ROPIVACAINE B BRAUN 10 mg/ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE B.BRAUN 10 mg/ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution injectable contient 10 mg de chlorhydrate de ropivacaïne(sous forme de monohydrate).

1 ampoule de 10 ml de solution injectable contient 100 mg de chlorhydratede ropivacaïne (sous forme de monohydrate).

1 ampoule de 20 ml de solution injectable contient 200 mg de chlorhydratede ropivacaïne (sous forme de monohydrate).

Excipient(s) à effet notoire : 1 ml de solution injectable contient 2,7 mgde sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 4,0 et 6,0 et uneosmolalité comprise entre 270 et 320 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le médicament est indiqué chez les adultes et les enfants de plus de12 ans pour :

Anesthésie chirurgicale :

· Bloc péridural en vue d'une intervention chirurgicale, y compris lors descésariennes,

· Bloc nerveux majeur,

· Anesthésie régionale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le chlorhydrate de ropivacaïne devra être uniquement utilisée par, ou sousla responsabilité de médecins expérimentés dans les techniquesd’a­nesthésies régionales.

L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale)né­cessite en général le recours à des concentrations et à des doses plusélevées. Le chlorhydrate de ropivacaïne à la concentration de 10 mg/ml estrecommandé pour l'anesthésie péridurale pour laquelle un bloc moteur profondest essentiel lors de l'intervention chirurgicale. Des concentrations et desdoses plus faibles sont recommandées en analgésie (par exemple, pourl’adminis­tration péridurale pour le traitement des douleurs aiguës).

Posologie

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés chez un adulte. Les référentielsseront consultés pour connaître les facteurs influant sur les techniques debloc spécifiques et les besoins de chaque patient. Il est recommandéd'u­tiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace.L'ex­périence du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sontimportants pour le choix de la dose.

1)La dose de départ sera d'environ 100 mg (13 ml à 14 ml) dechlorhydrate de ropivacaïne, administrée pendant 3 à 5 minutes. Sinécessaire, on pourra administrer en supplément jusqu'à 50 mg au totalrépartis en deux doses.

2)s.o.: sans objet.

3)La recommandation de dose qui figure ne concerne que le bloc plexiquebrachial. Les autres blocs périphériques, peuvent nécessiter des doses plusfaibles.

* La dose pour un bloc nerveux majeur doit être ajustée selon le sited’adminis­tration et le statut du patient. Les blocs du plexus brachialsupra-claviculaire et interscalénique peuvent être associés à une fréquenceplus élevée d’effets indésirables graves, quel que soit l’anesthésiquelocal utilisé, voir rubrique 4.4.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des dosesuniques allant jusqu'à 250 mg de chlorhydrate ropivacaïne ont étéutilisées et bien tolérées.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml de chlorhydrate de ropivacaïnen'ont pas été étudiées dans les césariennes.

Après utilisation de 40 ml de chlorhydrate de ropivacaïne pour un bloc duplexus brachial, la concentration plasmatique maximale en ropivacaïne chezcertains patients atteint le niveau de légère toxicité pour le SNC. Des dosessupérieures à 40 ml de chlorhydrate de ropivacaïne à 7.5 mg/ml (300 mg deropivacaïne) ne sont par conséquent pas recommandées.

En cas de bloc prolongé, soit par perfusion continue, soit paradministration répétée en bolus, le risque d’atteindre une concentration­plasmatique toxique ou d’induire un traumatisme nerveux local doit être prisen compte. Chez l’adulte, en chirurgie et en analgésie postopératoire, desdoses cumulées allant jusqu’à 675 mg de chlorhydrate de ropivacaïnead­ministrées en 24 heures, ont été bien tolérées, tout comme l’ont étédes perfusions péridurales continues postopératoires administrées à unevitesse allant jusqu’à 28 mg/heure pendant 72 heures. Chez un nombrelimité de patients, des doses allant jusqu’à 800 mg/jour ont étéadministrées avec relativement peu d’effets indésirables.

La durée maximale d’un bloc péridural est de 3 jours.

Association avec des morphiniques :

Lors d’études cliniques, une perfusion péridurale de 2 mg/ml dechlorhydrate de ropivacaïne mélangée avec du fentanyl 1–4 µg/ml, a étéadministrée dans le traitement des douleurs postopératoires pour une duréemaximale de 72 heures. L’association de ropivacaïne et de fentanyl aamélioré le soulagement de la douleur mais a provoqué des effetsindésirables liés aux opioïdes. L’association de ropivacaïne et defentanyl a été étudiée uniquement avec le chlorhydrate de ropivacaïne2 mg/ml.

L’utilisation de ropivacaïne à 10 mg/m peut être associée à deseffets toxiques systémiques et centraux chez l’enfant. Les dosagesinférieurs (2 mg/ml et5 mg/ml) sont plus adaptés pour une administration chezcette population.

Mode d'administration

Uniquement par voie péridurale et périneurale.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée pourprévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu’une dose importante doitêtre injectée, une dose d'essai de lidocaïne avec de l’adrénaline(é­pinéphrine) est recommandée. Une injection intravasculaire accidentellepeut être détectée par une accélération transitoire du rythme cardiaque etune injection intrathécale accidentelle par les symtômes d’un blocrachidien.

Le chlorhydrate de ropivacaïne doit être injecté lentement ou par desdoses progressives, à une vitesse de 25 à 50 mg/min, en surveillantétro­itement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contactverbal. Si des symptômes toxiques se produisent, l'injection doit êtreinterrompue immédiatement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locauxà liaison amide, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Les contre-indications générales propres à l'anesthésie locorégionale­incluant une anesthésie neuraxiale, doivent être prises en compte.

· Anesthésie régionale intraveineuse (bloc de Bier).

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les procédures d’anesthésie régionale doivent toujours être accompliespar un personnel compétent et dans des locaux bien équipés. L'équipement etles médicaments nécessaires à la surveillance et à la réanimation d'urgencedoivent être immédiatement disponibles.

Les patients subissant des blocs majeurs doivent être dans des conditionsoptimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant laréalisation du bloc.

Le médecin responsable devra prendre toutes les précautions nécessairespour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et il devraêtre correctement formé et familiarisé avec le diagnostic et le traitementdes effets indésirables, la toxicité systémique et les autres complications(voir rubriques 4.8 et 4.9) telles qu’une injection sous arachnoïdienne­accidentelle qui peut entraîner un bloc du haut du rachis avec apnée ethypotension. Des convulsions ont été constatées, le plus souvent après blocdu plexus brachial et bloc péridural. Elles sont probablement dues à uneinjection intravasculaire accidentelle ou à une absorption rapide à partir dusite d’injection.

L’attention est requise pour prévenir l’injection dans des zonesenflammées.

Risque cardiovasculaire

Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (par exempleamiodarone) doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et unélectrocardi­ogramme doit être envisagé car les effets cardiaques peuvent eneffet être additifs.

Quelques rares cas d’arrêt cardiaque ont été signalés au cours d’uneutilisation de chlorhydrate de ropivacaïne en anesthésie péridurale ou enbloc nerveux périphérique ; en particulier suite à une administratio­nintravascula­ire accidentelle chez des patients âgés ou chez des patientsatteints de pathologies cardiaques. La réanimation a parfois été difficile.En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessairepour augmenter les chances de succès.

Blocs au niveau de la tête et du cou

Certaines techniques d’anesthésie locale, telles que l’injection auniveau de la tête et du cou, – peuvent être associés à une fréquenceplus élevée d’effets indésirables graves, quel que soit l’anesthésiquelocal utilisé.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent nécessiter uneadministration d’un grand volume d’anesthésique local dans des zonesfortement vascularisées, souvent à proximité de gros vaisseaux, où il existeun risque augmenté d’injection intravasculaire et/ou d’absorptionsys­témique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiquesé­levées.

Hypovolémie

Les patients souffrant d’hypovolémie (quelle qu’en soit la cause)peuvent développer une hypotension soudaine et sévère au cours d’uneanesthésie péridurale, quel que soit l’anesthésique utilisé.

Patients présentant un mauvais état général de santé

Les patients présentant un mauvais état général en raison de leur âgeavancé ou d’autres facteurs de risques, tels qu’un bloc partiel ou completde la conduction cardiaque, une affection hépatique évoluée ou undysfonctionnement rénal sévère, nécessitent une attention particulière,bien qu’une anesthésie régionale soit fréquemment indiquée chez cespatients.

Patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas de pathologie hépatique sévère, et les réinjectionsli­mitées en raison d'une élimination retardée. Chez l'insuffisant rénal,aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administratio­nunique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémi­eplasmatique, souvent rencontrées chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique , peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaïne peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu’il n’y a pas d’alternativet­hérapeutique. Des précautions particulières devront être prises dans le casde patients vulnérables, selon les guides de références et/ou en consultationavec des experts de cette maladie.

Chondrolyse

Après la commercialisation du produit, des cas de chondrolyse ont étérapportés chez des patients ayant reçu une perfusion continueintra-articulaire post-opératoire d’anesthésiques locaux. La majorité descas rapportés de chondrolyse concernait l’articulation de l’épaule. Laperfusion continue intra-articulaire n’est pas une indication approuvée pourRopivacaïne B. Braun 10 mg/ml solution injectable/pour perfusion. La perfusioncontinue intra-articulaire de Ropivacaïne B. Braun 10 mg/ml solutioninjec­table/pour perfusion doit être évitée, car l’efficacité et lasécurité n’ont pas été établies.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voirrubrique 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi concernant lesexcipients

Ce médicament contient au maximum 2,7 mg de sodium par millilitre, ce quiéquivaut à 0,14 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La sécurité et l’efficacité de la ropivacaïne à 7,5 et 10 mg/ml chezles enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison del'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essaiscliniques chez les nouveau-nés suggère qu'il peut y avoir une augmentation durisque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevantd'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de lastructure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certainsanti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effetssystémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de ropivacaïne et d'anesthésiques générauxou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de cesproduits.

Aucune étude d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et lesmédicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'a étéréalisée, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuéejusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissantinhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. Une administration prolongée deropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités parallèlementavec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la fluvoxamine etl’énoxacine, car ils peuvent interagir avec le chlorhydrate de ropivacaïne(voir rubrique 4.4) In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a étédiminuée de 15 % lors de l'administration concomitante de kétoconazole, uninhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, uneconséquence clinique de l'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6,mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semblepas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas dedonnées précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte.Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifsdirects ou indirects sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaïne dans le laitmaternel sont insuffisantes.

Aucune donnée clinique n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été conduite sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Selon la dose administrée,les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables du chlorhydrate de ropivacaïne estanalogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longuedurée d'action. Les effets indésirables devront être différenciés deseffets physiologiques du bloc nerveux lui-même; par exemple une baisse de lapression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésiepé­ridurale.

Le pourcentage de patients susceptibles de présenter des effetsindésirables varie en fonction de la voie d'administration du chlorhydrate deropivacaïne. Les effets indésirables systémiques ou locaux du chlorhydrate deropivacaïne surviennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapideou d'une injection intravasculaire accidentelle. Les effets indésirables lesplus souvent rapportés, nausées et hypotension, sont très fréquents lors del'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possible dedistinguer ceux attribuables à l'état clinique, aux effets attendus du type debloc ou à des réactions dues au médicament.

Tableau des effets indésirables

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimées sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sontclassés par ordre de fréquence décroissante.

Ces symptômes se manifestent souvent suite à une injection intravasculai­reaccidentelle, un surdosage ou une absorption rapide. (Voir rubrique 4.9).

Effets indésirables liées à la classe de médicaments :

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie régionale, indépendamment de l'anesthésique localutilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale estaccidentellement administrée en intrathécal.

La fréquence, le type et la gravité des réactions indésirables chez lesenfants sont supposés être les mêmes que chez les adultes excepté pourl’hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (< 1 sur 10) etles vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (>1 sur 10).

Chez l’enfant, des signes précoces de toxicité anesthésique localepeuvent être difficiles à détecter étant donné qu’il est possiblequ’ils soient incapables de les exprimer verbalement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sontdues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peutêtre due à une injection (accidentelle) intravasculaire, à un surdosage ou àune absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées(voir également rubrique 4.4). Les réactions du SNC sont similaires pour tousles anesthésiques locaux à la liaison amide, alors que les réactionscardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement etquantitativement.

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des réactions toxiques systémiques immédiates (quelques secondes àquelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration­plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du sited'injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés.

Les premiers signes de toxicité liés à l'administration d'un anesthésiquelocal peuvent être difficiles à détecter si le bloc est effectué durantl’anesthésie générale.

Toxicité pour le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômeset des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômestels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissemen­tpéribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et desparesthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secoussesmuscu­laires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développementde convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés àtort comme une maladie neurologique sous-jacente. Une perte de conscience et descrises convulsives tonico-cloniques (grand mal) peuvent suivre dont la duréepeut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et unehypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activitémus­culaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenirdans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente etprolonge les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partirdu système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. Larécupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés en raison de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumisà une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicamentstels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Traitement

Il est nécessaire d'avoir à disposition immédiate des médicaments et dumatériel de réanimation. S'il apparaît des signes de toxicité systémiqueaiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtéeimmédi­atement et les symptômes associés au SNC (convulsions, dépression duSNC) doivent être rapidement traités par un soutien adéquat des voiesaériennes/du système respiratoire et par l’administrati­ond’anticonvul­sivants.

Si un arrêt circulatoire se produit, une réanimation cardio-pulmonaire doitêtre entreprise immédiatement. Une oxygénation et une ventilation optimalesainsi qu’un soutien circulatoire et un traitement de l’acidose sont d’uneimportance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension, bradycardie),un traitement approprié à base de solutés intraveineux, de produitsvasopres­seurs ou inotropes doit être envisagé.

S'il se produit un arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques, anesthésiques locaux,amides, code ATC : N01B B09

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d’efficacité del'anesthésie locale sont dépendants du site d'administration et de la dosemais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (parexemple, l’adrénaline (épinéphrine)).

Pour plus de détails sur le délai d’installation et la durée del’action, voir rubrique. 4.2.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiquesat­tendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on disposesur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu’il est utiliséaux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous formed’énantiomère S- (-). Elle est hautement liposoluble. Tous ses métabolitesont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d’actionconsi­dérablement plus faible et une durée d’action plus courte que laropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaïne, lorsqu’elle est administrée par voie I .V. présente unepharmacoci­nétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à ladose jusqu’à 80 mg.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez l’adulte. L'absorption lente est le facteur limitant lavitesse d'élimination de la ropivacaïne, ce qui explique que la demi-vied'élimination apparente est plus longue après administration périduralequ'après administration intraveineuse.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniqu­escontinues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à uneélévation post-opératoire de l’alpha1-glycoprotéine acide a étéobservée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d’extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d’élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L’élévation postopératoire del’alpha 1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d’uneliaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale etentraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela aété observé dans les études chez l’enfant et chez l’adulte. La clairancede la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustrépar les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée estresponsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heuresaprès une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatiqueinter­médiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit estprincipalement lié à l’alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma avec unefraction non liée de l'ordre de 6 %.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

La ropivacaïne a une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose est excrétée dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 %sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L'ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé(PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de laquantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguéeprésente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les enfants âgés de plusd’un an.

L’altération de la fonction rénale a une influence réduite, voire nulle,sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX estsignificati­vement corrélée à la clairance de la créatinine. L’absence decorrélation entre l’exposition totale, exprimée par l’ASC, et la clairancede la créatinine indique que la clairance totale du PPX inclut une éliminationnon rénale en plus de l’excrétion rénale. Certains patients dont lafonction rénale est altérée peuvent présenter une augmentation del’exposition au PPX due à une faible clairance non rénale. Compte tenu de latoxicité réduite du PPX pour le SNC par rapport à la ropivacaïne, lesconséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’untraitement à court terme. Les patients atteints d’insuffisance rénale austade terminal et sous dialyse n’ont pas été étudiés.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaïne.

Patients âgés

La clairance plasmatique de la ropivacaïne est réduite et la demi-vied’élimination prolongée chez cette population. Par conséquent, en casd’injection continue, la dose doit être personnalisée (éventuellemen­tréduite) afin d’éviter l’accumulation de ropivacaïne.

La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été déterminée par une analysede population sur des données recueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans.Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction nonliée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume dedistribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la foisdu poids corporel et de l'âge; ensuite ces variables dépendent principalementdu poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de laropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âged'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée àl'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement dupoids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plusfaible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeursde la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableauci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévationpos­topératoire de l'alpha 1-glycoprotéine a­cide.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analysed'une population pédiatrique

aPoids médian en fonction de l'âge selon les données OMS

bClairance de la ropivacaïne non liée

cVolume de distribution de la ropivacaïne non liée

dClairance de la ropivacaïne totale

eDemi-vie terminale de la ropivacaïne

fDemi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. Lamoyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée àla fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés encomparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique 4.4).

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatiquemaximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique

aConcentration plasmatique maximale non liée

bTemps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

cConcentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de laperfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité.L'ex­position systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi unpeu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison àl'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique.Cepen­dant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plusfaible pour la perfusion continue chez le nourrisson de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leurvariance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudalunique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans legroupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité , d’études de toxicologie en administration­srépétées, de génotoxicité, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme autreque ceux attendus sur la base des données pharmacologiques de l’utilisationde doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveuxincluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, solution d'acide hydrochlorique à 0.36%(pour ajustementdu pH), solution d'hydroxyde de sodium à 0.4%(pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Durée de conservation après première ouverture du conditionnement :

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture permetd’écarter tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps de conservation duproduit en cours d’utilisation et les conditions de conservation relèverontde la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule (polyéthylène), boîte de 20.

20 ml en ampoule (polyéthylène), boîte de 20.

Les ampoules en polyéthylène ont été spécialement conçues pour convenirà des seringues Luer Lock et Luer.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

A usage unique.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation.

Utiliser uniquement si la solution est limpide, incolore et si les ampouleset leur fermeture sont intactes.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B.BRAUN MELSUNGEN AG

CARL BRAUN STRASSE, 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 583–7 ou 34009 579 583 7 4 : 10 ml en ampoule (polyéthylène);boîte de 20.

· 579 584–3 ou 34009 579 584 3 5 : 20 ml en ampoule (polyéthylène);boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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