ROPINIROLE BIOGARAN LP 8 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE BIOGARAN LP 8 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ropinirole...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........8 mg

Sous forme de chlorhydrate deropinirole.­.............­.............­.............­.............­.............­..........9,121 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé rouge, ovale, biconvexe, d’une dimension approximative19,2 × 10,2 mm et d’une épaisseur approximative de 5,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la dopathérapie ;

· association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose» ou effets « on-off »).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance. Les comprimés pelliculés à libérationprolongée de ROPINIROLE BIOGARAN LP doivent être pris 1 fois par jour et àla même heure chaque jour. Les comprimés pelliculés à libération prolongéepeuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ROPINIROLE BIOGARANLP doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas êtremâchés, écrasés ou divisés.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la premièresemaine. La dose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir dela seconde semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut êtreobservée dès 4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculéà libération prolongée.

Lors de l'instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirolesous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée si les patientséprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leurtraitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé à libérationimmédiate avec une dose quotidienne plus faible divisée en trois prisespar jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirolesous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée permettantd'obtenir un contrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour,la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ousur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg enune seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée.

Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée, la dose journalière peut être augmentée par palier de2 mg ou 4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne deropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée est de24 mg/j.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de compriméspelliculés à libération prolongée nécessaires pour atteindre la doseoptimale en utilisant les plus forts dosages de ROPINIROLE BIOGARAN LP.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d'un jour, il devraêtre envisagé de ré-instaurer le traitement selon le schéma d'« initiationdu traitement » ci-dessus.

Lorsque ROPINIROLE BIOGARAN LP comprimé pelliculé à libération prolongéeest administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut êtreprogressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essaiscliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 30 %chez les patients recevant simultanément des comprimés pelliculés àlibération prolongée de ropinirole. A un stade avancé de la maladie deParkinson, chez les patients recevant du ropinirole comprimés à libérationprolongée en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaîtrelors de la phase d'initiation de traitement par ropinirole comprimé pelliculéà libération prolongée. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction dela dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui s'y rattachent avant decommencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dosequotidienne sur une période d'une semaine (voir rubrique 4.4).

Le ropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate peut êtreremplacé du jour au lendemain par ROPINIROLE BIOGARAN LP comprimé pelliculéà libération prolongée. La dose de ROPINIROLE BIOGARAN LP comprimépelliculé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dosequotidienne totale de ropinirole sous forme de comprimé à libérationimmédiate que le patient prenait, selon le tableau d'équivalence de dosessuivant :

Après substitution par ROPINIROLE BIOGARAN LP comprimé pelliculé àlibération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponsethérape­utique (voir « Initiation du traitement » et « Poursuite dutraitement » ci-dessus).

Enfants et adolescents

ROPINIROLE BIOGARAN LP n'est pas recommandé chez les enfants de moins de18 ans en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tpour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de latolérance.

Chez les patients de 75 ans et plus, une augmentation plus lente de la dosepeut être envisagée durant l'instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance duropinirole n'est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ROPINIROLE BIOGARAN LP est de 2 mgune fois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur latolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés,la dose maximale recommandée de ROPINIROLE BIOGARAN LP est de 18 mg par jour.Après l'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière ;

· insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patientsatteints de maladie de Parkinson.

Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certainscas sans prodrome, a été rapporté (voir rubrique 4.8). Les patients doiventêtre informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doiventêtre avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisationde machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présentéune somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou unarrêt du traitement peut être envisagé.

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiquesou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistesdopa­minergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont ROPINIROLE BIOGARANLP. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doit êtreenvisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie. Les patients et les soignants doivent être informésque les symptômes de manie peuvent apparaître avec ou sans les symptômes destroubles du contrôle des impulsions chez les patients traités par ROPINIROLEBIOGARAN LP. Une diminution de la dose ou un arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés en cas de survenue de tels symptômes.

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. Enconséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

Les comprimés de ROPINIROLE BIOGARAN LP sont conçus pour libérer lemédicament sur une période de 24 heures. En cas de transit intestinalaccéléré, il peut y avoir un risque de libération incomplète du médicamentet de passage de résidus de médicament dans les selles.

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier à l’initiation du traitement,chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (enparticulier insuffisance coronarienne).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (SSAD)

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution des doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole àla dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Excipients

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitementpar le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, uneadaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard dela clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothéra­piesubstituti­ve.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patientsatteints de maladie de Parkinson (avec du ropinirole comprimé à libérationimmédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine aaugmenté la Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) du ropinirole, respectivementde 60 et 84 %, avec un risque potentiel d'effets indésirables.

Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut êtrenécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicamentsin­hibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou lafluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patientsparkin­soniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à uneposologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez les femmesenceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, leropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéficeattendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru parle fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine, doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemplel'utili­sation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effetsindésirables ont été rapportés dans les essais cliniques en cas demonothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),indé­terminé (ne pouvant pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit lors des essaiscliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses de ropinirole sous formede comprimé à libération prolongée ou de ropinirole sous forme de compriméà libération immédiate allant jusqu’à 24 mg par jour, soit aprèscommerci­alisation :

* Les agressions ont été associées aussi bien à des réactionspsycho­tiques qu’à des symptômes compulsifs.

La somnolence a été rapportée très fréquemment dans les essais cliniquesavec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, lesdyskinésies peuvent survenir pendant la période d’initiation du traitementpar ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’unediminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.2).

**** Les nausées ont été rapportées très fréquemment dans les essaiscliniques avec les doses à libération immédiate utilisées en association, etfréquemment dans les essais cliniques avec les doses à libération prolongéeutilisées en association.

***** Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes pourront être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGONISTE DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie,d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stadeinitial de leur maladie, une non‑infériorité du ropinirole comprimé àlibération prolongée par rapport au ropinirole comprimé à libérationimmédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère d'évaluationprin­cipal : différence entre traitements de la modification par rapport àl'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS (UnifiedParkin­son's Disease Rating Scale).

La différence moyenne ajustée entre le ropinirole comprimé à libérationprolongée et le ropinirole comprimé à libération immédiate, entre l'étatinitial et la fin de l'étude, a été de –0,7 points (IC95% [‑1,51 ;0,10], p = 0,0842) (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau duscore moteur de l'échelle UPDRS ayant été définie).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de ladeuxième formulation, il n'y a eu aucune différence du profil de tolérance etmoins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie(toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'un palier.Aucun patient n'a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladiede Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenantropinirole comprimé à libération prolongée, une supérioritésta­tistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a étédémontrée sur le critère d'évaluation principal : modification par rapportà l'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenneajustée entre traitements : –1,7 heure (IC95 % [-2,34; –1,09], p <0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondairesd'ef­ficacité : modification par rapport à l'état initial de la période « on» totale à l'éveil (+1,7 heure (IC95 % [1,06; 2,33], p < 0,0001)) et dela période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes (+1,5 heure(IC95 % [0,85; 2,13], p < 0,0001)).

Il est à noter qu'il n'y a pas eu d'augmentation par rapport à l'étatinitial de la période « on » totale à l'éveil avec dyskinésies gênantesni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items del'échelle UPDRS.

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT nepermettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour desdoses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation del'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %).Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé àlibération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement,avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Une étude menée chez 25 patients parkinsoniens recevant 12 mg deropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée administrés unefois par jour, a montré qu'un repas riche en graisse augmente l'expositionsys­témique au ropinirole. En moyenne l’ASC a été augmentée de 20 % et laCmax de 44 %. Le Tmax a été retardé de 3,0 heures. Cependant, il est peuprobable que ces changements soient cliniquement pertinents (comme, par exemple,par une augmentation de l'incidence des événements indésirables).

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sousforme de comprimé à libération prolongée est identique à celle duropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 –40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution duropinirole est important (environ 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et sesmétabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métaboliteprincipal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans lesmodèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures. L'exposition systémique au ropinirole(Cmax et Aire Sous la Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans lafourchette thérapeutique.

Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après uneadministration orale unique ou répétée. Une large variabilitéinter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.

Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libérationpro­longée, la variabilité inter‑individuelle de la Cmax était entre 30 %et 55 % et de l’ASC entre 40 % et 70 %, à l'état d'équilibre.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changementde la pharmacocinétique du ropinirole n'est observé.

La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 30 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysésré­gulièrement. La clairance orale des métabolites SKF‑104557 et SKF‑89124est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Parconséquent, chez les patients parkinsoniens, la dose maximale recommandée estlimitée à 18 mg/jour (voir rubrique 4.2).

ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyennechez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plus élevée à la DoseMaximale Recommandée chez les Humains (DMRH)), une augmentation de la mortfœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l’ASC la plusélevée à la DMRH) et des malformations des doigts à la dose de 150 mg/kg/j(ap­proximativement 5 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH). Il n'a pasété mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) etaucun indice ne laisse supposer un effet durant l’organogenèse chez le lapinlorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmaxmoyenne humaine à la DMRH). Cependant chez le lapin le ropinirole à la dose de10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré enassociation à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidenceet de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule deL-Dopa.

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude à long terme et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle detests in vitro et in vivo.

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogènechez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont étéune hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultantde l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont étéconsidérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pasun risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(24 mg/jou­r). Voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d’ammonio méthacrylate type B (Eudragit RS100), hypromellose,lau­rilsulfate de sodium, copovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY rouge 03B25227 : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400,oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 42, 84 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes(PVC/PCTF­E/ Aluminium) ou 21, 28, 42 comprimés pelliculés à libérationprolongée en flacon (PEHD) de 50 ml avec fermeture de sécurité enfant etdessicant (gel de silice).

84 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD) de150 ml avec fermeture de sécurité enfant et dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 596 8 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium)

· 34009 274 597 4 0 : 42 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium)

· 34009 274 598 0 1 : 21 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 599 7 9 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 600 5 0 : 42 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 585 198 4 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium)

· 34009 585 199 0 1 : 84 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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