ROPIVACAINE ALTAN 2 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE ALTAN 2 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deropivacaïne­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2 mg

Sous forme de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté

Pour 1 mL.

Chaque ampoule de 10 mL contient du chlorhydrate de ropivacaïnemo­nohydraté équivalent à 20 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ampoule de 10 mL contient 1,45 mmol (33,4 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore avec un pH compris entre 4,5 et 6,0 et uneosmolarité comprise entre 252 et 308 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPIVACAINE ALTAN 2 mg/mL, solution injectable est indiqué dans letraitement de la douleur aigüe chez les adultes et les adolescents de plus de12 ans pour :

· Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en boluspour les douleurs post-opératoire ou de l'accouchement.

· Infiltration pariétale.

· Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit paradministration intermittente en bolus, par exemple, prise en charge de ladouleur post-opératoire.

Chez les enfants de plus de 1 an et jusqu’à 12 ans inclus (per etpost-opératoire) :

· Bloc périphérique nerveux en continu ou en injection unique.

Chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu’à 12 anscompris (per et post-opératoire) :

· Bloc péridural caudal.

· Perfusion péridurale continue.

4.2. Posologie et mode d'administration

ROPIVACAINE ALTAN devra être uniquement utilisée par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésielo­corégionale.

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importantes pourle choix de la dose.

Tableau 1 : Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale)né­cessite en général le recours à des concentrations et à des doses plusélevées. La dose de 10 mg/mL est recommandée pour l'anesthésie périduralepour laquelle un bloc moteur profond est essentiel lors de l'intervention­chirurgicale. Des concentrations et des doses plus faibles sont recommandées enanalgésie (par exemple administration péridurale pour le traitement desdouleurs aiguës).

Insuffisance rénale

Généralement, il n’y a pas lieu de modifier la dose pour une utilisationen dose unique ou en traitement à court terme pour les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le chlorhydrate de ropivacaïne est métabolisé par le foie et doit doncêtre utilisé avec précautions chez les patients atteints de maladiessévères du foie. Les doses répétées doivent être diminuées en raisond’une élimination plus lente (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Administration périneurale et péridurale.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doitêtre injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-testde 3 à 5 mL de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine) (lidocaïne 2 %adrénalinée (épinéphrine 1/200 000)). Une injection intravasculai­reaccidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de lafréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par dessymptômes d’un bloc rachidien.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de ladose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes àune vitesse de 25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des dosesuniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées et bientolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utiliséechez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion périduralecontinue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux localdevront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésiepost-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaïne,ad­ministrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, toutcomme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allantjusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, desdoses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avecrelativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs postopératoires, la technique suivante peutêtre recommandée : sauf s'il est institué en préopératoire, un blocpéridural peut être réalisé par la ropivacaïne à la concentration de7,5 mg/mL à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue parune perfusion de ROPIVACAINE ALTAN à la concentration de 2 mg/mL. Une vitessede perfusion de 6 à 14 mL (12–28 mg) par heure permet une analgésiesatis­faisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans laplupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En blocpéridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours. Cependant, unesurveillance étroite de l'effet analgésique devra être mise en place afin depouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet.Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins enmorphiniques a été observée.

Lorsque les blocs périphériques nerveux prolongés sont réalisés aussibien en perfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindreune concentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatismenerveux doivent être considérés. Dans les études cliniques, le bloc nerveuxfémoral a été établi avec 300 mg de ropivacaïne 7,5 mg/mL et le blocinterscalénique avec 225 mg de ropivacaïne 7,5 mg/mL avant la chirurgie.

L'analgésie était maintenue avec la ropivacaïne 2 mg/mL. Le niveau deperfusion ou d'injection répétées de 10–20 mg par heure pendant 48 heuresa permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/mL de ropivacaïne n'ont pas étéétudiées dans les césariennes.

Avant l'administration, la solution doit être inspectée visuellement, nepas utiliser la solution à moins qu’elle ne soit claire et incolore et que lecontenant ne soit pas endommagé.

A usage unique.

Population pédiatrique

Tableau 2 Bloc péridural : Patients pédiatriques âgés de 0 à12 ans inclus

L'utilisation de ropivacaïne à 7,5 et 10 mg/mL peut être associée àdes événements toxiques systémiques et centraux chez les enfants. Desconcentrations plus faibles (2 mg/mL) sont plus appropriées pourl'adminis­tration à cette population.

Tableau 3 Bloc périphérique nerveux : Nourrissons et enfants âgés 1 à12 ans

Nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans

Les doses de ropivacaïne proposées pour les blocs périphériques chez lesnourrissons et les enfants permettent d’établir des recommandations pourl’utilisation chez les enfants atteints de pathologie sévère. Des posologiesplus classiques et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfantsayant des maladies graves.

Les injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par exemple : blocnerveux ilio-inguinal, bloc du plexus brachial) ne doivent pas dépasser2,5–3,0 mg/kg.

Administration périneurale et péridurale.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patientdevront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicitéappara­issent, la perfusion devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale unique de ropivacaïne 2 mg/mL produit uneanalgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessousde D 12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de1 mL/kg. Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vued'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dansles textes de référence. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/mLont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cetteconcentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculée est recommandéquelle que soit la voie d'administration.

L'usage de la ropivacaïne chez le prématuré n'a pas été documenté.

Avant l'administration, la solution doit être inspectée visuellement, nepas utiliser la solution à moins qu’elle ne soit claire et incolore et que lecontenant ne soit pas endommagé.

A usage unique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locaux àliaison amide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications générales propres à l'anesthésie locorégionale,in­dépendamment de l'anesthésique local utilisé doivent être prises encompte.

Anesthésie locorégionale intraveineuse.

Anesthésie paracervicale obstétricale.

Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles. Les patientsdevant subir un bloc majeur doivent être dans des conditions optimales et unevoie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc. Lemédecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour évitertoute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2 Posologie et moded’adminis­tration) et doit être correctement formé et connaître lediagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicitésystémique et des autres complications (voir rubriques 4.8 Effetsindé­sirables et 4.9 Surdosage), comme par exemple une injectionsous-arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner une rachianesthési­eétendue avec apnée et hypotension.

Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après blocplexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement lerésultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapideà partir du site d'injection.

Des précautions doivent être prises pour éviter de faire des injectionsdans les zones inflammées.

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent impliquer uneadministration d'un volume important d'anesthésique local dans les zones trèsvascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation durisque d'injection intravasculaire et/ou une absorption systémique rapidepouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection auniveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevéed'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculoventri­culairepartiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisancerénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'uneanesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Une anesthésie péridurale (et intrathécale accidentelle) peut entraînerune hypotension et une bradycardie. L’hypotension doit être traitéerapidement avec un vasopresseur par voie intraveineuse et avec un remplissagevas­culaire approprié.

Les patients traités par des médicaments anti-arythmiques de classe III(exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG decontrôle peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

De rares cas d’arrêts cardiaques ont été rapportés lors del’utilisation de ropivacaïne en anesthésie péridurale ou bloc nerveuxpériphé­rique, en particulier après administration accidentellein­travasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaqueconco­mitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En casd’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pouraugmenter les chances de succès.

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les réinjectionsli­mitées en raison d'une élimination retardée. Chez l'insuffisant rénal,aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administratio­nunique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémi­eplasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter lerisque de toxicité systémique.

ROPIVACAINE ALTAN peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu'il n'y a pas d'alternativet­hérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées doivent être prisespour les patients vulnérables selon les standards, et/ou faisant suite à uneconsultation d'experts.

Les patients en état d'hypovolémie, quelle qu’en soit l'origine, peuventdévelopper des hypotensions artérielles soudaines et sévères lorsd'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique localutilisé.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte.

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez lespatients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continued'anes­thésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas dechondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule.

La perfusion intra-articulaire continue n’est pas une indication approuvéepour ROPIVACAINE ALTAN. La perfusion intra-articulaire continue doit êtreévitée avec ROPIVACAINE ALTAN, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ayantpas été démontrées.

Ce médicament contient 3,34 mg de sodium par mL équivalent à 0,17 % del’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium paradulte.

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison del'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essaiscliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir uneaugmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notammentlors d'une perfusion péridurale continue. Les doses recommandées chez lesnouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque laropivacaïne est administrée dans ce groupe d'âge, une surveillanceré­gulière de la toxicité systémique (par exemple, signes de toxicité duSNC, ECG, SpO2) et de neurotoxicité locale (par exemple augmentation du tempsde récupération) est nécessaire ; cette dernière doit être poursuivie mêmeaprès l'arrêt de la perfusion, l'élimination de la ropivacaïne étant pluslente chez le nouveau-né.

La sécurité et l’efficacité de ROPIVACAINE ALTAN 2 mg/mL pourl’infiltration pariétale n’ont pas été établies chez les enfants <12 ans.

La sécurité et l’efficacité de ROPIVACAINE ALTAN 2 mg/mL pour les blocsnerveux périphériques n’ont pas été établies chez les nourrissons <1 an.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ROPIVACAINE ALTAN doit être utilisé avec prudence chez les patientsrecevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur leplan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme parexemple certains anti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine carles effets systémiques toxiques sont additifs. L'administration concomitante deROPIVACAINE ALTAN et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peutpotentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits. Des étudesd'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicamentsanti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pas étéréalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4 Mises engarde spéciales et précautions d'emploi).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairanceplas­matique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu'à 77 % lors del'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectifdu cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sont donnés concomitamment aucours d'une administration prolongée de ROPIVACAINE ALTAN, peuvent interagiravec ROPIVACAINE ALTAN. Une administration prolongée de ropivacaïne devraitêtre évitée chez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurspu­issants du CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 %lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectifet puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6,mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semblepas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas dedonnées précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte.Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifsdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal,l'accou­chement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaïne dansle lait maternel.

Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n'est disponible. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

Lorsqu'il administre ce médicament, le médecin doit évaluer dans chaquecas particulier si la capacité de réaction est engagée et si le patient peutconduire ou utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de ROPIVACAINE ALTAN est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc lui-même ; par exemple une baisse de la pression artérielle et unebradycardie au cours des blocs rachidien/péri­dural.

Le pourcentage de patients susceptibles de présenter des effetsindésirables varie en fonction de la voie d'administration de ROPIVACAINEALTAN. Les effets indésirables systémiques ou locaux de ROPIVACAINE ALTANsurviennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapide ou d'uneinjection intravasculaire involontaire. La plupart des effets indésirables lesplus souvent rapportés tels que nausées et hypotension, sont très fréquentslors de l'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possiblede distinguer ceux attribuables à l'état clinique, aux effets attendus du blocou à des réactions dues au médicament.

Les fréquences des effets indésirables listés ci-dessous sont définies enutilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 4 : Tableau des effets indésirables

a L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injectionin­travasculaire involontaire, d'un surdosage ou d'une absorption rapide, voirrubrique 4.9.

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale tropélevée est accidentellement administrée en intrathécale.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire (SCV). De tellesréactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésiquelocal qui peut être due à une injection accidentelle intravasculaire, à unsurdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones trèsvascularisées, voir aussi la rubrique 4.4. Les réactions du SNC sontsimilaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, alors que lesréactions cardiaques dépendent davantage de la substance active, à la foisqualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réactiondose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravitécroissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de lavue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, dessensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie,une rigidité musculaire et des contractions musculaires sont des signes plusgraves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées.Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crisesconvulsives Grand Mal, dont la durée peut aller de quelques secondes àplusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lorsdes convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troublesrespi­ratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidoserespi­ratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques desanesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de la substance active à partir dusystème nerveux central, puis le métabolisme et l’excrétion consécutifs.La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, à moins que le patient ne soitsoumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par desmédicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez les enfants soient les mêmes que ceux des adultes àl’exception de l’hypotension qui est moins fréquente chez les enfants (<à 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus fréquemment chez lesenfants (> à 1 sur 10).

Chez les enfants, les signes précoces de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ces patients ne sont parfois pas capables de les exprimeroralement. Voir aussi rubrique 4.4.

Voir rubrique 4.9.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes).En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soitpas atteint en une à deux heures en fonction du site d’injection et de cefait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8).

Il est nécessaire d'avoir à disposition immédiate des médicaments et dumatériel de réanimation. S'il apparaît des signes de toxicité systémiqueaiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtéeimmédi­atement et les symptômes associés au SNC (convulsions, dépression duSNC) devront être rapidement pris en charge par la mise en place d’uneventilation assistée appropriée et l’administrati­ond’anticonvul­sivants.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), 5 à 10 mg d'éphédrine seront injectés par voie intraveineuseet répétés si nécessaire au bout de 2 à 3 minutes. Les dosesadministrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge etleur poids.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique ainsi que le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques locaux à liaison amide,Code ATC : N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pasinfluencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple l'adrénaline(é­pinéphrine)). Pour plus de détails concernant le délai d'installation etla durée d'efficacité de ROPIVACAINE ALTAN, voir Tableau 1 dans la rubrique« Posologie et mode d’administration ».

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques­centraux attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont ondispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il estutilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développée sous formed'énantiomère S- (-). Elle est très liposoluble. Tous ses métabolites ont uneffet anesthésique local mais présentent une puissance d'actionconsi­dérablement plus faible et une durée d'action plus courte que laropivacaïne.

La concentration plasmatique de ropivacaïne dépend de la dose, de la voied'adminis­tration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïneprésente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique estproportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez les adultes. L'absorption lente est le facteur limitantl'éli­mination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparenteplus longue après administration péridurale qu'après administratio­nintraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique àpartir de l'espace péridural caudal chez les patients pédiatriques.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 mL/min, la clairance rénale est de 1 mL/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heuresaprès une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatiqueinter­médiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit estprincipalement lié à l'α1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentagede la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniqu­escontinues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à uneélévation post-opératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide a étéobservée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire del'alpha1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'uneliaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale etentraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela aété observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance dela fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré parles concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire.

La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable deseffets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 %sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L'ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé(PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de laquantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguéeprésente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Un profil métabolique comparable à celui des adultes a été mis enévidence chez les enfants âgés de plus d'un an.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaïne.

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant a été déterminéepar une analyse pharmacocinétique d’une population poolée avec des donnéesrecueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans. Jusqu'à maturité de lafonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne etdu métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liéede ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge ; ensuiteces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de laclairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète àl'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume dedistribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume dedistribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX aune demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler aucours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeursde la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau5 sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire del'α1– glycoprotéine a­cide.

Tableau 5 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partirde l'analyse poolée d'une population pédiatrique

a Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS

b Clairance de la ropivacaïne non liée

c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d Clairance de la ropivacaïne totale

e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge(Tableau 5).

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés encomparaison aux nourrissons et aux enfants. Voir aussi rubrique 4.4.

Tableau 6 : Moyenne simulée et limites observées de la concentration­plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique

a Concentration plasmatique maximale non liée

b Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c Concentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de laperfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité.L'ex­position systémique est plus élevée chez les nouveau-nés, et est aussiun peu plus élevée chez les nourrissons entre 1 et 6 mois, par comparaisonà des enfants plus âgés, ce qui est dû à l'immaturité de la fonctionhépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une doserecommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moinsde 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leurvariance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudalunique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans legroupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

Les simulations sur la somme des concentrations plasmatiques non liées deropivacaïne et de PPX, selon les paramètres PK et leur variance dansl’analyse de la population, indiquent que pour les nourrissons et enfantsâgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique (ilio-inguinal)unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée moyen atteint après0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l).La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour laconcentration plasmatique non liée maximale est de 0,074 mg/l, soit uncinquième du seuil de toxicité. Similairement, pour un bloc périphériquecontinu (0,6 mg de ropivacaine/kg pendant 72 h), précédé par un blocnerveux périphérique unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liéemoyen est de 0,053 mg/l. La limite supérieure de l’intervalle de confianceà 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de0,088 mg/l, un quart du seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après des études conventionnelles de sécurité pharmacologiqu­e,d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité dereproduction, de potentiel mutagénique et de tolérance et de toxicité locale,aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendussur la base des données pharmacologiques de l'utilisation de doses élevées deropivacaïne (par exemple troubles du SNC incluant convulsions etcardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH),hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Ampoules : 3 ans.

Durée de conservation après la première ouverture :

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture permetd’écarter tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les duréeset conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Utiliser immédiatement après ouverture.

Pour les conditions de conservation après ouverture, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ampoules en verre de 10 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ROPIVACAINE ALTAN ne contient pas de conservateurs et est destiné à l'usageunique.

Toute solution non utilisée doit être jetée.

Les ampoules ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LIMITED

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2, D02FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 619 5 3 : 5 ampoules (verre) de 10 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Réservé à l’usage hospitalier.

Retour en haut de la page