Résumé des caractéristiques - ROPINIROLE MYLAN 0,25 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ROPINIROLE MYLAN 0,25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ropinirole...........................................................................................................................0,25 mg
Correspondant à 0,285 mg de chlorhydrate de ropinirole.
Pour un comprimé pelliculé
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 54,25 mgde lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc à blanc cassé, biconvexe, pelliculé, avec une barre decassure sur les 2 faces.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :
o traitement de première intention en monothérapie pour différer la miseà la lévodopa ;
o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent desfluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose »ou effets « on-off »).
· Traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathiquemodéré à sévère (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance.
Maladie de Parkinson
Le ropinirole doit être administré en trois prises par jour, depréférence au cours des repas pour améliorer la tolérancegastro-intestinale.
Instauration du traitement
La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jourpendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :
Semaine | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | |
Dose de ropinirole par prise (mg) | 0,25 | 0,5 | 0,75 | 1 |
Dose de ropinirole quotidienne totale (mg) | 0,75 | 1,5 | 2,25 | 3 |
Poursuite du traitement
Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peutêtre augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour(soit 1,5 à 3 mg/jour).
Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropiniroleallant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisammentcontrôlés après la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose deropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.
Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas étéétudiées.
Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise dutraitement devra se faire selon le même schéma posologique (décritplus haut).
Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, il estpossible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de laréponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a étéprogressivement réduite d'environ 20 % chez les patients recevant duropinirole en association.
À un stade avancé de la maladie de Parkinson chez les patients recevant duropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaîtreau cours de la phase d'instauration de traitement par le ropinirole. Les essaiscliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorerles dyskinésies (voir rubrique 4.8).
Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'yrattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.
Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, le ropinirole doit êtreprogressivement diminué, en réduisant le nombre de doses quotidiennes sur unepériode d'une semaine (voir rubrique 4.4).
Pour des doses non réalisables avec cette spécialité, d'autres dosages dece médicament plus adaptés sont disponibles.
Syndrome des jambes sans repos
Le ropinirole doit être administré au moment du coucher ou jusqu’à3 heures avant celui-ci. Le ropinirole peut être pris au cours du repas afind'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Instauration du traitement (semaine 1) :
La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (commeindiqué ci-dessus) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, ellesera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu'à la fin de la premièresemaine.
Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2) :
Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne seraaugmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Dans lesessais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un Syndromedes Jambes Sans Repos modéré à sévère, a été de 2 mg une foispar jour.
La dose peut être augmentée jusqu'à 1 mg une fois par jour à ladeuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semainesur les deux semaines suivantes, jusqu'à atteindre une dose de 2 mg une foispar jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, ladose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 4 mg au maximum, en uneprise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de0,5 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puisde 1 mg jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois parjour, comme le montre le tableau 1.
Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n'ont pas été étudiéeschez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos.
Tableau 1 : Schéma posologique
Semaine | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
Dose quotidienne (mg/jour en une prise) | 1 | 1,5 | 2 | 2,5 | 3 | 4 |
*Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.
L’efficacité d’un traitement par ropinirole n’a pas été démontréeau-delà de 12 semaines (voir rubrique 5.1). La réponse du patient auropinirole devra être évaluée après 12 semaines de traitement. À la fin decette période, la dose prescrite et la nécessité de continuer le traitementdevront être réévaluées. Si le traitement est interrompu pendant plus dequelques jours, la reprise du traitement devra se faire selon le même schémaposologique décrit plus haut.
Informations générales relatives au traitement de la maladie de Parkinsonet du Syndrome des Jambes Sans Repos
Population pédiatrique
Le ropinirole n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moinsde 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité d'emploi etd'efficacité.
Sujets âgés
La clairance du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez les patientsâgés de 65 ans ou plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la dose de ropinirole doit être ajustée individuellement, ensurveillant soigneusement la tolérance, jusqu'à l'obtention de la réponseclinique optimale.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance duropinirole n'est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie dans cette population.
L'utilisation de ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.
Maladie de Parkinson
Une étude portant sur l’utilisation du ropinirole chez des patients eninsuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré que ladose doit être ajustée comme suit chez ces patients : la dose initiale deropinirole doit être de 0,25 mg trois fois par jour. Les augmentationsultérieures de la dose doivent être basées sur la tolérance etl'efficacité. La dose maximale recommandée est de 18 mg/jour chez lespatients sous hémodialyse régulière. Des doses supplémentaires ne sont pasrequises après l'hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Syndrome des Jambes Sans Repos
Une étude portant sur l’utilisation du ropinirole chez des patients eninsuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré que ladose doit être ajustée comme suit chez ces patients : la dose initialerecommandée de ropinirole est de 0,25 mg une fois par jour. Les augmentationsultérieures de la dose doivent être basées sur la tolérance etl'efficacité. La dose maximale recommandée de ropinirole est de 3 mg/jourchez les patients sous hémodialyse régulière. Des doses supplémentaires nesont pas requises après l'hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Mode d’administrationVoie orale.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans hémodialyse régulière.
· Insuffisance hépatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Somnolence et épisodes d’endormissement soudain
Le ropinirole a été associé à de la somnolence et à des épisodesd’endormissement soudain, particulièrement chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson. Des cas (peu fréquents) d’endormissement soudain ontété décrits au cours d’activités diurnes. Dans certains cas, ces épisodessont survenus sans signe prémonitoire ni prise de conscience par les patients.Il faut donc informer ceux-ci et leur conseiller la prudence lorsqu’ilsconduisent un véhicule ou utilisent une machine pendant un traitement parropinirole.
Les patients qui ont présenté une somnolence et/ou un endormissementsoudain doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines. Il fauten outre envisager une réduction de la posologie ou un arrêt de lathérapie.
Troubles psychiatriques ou psychotiques
Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeursou des antécédents de ces troubles ne doivent être traités par des agonistesdopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquesencourus.
Troubles du contrôle des impulsions
Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler touteapparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurssoignants doivent être informés de ce que des symptômes comportementaux detroubles du contrôle des impulsions comportant un jeu pathologique, uneaugmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achatscompulsifs, des crises de boulimie et une alimentation compulsive peuvent seproduire chez les patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris leropinirole. Une réduction du dosage/un arrêt progressif devrait êtreenvisagé si de tels symptômes se développent.
Hypotension
Étant donné un risque d’hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, particulièrement au début du traitement, chezles patients qui souffrent d'une maladie cardiovasculaire sévère (enparticulier d’insuffisance coronaire).
La co-administration de ropinirole et d’agents antihypertenseurs ouanti-arythmiques n’a pas été étudiée. Comme avec les autres médicamentsdopaminergiques, il convient de se montrer prudent quand ces produits sontutilisés en concomitance avec du ropinirole, étant donné le risque éventuelde survenue d'une hypotension, d'une bradycardie ou d’autres arythmies.
Akathisie neuroleptique, tasikinésie, syndrome des Jambes Sans Repossecondaire
Le ropinirole ne doit pas être utilisé pour traiter l'akathisie induite parles neuroleptiques, la tasikinésie (tendance compulsive à la marche induitepar les neuroleptiques) ou un Syndrome des Jambes Sans Repos secondaire(provoqué par ex. par une insuffisance rénale, une anémie liée à unecarence en fer ou une grossesse).
Durant le traitement par le ropinirole, on peut observer une aggravationparadoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos, avec un début plusprécoce (augmentation), ainsi qu’une réapparition des symptômes tôt lematin (rebond en début de matinée). Dans ce cas, le traitement devra êtreréévalué et il faudra éventuellement envisager un ajustement de la posologieou l’arrêt du traitement.
Syndrome malin des neuroleptiques
Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés avec l'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique. Par conséquent,il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (SSAD)Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'anxiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré‑administration temporaire de ropiniroleà la dose efficace la plus faible peut être envisagée.
Hallucinations
Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre leropinirole et la lévodopa ou la dompéridone, qui puisse imposer une adaptationde la posologie de l'un ou l'autre médicament. La dompéridone antagonise lesactions dopaminergiques du ropinirole en périphérie et ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique. Cela explique sa valeur en tantqu'anti-émétique chez les patients traités avec des agonistes dopaminergiquesà action centrale.
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité duropinirole. Par conséquent, L’association de ces médicaments doit êtreévitée.
Une élévation des taux plasmatiques du ropinirole a été observée chezles patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientesrecevant déjà un traitement hormonal substitutif (THS), l'administration deropinirole peut être entamée de façon normale. En revanche, si le THS estarrêté ou introduit au cours d'un traitement par ropinirole, celui-ci peutdevoir être ajusté, en fonction de la réaction au traitement.
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Une étude pharmacocinétique menée sur des patientsparkinsoniens (qui recevaient 2 mg de ropinirole 3 fois par jour) a révéléqu’après l’administration concomitante de ciprofloxacine, la Cmax et lesvaleurs d’ASC du ropinirole augmentaient de 60 et 84 %, respectivement. Ilexiste donc peut-être un risque d’effets indésirables. Dès lors, chez lespatients déjà traités par du ropinirole, la posologie de celui-ci peut devoirêtre réduite, si des substances actives inhibant le CYP1A2 (comme laciprofloxacine, l’énoxacine ou la fluvoxamine) sont administrées enconcomitance. Cette précaution s’applique également lors du retrait de cesmédicaments.
Une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens pourévaluer les interactions entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg,3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a révéléaucune modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de lathéophylline.
Sur la base de données in vitro, le ropinirole a un faible potentield'inhibition du cytochrome P450 aux doses thérapeutiques. Dès lors, leropinirole est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique d'autresmédicaments par un mécanisme lié au cytochrome P450.
Comme on sait que le tabagisme accélère le métabolisme par le CYP1A2, laposologie du ropinirole peut devoir être adaptée si les patients arrêtent oucommencent une consommation de tabac en cours de traitement.
Chez les sujets recevant l'association antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseOn ne dispose pas de données adéquates concernant l’utilisation duropinirole chez les femmes enceintes. Les concentrations de ropinirole peuventaugmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 5.2).
Les études animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu,le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que lebénéfice potentiel pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encourupar le fœtus.
AllaitementIl a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.
FertilitéIl n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple,l'utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voirrubrique 4.4).
4.8. Effets indésirables
Troubles du contrôle des pulsions
Un jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, desdépenses ou des achats compulsifs, une hyperphagie et une boulimie peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y comprisle ropinirole (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes desystèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définiescomme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partirdes données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.
Utilisation du ropinirole dans le Syndrome des Jambes Sans Repos
Au cours des essais cliniques chez les patients présentant un Syndrome desJambes Sans Repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ontété des nausées (environ 30 % des patients). En général, les effetsindésirables ont été d'intensité légère à modérée et sont survenus endébut de traitement ou lors de l'augmentation de la posologie. Peu de patientsont quitté les études cliniques en raison d'effets indésirables.
Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à unefréquence supérieure ou égale à 1 % par rapport à celle du placebo lorsdes essais cliniques de 12 semaines, ou ceux rapportés de manière peufréquente mais connus pour être associés au ropinirole.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés dans des essais cliniques menéssur 12 semaines auprès de patients souffrant du Syndrome des Jambes Sans Repos(ropinirole : n = 309 ; placebo : n = 307)
Affections psychiatriques | |
Fréquent | Nervosité |
Peu fréquent | Confusion |
Fréquence indéterminée | Syndrome de dysrégulation dopaminergique |
Affections du système nerveux | |
Fréquent | Syncope, somnolence, étourdissement (y compris vertiges) |
Affections vasculaires | |
Peu fréquent | Hypotension orthostatique, hypotension |
Affections gastro-intestinales | |
Très fréquent | Vomissements, nausées |
Fréquent | Douleurs abdominales |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fréquent | Fatigue |
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans d'autres études cliniquesconsacrées au Syndrome des Jambes Sans Repos
Affections psychiatriques | |
Peu fréquent | Hallucinations |
Fréquence indéterminée | Syndrome de dysrégulation dopaminergique |
Affections du système nerveux | |
Fréquent | Augmentation, rebond au petit matin (voir rubrique 4.4) |
Prise en charge des effets indésirables
Une réduction de la dose doit être envisagée si les patients présententdes d'effets indésirables significatifs. Si l'effet indésirable disparaît,une titration progressive à la hausse peut être réinstaurée. On peututiliser des médicaments antinauséeux qui ne sont pas des antagonistesdopaminergiques à action centrale tels que la dompéridone, si nécessaire.
Des hallucinations ont été peu fréquemment rapportées dans les étudescliniques à long terme menées en ouvert.
Durant le traitement par le ropinirole, on peut observer une aggravationparadoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos, avec un début plusprécoce (augmentation) ainsi qu’une réapparition des symptômes tôt lematin (rebond en début de matinée).
Utilisation du ropinirole dans la maladie de Parkinson
Le ropinirole est également indiqué pour le traitement de la maladie deParkinson. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes desystèmes d’organes et par ordre de fréquence. Il convient de noter que ceseffets indésirables ont été rapportés dans les essais cliniques enmonothérapie ou en traitement adjuvant à la lévodopa. Les fréquences sontdéfinies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne pouvant pas êtreestimée à partir des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.
Dans les études de monothérapie | Dans les études de traitement adjuvant | ||
Affections du système immunitaire | |||
Fréquence indéterminée | Réactions d'hypersensibilité notamment urticaire, angio-œdème, éruptioncutanée, prurit | ||
Affections psychiatriques | |||
Fréquent | Hallucinations | Confusion | |
Peu fréquent | Réactions psychotiques (autres que des hallucinations) notamment délires,idées délirantes, paranoïa. | ||
Fréquence indéterminée | Agression* Des troubles du contrôle des impulsions comportant un jeu pathologique etune hypersexualité, ainsi qu’une libido augmentée, dépenses ou achatscompulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenirchez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, incluant leropinirole (voir rubrique 4.4). Syndrome de dysrégulation dopaminergique | ||
Affections du système nerveux | |||
Très fréquent | Somnolence | Syncope | Dyskinésie Chez les patients atteints de maladie de Parkinson avancée, des dyskinésiespeuvent se produire pendant la titration initiale du ropinirole. On a montrédans les études cliniques qu'une réduction de la dose de lévodopa peutaméliorer la dyskinésie (voir rubrique 4.2). |
Fréquent | Étourdissements (y compris vertiges) | ||
Peu fréquent | Somnolence diurne excessive, endormissement soudain. Le ropinirole est associé à de la somnolence et a été peu fréquemmentassocié à une somnolence diurne excessive et à des épisodes d'endormissementsoudain. | ||
Affections vasculaires | |||
Peu fréquent | Hypotension, hypotension orthostatique. L'hypotension ou l'hypotension orthostatique est rarement sévère. | ||
Affections gastro-intestinales | |||
Très fréquent | Nausées | ||
Fréquent | Pyrosis | Vomissements, douleurs abdominales | |
Affections hépatobiliaires | |||
Fréquence indéterminée | Réactions hépatiques, principalement augmentation des enzymeshépatiques | ||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |||
Fréquent | Œdème périphérique (incluant œdème des jambes | ||
Fréquence indéterminée | Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques incluant apathie,anxiété, dépression, fatigue, sueurs et douleur |
* Agression associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômescompulsifs
Rapports après commercialisation
Réactions d'hypersensibilité (notamment urticaire, angio-œdème, éruptioncutanée, prurit)
Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations), notamment undélire, des idées délirantes, une paranoïa, ont été rapportées.
Le ropinirole est associé à une somnolence et a été associé dans derares cas à une somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissementsoudain.
Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques
Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopaminergique.
Ces symptômes peuvent être soulagés par un traitement adéquat faisantappel aux antagonistes de la dopamine, tels que les neuroleptiques ou dumétoclopramide.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents dopaminergiques, agonistesdopaminergiques, code ATC : N04BC04.
Mécanisme d'actionLe ropinirole est un agoniste de la dopamine D2/D3 non dérivé del’ergoline, qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Le ropinirole soulage les symptômes du déficit en dopamine qui caractérisela maladie de Parkinson en stimulant les récepteurs striatauxdopaminergiques.
Par son action sur l’hypothalamus et l’hypophyse, le ropinirole inhibe lasécrétion de prolactine.
Efficacité cliniqueSyndrome des Jambes Sans Repos
Le ropinirole ne doit être prescrit qu’à des patients qui souffrentd’un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère,c’est-à-dire à des sujets qui présentent une insomnie ou des sensationstrès inconfortables dans les membres.
Dans les quatre études d’efficacité d’une durée de 12 semaines, despatients se plaignant d’un Syndrome des Jambes Sans Repos ont étérandomisés pour être traités par ropinirole ou placebo, et les scores IRLS(International Restless Legs Score) établis à l’issue de la semaine 12 ontété comparés à leurs valeurs de départ. La posologie moyenne de ropinirolechez les patients atteints de façon modérée à sévère était de2,0 mg/jour. Dans une analyse combinée des patients qui présentaient unSyndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère dans les quatre études de12 semaines, la modification, sous l’effet du traitement, du score IRLS totalentre le départ et la semaine 12 au sein de la population en intention detraiter (ITT) et avec report de la dernière observation (RDO) étaitde –4,0 points (IC 95 % –5,6 ; –2,4, p < 0,0001 ; score IRLS audépart et à l’issue de la semaine 12 avec RDO : ropinirole 28,4 et 13,5 ;placebo 28,2 et 17,4).
Une étude de polysomnographie contrôlée par placebo et d’une durée de12 semaines menées sur des patients souffrant d’un Syndrome des Jambes SansRepos a examiné l'effet du traitement par ropinirole sur les mouvementspériodiques des membres inférieurs pendant le sommeil. Une différencestatistiquement significative sur le plan de ces manifestations a distingué leropinirole et le placebo entre le départ et la semaine 12.
Une analyse combinée des données provenant des patients qui présentaientun syndrome des jambes sans repos modéré à sévère dans les quatre étudescontrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, a indiqué que lespatients traités par ropinirole signalaient des améliorations significativesdes paramètres MOSSS par rapport à la situation sous placebo (MOSSS, MedicalOutcome Study Sleep Scale, scores compris entre 0 et 100, excepté la quantitéde sommeil).
Les différences apparues sous l'effet du traitement entre le ropinirole etle placebo étaient les suivantes : trouble du sommeil (-15,2, IC95 % –19,37, –10,94 ; p < 0,0001), quantité de sommeil (0,7 heure,IC 95 % 0,49, 0,94) ; p < 0,0001), qualité du sommeil (18,6, IC 95 %13,77, 23,45 ; p < 0,0001) et somnolence diurne (-7,5, IC95 %. –10,86, –4,23 ; p < 0,0001).
L'efficacité à long terme a été évaluée dans une étude cliniquerandomisée, en double aveugle, contre placebo, d'une durée de 26 semaines.Les résultats globaux ont été difficiles à interpréter en raison d'uneinteraction significative des centres de traitement et de la proportion élevéede données manquantes. On n'a pas pu démontrer de maintien de l'efficacité à26 semaines par rapport au placebo.
Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d'originecaucasienne.
Étude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque
Une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sainsde sexe masculin et féminin qui ont reçu des doses de 0,5, 1, 2 et 4 mg deropinirole sous forme de comprimés pelliculés (à libération immédiate) unefois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximale de ladurée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (estimation ponctuelle) avec ladose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes.L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été évaluésystématiquement.
Les données cliniques disponibles issues d'une étude approfondie del'intervalle QT n'indiquent pas un risque d'allongement de l’intervalle QTpour des doses de ropinirole allant jusqu'à 4 mg/jour. Un risque d'allongementde l’intervalle QT ne peut être exclu, parce qu'on n'a pas réalisé d'étudeapprofondie de l'intervalle QT à des doses allant jusqu'à 24 mg/jour.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL'absorption orale du ropinirole est rapide. La biodisponibilité duropinirole est d'environ 50 % (36 % – 57 %) et les concentrationsmaximales moyennes sont atteintes après un temps médian de1,5 heure aprèsl'administration. Un repas riche en graisses diminue la vitesse d'absorption duropinirole, comme le montrent un retard du Tmax médian de 2,6 heures et unediminution moyenne de 25 % de la Cmax.
DistributionLa liaison du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 à40 %).
Conformément à sa grande lipophilie, le ropinirole présente un largevolume de distribution (environ 7 l/kg).
BiotransformationLe ropinirole est principalement éliminé par l'enzyme CYP1A2 du cytochromeP450 et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine. Lemétabolite principal s’est révélé au minimum 100 fois moins puissant quele ropinirole dans les modèles animaux du fonctionnement dopaminergique.
ÉliminationLe ropinirole est éliminé de la circulation systémique avec une demi-vied'élimination moyenne d'environ 6 heures. L'augmentation de l'expositionsystémique (Cmax et ASC) au ropinirole est à peu près proportionnelle dans laplage des doses thérapeutiques. On n'observe pas de modification de laclairance orale du ropinirole après administration orale unique et répétée.On a observé une importante variabilité inter-individuelle des paramètrespharmacocinétiques.
LinéaritéLa pharmacocinétique du ropinirole est linéaire globalement (Cmax et ASC)dans la plage thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg, après une dose unique etaprès des doses répétées.
Caractéristiques liées à la population
La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez lespatients âgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Unajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez lespersonnes âgées.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), on n'observe pasde modification de la pharmacocinétique du ropinirole.
Chez les patients en insuffisance rénale terminale recevant une hémodialyserégulière, la clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 30 %. Lesclairances orales des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 ont elles aussiété réduites respectivement d'environ 80 % et 60 %. Dès lors, la dosemaximale recommandée est limitée à 3 mg/jour chez les patients atteints desyndrome des jambes sans repos et à 18 mg/jour chez les patients atteints dela maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les données limitées de pharmacocinétique obtenues chez des adolescents(12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu'après l'administration de dose unique de0,125 mg et 0,25 mg, l'exposition systémique a été similaire à celleobservée chez l'adulte (voir aussi le sous paragraphe « Populationpédiatrique » de la rubrique 4.2).
GrossesseIl est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité sur la reproductionDes études de fertilité chez le rat ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.
L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des dosesmaternelles toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de60 mg/kg/j (ASC moyenne chez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plusélevée à la Dose Maximale Recommandée chez l’Humain (DMRH)), uneaugmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement3 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations digitales àla dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l’ASC la plus élevée àla DMRH). Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le ratà la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l’ASC la plus élevéeà la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durantl’organogénèse chez le lapin lorsque le ropinirole est donné seul à ladose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH). Cependant chezle lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax moyennehumaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie oraleinduit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformationsdes doigts que lors de la prise seule de L-Dopa.
Toxicologie
Le profil toxicologique est principalement déterminé par l'activitépharmacologique du ropinirole : modifications du comportement,hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Seulement chez le rat albinos, unedégénérescence rétinienne, probablement associée à une augmentation del’exposition à la lumière, a été observée au cours d’une étude à longterme portant sur l’administration répétée de la plus forte dose(50 mg/kg/jour).
Génotoxicité
On n’a pas observé de génotoxicité dans la batterie habituelle de testsin vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à desdoses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris.
Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été unehyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant del'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considéréescomme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pourl'utilisation clinique du ropinirole.
Pharmacologie de sécurité
Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les courantsmédiés par le gène hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que laconcentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités avec laplus forte dose recommandée (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, lactose monohydraté,croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol,polysorbate.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon multidose en PEHD avec fermeture de sécurité pour lesenfants (PP).
Sachet de gel de silice
21, 28, 84 et 126 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN S.A.S.
117, ALLÉE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 387 236 7 0 : 21 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 274 449 5 1 : 28 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 385 136 5 3 : 84 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 388 227 1 7 : 126 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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