenues et durables au-delà de40 mois. L'efficacité curative potentielle du ROFERON-A n'a pas encore étédémontrée dans cette indication.

Il est conseillé d'administrer ROFERON-A en injection sous-cutanée pendant8 à 12 semaines à des patients âgés de 18 ans et plus. Le schémathérapeutique recommandé est le suivant :

Jours 1 à 3 : 3 millions UI/jour

Jours 4 à 6 : 6 millions UI/jour

Jours 7 à 84 : 9 millions UI/jour

Durée du traitement

Les patients doivent être traités au minimum huit semaines, et même depréférence, pendant au moins douze semaines, avant que le médecin ne décidede la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt dutraitement chez les patients dont les paramètres hématologiques n'ont pasété modifiés.

Les patients répondeurs doivent être traités jusqu'à rémissionhéma­tologique complète ou pendant 18 mois au maximum. Tous les patients enrémission hématologique complète doivent poursuivre le traitement à laposologie de 9 millions UI/jour (posologie optimale) ou de 9 millions UI3 fois par semaine (posologie minimale) afin d'obtenir une réponsecytogé­nétique le plus rapidement possible.

La durée optimale du traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique parROFERON-A n'a pas été déterminée bien que des réponses cytogénétiquesaient été observées deux ans après le début du traitement.

La tolérance, l'efficacité et la posologie optimale de ROFERON-A n'ont pasété établies chez l'enfant atteint de Leucémie Myéloïde Chronique.

LYMPHOME CUTANE A CELLULES T (LCCT)

L'interféron alfa-2a (ROFERON-A ) peut être efficace chez les patientsatteints de lymphome cutané à cellules T en évolution, réfractaires ou nerelevant pas des traitements conventionnels.

La posologie optimale n'a pas été établie.

Posologie initiale

ROFERON-A doit être administré en injection sous-cutanée par paliersjusqu'à la dose de 18 millions UI par jour, pendant 12 semaines, chez lespatients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé pour l'augmentationdes doses est le suivant :

Jours 1 à 3 : 3 millions UI/jour

Jours 4 à 6 : 9 millions UI/jour

Jours 7 à 84 : 18 millions UI/jour

Posologie d'entretien

ROFERON-A doit être administré en injection sous-cutanée 3 fois parsemaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans excéder18 millions UI.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités pendant au moins 8 semaines et depréférence pendant au moins 12 semaines avant que le médecin ne décide decontinuer le traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêter chez lespatients non répondeurs.

La durée minimale de traitement chez les répondeurs doit être de 12 moisafin d'optimiser les chances d'obtenir une réponse complète et un maintienprolongé de la réponse.

Des patients ont été traités jusqu'à 40 mois consécutifs.

La durée optimale de traitement par ROFERON-A dans le lymphome cutané àcellules T n'a pas été déterminée.

Précaution

Chez environ 40 % des patients atteints de LCCT, il n'a pas été observéde réponse tumorale objective. Les réponses partielles apparaissent engénéral dans les trois mois et les réponses complètes dans les six mois bienqu'il faille souvent plus d'un an pour obtenir les réponses optimales.

HEPATITE CHRONIQUE B

ROFERON-A est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique del'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de laréplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB, ou l'antigène HBe.

Posologie recommandée

Le schéma de traitement optimal n'a pas encore été établi. La dose sesitue généralement entre 2,5 millions UI/m2 et 5 millions UI/m2 de surfacecorporelle, administrée en sous-cutané 3 fois par semaine pendant 4 à6 mois.

La posologie peut être adaptée en fonction de la tolérance du patient aumédicament.

Si aucune amélioration n'a été observée après 3 ou 4 mois detraitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Enfants : Des doses allant jusqu'à 10 millions UI/m2 ont étéadministrées sans incident aux enfants ayant une hépatite chronique B.L'efficacité du traitement n'a cependant pas été démontrée.

HEPATITE CHRONIQUE C

ROFERON-A en association avec la ribavirine

PATIENTS EN RECHUTE

ROFERON-A est donné en association avec la ribavirine aux patients adultesatteints d'hépatite chronique C ayant préalablement répondu à un traitementpar interféron alpha en monothérapie, mais ayant rechuté après l'arrêt dutraitement.

ROFERON-A : 4,5 millions UI 3 fois par semaine par voie sous-cutanéependant 6 mois.

Posologie de la ribavirine

Dose de ribavirine : 1000 mg à 1200 mg/jour en deux prises (une le matinavec le petit déjeuner et une le soir avec le repas). Se référer au RCP de laribavirine pour des informations complémentaires sur la posologie et le moded'adminis­tration de la ribavirine.

PATIENTS NAIFS

L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l’hépatite Cest augmentée quand il est associé à la ribavirine. ROFERON-A doit êtredonné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à laribavirine.

ROFERON-A : 3 à 4,5 millions UI 3 fois par semaine par voie sous-cutanéependant au moins 6 mois. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 moissupplémen­taires chez les patients infectés par un génotype 1 avec une chargevirale élevée avant le traitement et ayant un ARN-VHC négatif au6ème mois.

Posologie de la ribavirine : voir ci-dessus.

Les autres facteurs prédictifs de mauvaise réponse (âge > 40 ans, sexemasculin, fibrose en pont) doivent être pris en compte quant à la poursuite dutraitement jusqu'à 12 mois.

Les patients n'ayant pas de réponse virologique après 6 mois de traitement(ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont généralementpas de réponse virologique prolongée (ARN-VHC en dessous de la limite dedétection six mois après l'arrêt du traitement).

ROFERON-A en monothérapie

ROFERON-A doit être donné en monothérapie principalement en casd'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Posologie initiale

En traitement d'attaque, ROFERON-A doit être administré à la posologie de3 à 6 millions UI par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine pendant 6 moissi la tolérance du patient le permet. Chez les patients non-répondeurs après3 à 4 mois de traitement, l'arrêt de ROFERON-A doit être envisagé.

Posologie d'entretien

Les patients dont les ALAT sériques se sont normalisées et/ou l'ARN-VHC estdevenu indétectable, nécessitent un traitement d'entretien à la dose de3 millions UI de ROFERON-A , 3 fois par semaine, pendant 6 moissupplémen­taires ou plus afin de consolider la réponse complète. La duréeoptimale du traitement n'a pas encore été déterminée mais un traitement d'aumoins 12 mois est recommandé.

Remarque

Chez la majorité des patients qui rechutent après avoir reçu un traitementapproprié par ROFERON-A seul, les rechutes surviennent le plus souvent dansles 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

LYMPHOME FOLLICULAIRE NON-HODGKINIEN

ROFERON-A prolonge la survie sans récidive et la survie sans progressionlor­squ'il est utilisé en association à une chimiothérapie de type CHOP, chezdes patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé (massetumorale élevée). Toutefois, l'efficacité de ce traitement adjuvant parinterféron alfa-2a n'a pas encore été établie en termes de survie globale àlong terme.

Posologie recommandée

ROFERON-A doit être administré associé à une chimiothérapi­econventionne­lle (telle que cyclophosphamide, prednisone, vincristine etdoxorubicine), selon le schéma posologique de 6 millions d'UI/m2 ensous-cutané de J 22 à J 26 de chaque cycle de 28 jours.

CANCER DU REIN À UN STADE AVANCE

ASSOCIATION A LA VINBLASTINE

Le traitement par ROFERON-A en association à la vinblastine induit un tauxde réponse globale d'environ 17 à 26 %, retarde la progression de la maladieet prolonge la survie globale chez les patients atteints d'un cancer du rein àun stade avancé.

Posologie recommandée

ROFERON-A doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de3 millions d'UI 3 fois par semaine la première semaine, 9 millions d'UI3 fois par semaine la semaine suivante et 18 millions d'UI

3 fois par semaine par la suite.

La vinblastine doit être administrée de façon concomitante par voieintraveineuse, conformément aux instructions du fabricant, à la dose de0,1 mg/kg, une fois toutes les 3 semaines.

Si ROFERON-A à la dose de 18 millions d'UI 3 fois par semaine n'est pastoléré, la posologie peut être réduite à 9 millions d'UI 3 fois parsemaine.

Le traitement doit être administré pendant au moins 3 mois, jusqu'à unmaximum de 12 mois ou jusqu'à l'apparition d'une maladie évolutive. Lespatients présentant une réponse complète peuvent arrêter le traitement3 mois après confirmation de la réponse.

ASSOCIATION AU BEVACIZUMAB (AVASTIN)

Posologie recommandée

9 millions UI par voie sous-cutanée 3 fois par semaine jusqu’àprogression de la maladie ou au maximum pendant 12 mois. La tolérance etl’efficacité du traitement par ROFERON-A après 12 mois n’ont pas étéétudiées.

Le traitement par ROFERON-A peut être initié à une dose plus faible(3 ou 6 millions UI). Cependant, la dose recommandée de 9 millions UI doitêtre atteinte dans les 2 premières semaines de traitement.

Si ROFERON-A à la dose de 9 millions UI 3 fois par semaine n’est pastoléré, la posologie peut être réduite à une dose minimum de 3 millions UI3 fois par semaine.

Les injections de ROFERON-A doivent être administrées après la fin de laperfusion d’Avastin. Pour plus d’informations sur l’utilisation enassociation à Avastin, veuillez-vous reporter au RCP d’Avastin.

MELANOME MALIN APRES RESECTION CHIRURGICALE

Un traitement adjuvant à faible dose de ROFERON-A prolonge l'intervallelibre sans récidive chez des patients atteints d'un mélanome malin (épaisseurde la tumeur > 1,5 mm) sans métastase ganglionnaire ou à distance, aprèsexérèse.

Posologie recommandée

ROFERON-A doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de3 millions d'UI 3 fois par semaine, pendant 18 mois, en commençant au plustard 6 semaines après l'intervention chirurgicale. En cas d'intolérance, laposologie devra être diminuée à 1,5 millions d'UI 3 fois par semaine.

4.3. Contre-indications

ROFERON-A est contre-indiqué en cas de :

– Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

– Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladiecardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il estprobable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons)fréqu­emment associés à l'administration de ROFERON-A , peuvent aggraver uneaffection cardiaque préexistante,

– Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,

– Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du systèmenerveux central (voir rubrique 4.4.),

– Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhosehépatique,

– Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par desagents immunosuppresseurs,

– L'alcool benzylique, qui est un excipient de ROFERON-A solutioninjec­table, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicitépoten­tiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfantsjusqu'à l’âge de 3 ans. En conséquence, ROFERON-A , solution injectableest contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, lesnourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. La solution de ROFERON-A contient10 mg / ml d’alcool benzylique.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doitêtre administré en association avec la ribavirine chez les patients atteintsd'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments d’origine biologique,le nom du médicament administré doit être clairement inscrit dans le dossierdu patient.

ROFERON-A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié,expé­rimenté dans la prise en charge de l'indication considérée. La prise encharge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dansla mesure où des moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sontaisément disponibles.

Les patients doivent être informés non seulement des bénéficesthéra­peutiques attendus mais aussi de la survenue probable d'effetsindési­rables.

Hypersensibilité : Si une réaction d’hypersensibilité survient pendantle traitement par ROFERON-A , seul ou associé à la ribavirine, le traitementdoit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatementin­stauré. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pasobligatoirement l'interruption du traitement.

Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse parexemple), l'efficacité de la thérapeutique immunosuppressive peut êtrediminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons. Comme avecd’autres interférons alpha, des rejets de greffe ont été rapportés chezdes patients prenant ROFERON-A .

Fièvre/Infections : Si la fièvre peut être associée au syndromepseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron,d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves(bactéri­ennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulierchez les patients neutropéniques. Des infections graves (bactériennes, viralesou fongiques) ont été rapportées au cours de traitements avec desinterférons alpha dont ROFERON-A . Un traitement anti-infectieux appropriédoit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement parROFERON-A doit être envisagé.

Manifestations psychiatriques : Des réactions indésirables psychiatriques­sévères peuvent apparaître chez les patients traités par interféron, ycompris ROFERON-A . Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives desuicide et suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non desantécédents psychiatriques.

Les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression cheztous les patients traités par ROFERON-A . Avant le début du traitement, lesmédecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'unedépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ousymptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l'arrêt du traitementdoivent être envisagés dans de tels cas.

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances(alcool, cannabis, etc.) ont un risque accru de développer des troublespsychi­atriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques préexistantslor­squ'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféronalpha s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbiditéspsychi­atriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent êtreattentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier letraitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant unepersonne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou unspécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter etsuivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours dutraitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce estrecommandée en cas de réapparition ou de développement de troublespsychi­atriques et d'usage de substance.

Modifications oculaires : Comme avec les autres interférons, desrétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux,des œdèmes papillaires, une thrombose de l’artère ou de la veinerétinienne et des névrites optiques pouvant induire une perte de la vision,ont été rapportés après traitement par ROFERON-A . Tout patient se plaignantd’une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examenophtalmo­logique.

Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présenced’autres pathologies, il est recommandé de procéder à un examenophtalmo­logique avant l’initiation du traitement par ROFERON-A , enmonothérapie ou en association à la ribavirine, chez les patients atteints dediabète sucré ou d’hypertension.

Le traitement par ROFERON-A en monothérapie ou associé à la ribavirinedoit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation detroubles ophtalmologiques.

Système endocrinien : De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chezdes patients traités par ROFERON-A . Chez tous les patients présentant dessymptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objetd'un suivi approprié. Chez les patients diabétiques, une adaptation dutraitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère àmodérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.

Fonction hépatique : Dans de rares cas, l'interféron alpha a étésoupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-immune sous-jacentechez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lorsdu traitement des patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents demaladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique survientchez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatitesauto-immunes doit être envisagée. Le traitement doit être interrompu sinécessaire.

Effet myélosuppresseur : ROFERON-A doit être administré avec une extrêmeprudence aux patients atteints de myélosuppression sévère, étant donné soneffet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux desglobules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, defaçon moins courante du taux d’hémoglobine. Une augmentation du risqued'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer unesurveillance étroite de ces paramètres chez ces patients, notamment enréalisant régulièrement une numération de formule sanguine avant et pendantle traitement par ROFERON-A .

Maladies auto-immunes : Le développement de différents auto-anticorps aété rapporté au cours du traitement par les interférons alpha. Lesmanifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement parl'interféron apparaissent plus fréquemment chez les sujets prédisposés audéveloppement de troubles auto-immuns. Chez les patients ayant un antécédentclinique ou infra-clinique de troubles auto-immuns, une surveillance dessymptômes évocateurs de ces troubles, ainsi que le dosage des auto-anticorpset de la TSH sont recommandés.

L'utilisation de ROFERON-A n'est pas recommandée chez l'enfant, latolérance et l'efficacité de ROFERON-A chez l'enfant n'ayant pas étéétablies.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteintsd'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteintsd'hémop­hilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéfici­encehumaine.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doitêtre administré en association avec la ribavirine chez les patients atteintsd'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapieantiré­trovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer uneacidose lactique. L’adjonction de ROFERON-A et de la ribavirine à untraitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir leRCP de la ribavirine).

Excipients

ROFERON-A contient 5 mg d’alcool benzylique par 0,5 ml de seringuepré-remplie. L’alcool benzylique est associé à un risque d’effetssecondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndromede suffocation ») chez les jeunes enfants. Il ne doit pas être administréchez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons ou les enfantsjusqu’à 3 ans (voir rubrique 4.3).

De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans lecorps et entraîner des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »)chez les femmes enceintes ou allaitant et chez les patients atteints de maladiesdu foie et des reins.

ROFERON-A contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,5 ml deseringue pré-remplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interférons alpha modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuventpotenti­ellement modifier l'activité d'autres médicaments. Un effet deROFERON-A sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a étémontré dans une étude restreinte. La pertinence clinique de ces résultats estinconnue.

Les interférons alpha peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut ypenser lorsqu'un médicament métabolisé par cette voie fait l'objet d'uneco-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponibleà ce sujet.

Il a été décrit un effet réducteur de ROFERON-A sur la clairance de lathéophylline.

Du fait de l'activité potentielle de ROFERON-A sur le système nerveuxcentral, des interactions sont possibles entre ROFERON-A et des médicaments àaction centrale administrés concomitamment.

Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autresmédicaments administrés auparavant ou concomitamment peuvent être augmentéspar les interférons.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doitêtre administré en association avec la ribavirine chez les patients atteintsd'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les hommes et les femmes recevant ROFERON-A doivent recourir à unecontraception efficace.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de ROFERON-A chez la femme enceinte. Un effet abortif a étéobservé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses trèssupérieures à la dose recommandée en clinique du début au milieu de lapériode fœtale (voir rubrique 5.3). Bien que les tests chez l'animal avecROFERON-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquencesdom­mageables pour le fœtus ne peuvent être exclues. Durant la grossesse,ROFERON-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour lamère justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Utilisation en association avec la ribavirine chez les patients atteintsd’hépatite chronique C

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont étédémontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Letraitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’unegrossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients de sexemasculin prenant ROFERON-A en association avec la ribavirine. Les patientes enâge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une méthode decontraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suiventla fin du traitement. Les patients de sexe masculin et leurs partenairesfé­minines doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement.Veuillez vous reporter au RCP de la ribavirine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, ROFERON-A peut avoir un effetsur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner par exemple la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon la dose,le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doitêtre administré en association avec la ribavirine chez les patients atteintsd'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude depatients traités atteints soit d'un cancer de divers types à un stade avancéet souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatitechronique B, soit d'une hépatite chronique C.

Environ deux tiers des patients atteints d’un cancer ont présenté uneanorexie, et la moitié d’entre eux des nausées. Des troublescardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquièmedes patients atteints de cancer. Il s’agissait d’hypotension transitoire,d’hy­pertension, d’œdèmes, de cyanose, d’arythmies, de palpitations et dedouleurs thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu desdoses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées.Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires etleur sévérité dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteintsd'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en généraltransitoires et disparaissent 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.Des troubles cardio-vasculaires ont été très rarement observés chez lespatients atteints d’une hépatite B. Chez les patients atteints d’unehépatite B, des modifications des transaminases signalent généralement uneamélioration de l’état clinique du patient.

On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avecfatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit, myalgies, céphalées,arthral­gies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellemen­tatténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à diminuer aucours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, lapoursuite du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et unefatigue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

1(dont des poussées d’herpès labial)

2Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas dethrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été plus fréquents.Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenugénéralement dans les sept à dix jours après l'arrêt du traitement parROFERON-A.

3(par exemple urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme et chocanaphylactique)

4dont bloc auriculo-ventriculaire

5(réversible à l’arrêt ; la chute de cheveux peut persister plusieurssemaines après l’arrêt du traitement)

6apparition ou exacerbation d’un psoriasis

7(essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladierénale)

† Identifiés après la commercialisation

*Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessousHypertension artérielle pulmonaire

Rarement, les interférons alpha dont ROFERON-A, utilisés seuls ou enassociation avec la ribavirine, peuvent être associés à une pancytopénie, ettrès rarement, une anémie aplasique a été rapportée.

Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chezcertains patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupusérythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaireshu­mains peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ontjamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du développementdes anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Lors d’études cliniques avec du ROFERON-A lyophilisat qui avait étéconservé à une température de 25°C, des anticorps neutralisants dirigéscontre ROFERON-A ont été détectés chez environ un cinquième des patients.Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté chez lesrépondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à ladisparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez lesrépondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autreconséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre ROFERON-A n'aété documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'apas été entièrement clarifiée.

Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisantsdans les études cliniques avec ROFERON-A lyophilisat ou ROFERON-A solutioninjec­table conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris,l'immu­nogénicité relative de ROFERON-A lyophilisat augmente avec le temps,lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe pas lorsqueROFERON-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions deconservation recommandées.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avecdes produits à base d'interféron alfa, notamment chez des patients présentantdes facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une hypertension portale, une infectionpar le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec desdélais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement parl'interféron al­fa.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétéede fortes doses d'interféron peut être associée à une profonde léthargie,une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit êtrehospitalisé pour observation et mise en route d'un traitement approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunostimulants, interférons, code ATC :L03AB04.

ROFERON-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés del'interféron-alfa naturel humain. ROFERON-A exerce ses effets antiviraux eninduisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant leseffecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ouéliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel del'activité anti-tumorale de ROFERON-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il aété constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumoraleshumaines traitées par ROFERON-A : dans les cellules HT 29, on observe unediminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et desprotéines.

ROFERON-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard dediverses tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de certaines tumeurshumaines greffées chez les souris nude. L'activité de ROFERON-A a ététestée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humainesdéveloppées chez les souris nude immunodéprimées. L'activitéanti­proliférative de ROFERON-A a été étudiée in vivo sur des tumeursincluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinomedu côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activitéanti­proliférative est variable.

Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets del'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu'il esttesté sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative­dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésusprétraités avec l'interféron alfa-2a.

Leucémie à tricholeucocytes

L'efficacité thérapeutique de ROFERON-A dans le traitement de la leucémieà tricholeucocytes a été démontrée dans une large étude portant sur218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacitéaprès 16 à 24 semaines de traitement. Une réponse a été observée chez88% des patients (33% de réponse complète, 55% de réponse partielle).

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

L'efficacité de ROFERON-A a été évaluée chez 226 patients présentantune LMC en phase chronique, par comparaison à 109 patients recevant unechimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les deux groupes avaient descaractéristiques favorables au diagnostic (moins de 10 % de cellulesblastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dansles 6 mois suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phasechronique, le pourcentage des patients chez lesquels une réponse hématologiquea été obtenue était le même (85–90%) qu'avec les protocoles dechimiothérapie standard. En outre, pour les patients traités par ROFERON-A ,8% de réponses cytogénétiques complètes et 38% de réponses cytogénétiques­partielles ont été obtenues, contre 9% de réponses cytogénétiques­partielles avec la chimiothérapie. Le délai d'évolution de la phase chroniquede la leucémie vers une phase accélérée ou blastique (acutisation) étaitplus long dans le groupe ROFERON-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapi­econventionne­lle (46 mois) (p < 0,001), de même que la survie globalemédiane (72,8 mois contre 54,5 mois, p = 0,002).

Lymphome cutané à cellules T (CTCL)

L'efficacité de ROFERON-A a été évaluée chez 169 patients présentantun lymphome cutané à cellules T, dont la majorité (78%) étaient résistantsou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patientséva­luables, la réponse globale au traitement a été de 58% (20% de réponsecomplète, 38% de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, despatients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complèteaprès le début du traitement était de 22 mois, 94% des patients en réponsecomplète restaient en rémission à 9 mois.

Hépatite chronique B

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement de l'hépatite chronique B(VHB) a été évaluée dans des études comportant plus de 900 patients. Dansl'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en quatregroupes pour recevoir 2,5 millions UI/m2, 5,0 millions UI/m2, 10 millionsUI/m2 de ROFERON-A trois fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement. Ladurée du traitement était comprise entre 12 et 24 semaines selon laréponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB du sérum.Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Ilexistait une différence statistiquement significative en ce qui concerne laréponse prolongée [disparition de l'antigène e du VHB (Ag HBe) et de l'ADN duvirus de l'hépatite B (ADN du VHB)] entre les patients traités et non traités(37% contre 13%). Les différences de réponse entre les 4 groupesn'at­teignaient pas le seuil de signification statistique (33%, 34% et 43% pourles groupes 2,5, 5,0 et 10,0 millions UI/m2). Les réponses sérologiques etvirologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de l'histologiehé­patique après 12 mois de suivi sans traitement.

Hépatite chronique C

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement de l'hépatite chronique C aété évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins non traités ou recevantun placebo. Aux doses recommandées, ROFERON-A induit une réponse biochimiquecomplète chez 85% des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins6 mois après le traitement chez 11 à 44% des patients, selon lescaractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la duréedu traitement. La réponse biochimique à ROFERON-A s'accompagne d'uneamélioration significative de la maladie hépatique, comme le montrel'évaluation des biopsies réalisées avant et après traitement. Chez lespatients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin dutraitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans.L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en associationavec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, endouble aveugle, chez des patients naïfs (non préalablement traités) et chezdes patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée auplan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin dutraitement, la réponse prolongée biochimique et virologique ainsi quel'amélioration histologique ont été évaluées.

Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 %; p < 0,01) de la réponse virologique et biochimique prolongée a étéobservée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association­thérapeutique s'est reflétée dans les taux de réponse en fonction dugénotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponseprolongée chez les patients ayant un génotype 1 aient été plus faibles queceux dans la population globale (approximativement 30 % versus 0 % dans lebras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine etinterféron alfa-2a a été particulièrement significatif dans ce groupe depatients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitementen association.

D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patientsnaïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3 millions UI 3 foispar semaine) et la ribavirine.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentairessur les propriétés pharmacodynamiques.

Lymphome folliculaire non hodgkinien

L'efficacité de ROFERON-A en association avec une chimiothérapi­ecytotoxique (protocole de type CHOP : cyclophosphamide, vincristine, prednisoneet doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphomenon hodgkinien cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, parcomparaison à 127 témoins recevant le même protocole de chimiothérapie. Lesdeux traitements ont induit des réponses objectives comparables, maisl'association incluant ROFERON-A a produit un effet supérieur en prolongeantle temps jusqu'à échec thérapeutique (p < 0,001), ainsi que la durée dela rémission complète (p < 0,003).

Cancer du rein

Association à la vinblastine

L'efficacité de ROFERON-A , associé à la vinblastine, a été comparée àcelle de la vinblastine seule. L'association ROFERON-A -vinblastine estsupérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du reinlocalement avancé ou métastatique. La médiane de survie a été de67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association ROFERON-A-vinblastine et de 37,8 semaines pour les 81 patients traités par lavinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse globale ont été de16,5 % pour les patients traités par l'association ROFERON-A -vinblastine etde 2,5% pour les patients recevant la vinblastine seule (p = 0,0025).

Association au bevacizumab (Avastin)

Une étude de phase III pivotale a comparé le bevacizumab en association àl’interféron alfa-2a (n = 327) à un placebo en association àl’interféron alfa-2a (n = 322) en traitement de première ligne de patientsatteints d’un cancer du rein avancé et/ou métastatique ayant subi unenéphrectomie.

Tableau 1 : Résultats d’efficacité pour l’étude BO17705

α – déterminé avec un intervalle de confiance à 95 %.

β – la valeur du p a été obtenue en utilisant un test Log-Rank

g – les populations de référence correspondent aux patients dont lamaladie était mesurable lors de l’entrée dans l’étude [ITT n = 289/ 306]

d – la valeur du p a été obtenue en utilisant un test c2

Mélanome malin après résection chirurgicale

L'efficacité de ROFERON-A chez des patients présentant un mélanomecutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm sans métastasegangli­onnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une large étuderandomisée dans laquelle 253 patients ont reçu ROFERON-A à la dose de3 millions UI trois fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à246 témoins non traités. Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongementsig­nificatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans différencesta­tistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a étéconstaté chez les patients traités par ROFERON-A par comparaison au groupetémoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25% du risque derécidive.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grandevariabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patientsprésentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), lesdonnées de pharmacocinétique de ROFERON-A sont comparables à cellesobservées chez l'homme. La pharmacocinétique de ROFERON-A chez l'homme estlinéaire pour des doses comprises entre 3 et 198 millions UI. Aprèsperfusion IV de 36 millions UI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, lesparamètres sont les suivants : demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et8,5 heures (moyenne = 5,1 heures), volume de distribution à l'étatd'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne = 0,4 l/kg),clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne =2,79 ml/min/kg). Après administration par voie intramusculaire de 36 millionsU.I., le pic de concentration sérique (Cmax) varie de 1500 à 2580 pg/ml(moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures etaprès administration par voie sous-cutanée de 36 millions UI, le Cmax variede 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un Tmax de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, labiodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration par voieintramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancermétastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvéechez des volontaires sains. L'augmentation de la concentration sérique estproportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allantjusqu'à 198 millions UI.

La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées,que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 – 36 millions UI),1 fois par jour (1 – 54 millions UI), ou 3 fois par semaine (1 –136 millions UI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. ROFERON-A estéliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et lemétabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoiresd'é­limination de ROFERON-A .

ROFERON-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieursfois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patientsatteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alorsobservés sont deux à quatre fois plus élevés que ceux obtenus après desinjections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée deROFERON-A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, etce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seulesdes études toxicologiques limitées ont été entreprises avec ROFERON-A . Latoxicité aiguë parentérale de ROFERON-A a été étudiée chez la souris, lerat, le lapin, et le furet, à des doses allant jusqu'à 30 millions UI/kg parvoie intraveineuse et 500 millions UI/kg par voie intramusculaire. Aucunemortalité liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiéesayant reçu du ROFERON-A , quelle que soit la voie d'administration.

A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique,aucun effet secondaire significatif n'a été observé, excepté un effetabortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit était administré dudébut jusqu'au milieu de la période fœtale et une perturbation transitoire ducycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles nongestantes. La pertinence de ces observations chez l'homme n'a pas étéétablie.

Aucun effet mutagène de ROFERON-A n'a été observéexpéri­mentalement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate d'ammonium,

Chlorure de sodium,

Alcool benzylique (10 mg/1 ml),

Polysorbate 80,

Acide acétique glacial,

Hydroxyde de sodium,

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l’abri dela lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 ml de solution en seringue préremplie (verre de type I), munie d’unbouchon-piston (caoutchouc butyle), d’un capuchon (caoutchouc butyle), d’unpiston (plastique) et d’une aiguille (acier inoxydable).

Boîtes de 1, 5, 6, 12 et 30, et emballages multiples de 12 (2 boîtes de6) et de 30 (5 boîtes de 6).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet, incluant les aiguilles et lesseringues, doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

4, COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 352 573 7 6 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie. Boîte de 1.

· 34009 352 574 3 7 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie. Boîte de 5.

· 34009 352 576 6 6 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie. Boîte de 6.

· 34009 352 577 2 7 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie. Boîte de 12.

· 34009 352 578 9 5 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie, Boîte de 30.

· 34009 300 382 0 8 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie, emballage multiple de 12 (2 boîtes de 6).

· 34009 300 382 1 5 : 3 millions UI/0,5 ml de solution injectable enseringue préremplie, emballage multiple de 30 (5 boîtes de 6).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 1 an.

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