ROPIVACAÏNE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque solution pour perfusion contient 2 mg de chlorhydrate deropivacaïne.

Chaque poche de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Chaque poche de 200 ml contient 400 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque poche de 100 ml contient 14,8 mmol (ou 340 mg) de sodium.

Chaque poche de 200 ml contient 29,6 mmol (ou 680 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 4,0 et 6,0 et uneosmolalité comprise entre 255 et 305 mOsm/Kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPIVACAÏNE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche est indiquépour le traitement de la douleur aiguë :

· Chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans pour :

o Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en boluspour les douleurs post-opératoires ou de l'accouchement.

o Infiltration pariétale.

o Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit paradministration intermittente en bolus, par exemple, prise en charge douleurpost-opératoire.

· Chez les nourrissons à partir de 1 an et chez les enfants jusqu’à12 ans (per- et post-opératoire) :

o Bloc périphérique nerveux en continu ou en injection unique

· Chez les nouveau-nés, nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de12ans inclus (per- et post-opératoire) pour

o Bloc péridural caudal ;

o Perfusion péridurale continue.

4.2. Posologie et mode d'administration

ROPIVACAÏNE KABI devra être uniquement utilisé par, ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies­locorégionales.

Pour les adultes et les adolescents de plus de 12 ans :

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pourle choix de la dose.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doitêtre injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-testde 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine) (LidocaïneAdré­nalinée (épinéphrine)). Une injection intravasculaire accidentelle peutêtre reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque etune injection intrathécale accidentelle par des signes derachi-anesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de ladose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes àune vitesse de 25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion périduralecontinue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux localdevront être pris en considération.

En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumuléesallant jusqu'à 675 mg de ropivacaïne, administrées en 24 heures, ont étébien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusionspéri­durales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effetsindési­rables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peutêtre recommandée : sauf s'il est institué en pré-opératoire, un blocpéridural peut être réalisé par la ropivacaïne 7,5 mg/ml à l'aide d'uncathéter péridural. L'analgésie est maintenue par une perfusion deropivacaïne 2 mg/ml. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 ml (12–28 mg) parheure permet une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur de faibleintensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoires modéréesà sévères. En bloc péridural, la durée maximale d'administration est de3 jours. Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devraêtre mise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminutionde la douleur le permet. Grâce à cette technique, une réduction significativedes besoins en morphiniques a été observée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ropivacaïne2 mg/ml seule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 μg/ml a été administréeen traitement post-opératoire jusqu’à 72 heures. L'association deropivacaïne et du fentanyl améliore l'analgésie mais entraîne les effetsindésirables des opiacés. L'association de ropivacaïne et du fentanyl a étéétudiée uniquement pour la ropivacaïne 2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux prolongés sont réalisés aussibien en perfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindreune concentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatismenerveux doivent être considérés. Dans les études cliniques, le bloc nerveuxfémoral a été établi avec 300 mg de ropivacaïne 7,5 mg/ml et le blocinterscalénique avec 225 mg de ropivacaïne 7,5 mg/ml avant la chirurgie.L'a­nalgésie était maintenue avec la ropivacaïne 2 mg/ml. Le niveau deperfusion ou d'injection répétées de 10–20 mg par heure pendant 48 heuresa permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Insuffisance rénale

Généralement, il n’y a pas lieu de modifier la dose pour une utilisationen dose unique ou en traitement à court terme pour les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La ropivacaïne est métabolisée par le foie et doit donc être utiliséeavec précautions chez les patients atteints de maladies sévères du foie. Lesdoses répétées doivent être diminuées en raison d’une élimination pluslente (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L’utilisation de la ropivacaïne chez les prématurés n’a pas étédocumentée.

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation enpédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réductionpropor­tionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant unesurcharge pondérale et doit reposer sur le poids idéal. Il convient deconsulter les références standards disponibles aussi bien pour les facteursdépendant de la technique que pour ceux dépendant du patient.

Les injections uniques pour bloc périphérique nerveux (par exemple : blocnerveux ilio-inguinal, bloc du plexus brachial, bloc ilio-facial) ne doivent pasdépasser 2,5–3,0 mg/kg.

Les doses recommandées pour les blocs périphériques nerveux chez lesnourrissons et les enfants sont un guide pour l’utilisation chez les enfantssans pathologie sévère. Des doses plus restreintes et une surveillanceétroite sont recommandées pour les enfants ayant des pathologiessévères.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patientdevront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicitéappara­issent, la perfusion devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale unique de ropivacaïne 2 mg/ml produit uneanalgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessousde D 12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de1 ml/kg. Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vued'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dansles textes de référence. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/mlont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cetteconcentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculée est recommandéquelle que soit la voie d'administration.

Dans le cas où une injection de ropivacaïne est recommandée, ROPIVACAINEKABI 2 mg/ml, solution injectable en ampoule peut être utilisé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locauxà liaison amide ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Les contre-indications générales propres à l'anesthésielo­corégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé doivent êtreprises en compte.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir des blocs majeurs doivent être dans des conditionsoptimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant laréalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications (voirrubriques 4.8 et 4.9), comme par exemple une injection sous arachnoïdienne­accidentelle qui peut entraîner une rachianesthésie étendue avec apnée ethypotension. Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent aprèsbloc plexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablementle résultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorptionrapide à partir du site d'injection.

Des précautions doivent être prises pour éviter toute injection dans leszones inflammées.

Effets cardiovasculaires

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent induire une hypotensionet une bradycardie. L’hypotension doit être traitée rapidement par unvasopresseur en intraveineux et un remplissage vasculaire approprié.

Les patients traités par des médicaments anti-arythmiques de classe III(exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG decontrôle peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs(voir rubrique 4.5).

De rares cas d’arrêts cardiaques ont été rapportés lors del’utilisation de ropivacaïne en anesthésie « péridurale » ou « blocpériphérique nerveux », en particulier après administration intravasculairenon intentionnelle chez les patients âgés ou présentant une pathologiecardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. Encas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessairepour augmenter les chances de succès.

Blocs au niveau de la tête et du cou :

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection auniveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevéed'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs périphériques nerveux majeurs

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent impliquer uneadministration d'un volume important d'anesthésique local dans les zones trèsvascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation durisque d'injection intravasculaire et/ou une absorption systémique rapidepouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie, quelle qu’en soit l'origine, peuventdévelopper des hypotensions artérielles soudaines et sévères lorsd'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé(voir rubrique 4.3).

Patients en mauvaise santé

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire­partiel ou complet, une affection hépatique sévère ou une insuffisancerénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'uneanesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Insuffisants hépatiques et rénaux

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère. Les ré-injectionspeuvent être limitées en raison d'une élimination retardée.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principenécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Uneacidose et une hypoprotéinémie plasmatique, souvent associées àl'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicitésystémique.

Porphyrie aiguë

La solution pour perfusion de ROPIVACAINE KABI peut être porphyrinogéniqueet ne doit être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu'iln'y a pas d'alternative thérapeutique plus sûre. Des précautionsap­propriées, selon les standards, et/ou faisant suite à une consultationd'ex­perts, doivent être prises pour les patients vulnérables.

Chondrolyse

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez lespatients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continued'anes­thésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas dechondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule. La perfusionintra-articulaire continue n’est pas une indication approuvée pour laropivacaïne. La perfusion intra-articulaire continue doit être évitée avecROPIVACAINE KABI, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ayant pas étédémontrées.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 0,34 mg de sodium par ml ce qui équivaut à 0,17 %de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium pour un adulte.

Administration prolongée :

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voirrubrique 4.5).

Une attention particulière est recommandée chez les nouveau-nés en raisonde l'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de ropivacaïne observée dans les essais cliniqueschez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir une augmentation durisque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notamment lors d'uneperfusion péridurale continue. Les doses recommandées chez les nouveau-néssont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne estadministrée dans ce groupe d'âge, une surveillance régulière de la toxicitésystémique (par exemple, signes de toxicité du SNC, ECG, SpO2) et de laneurotoxicité locale (par exemple augmentation du temps de récupération) estnécessaire ; cette surveillance doit être poursuivie même après l'arrêt dela perfusion, l'élimination de la ropivacaïne étant plus lente chez lesnouveau-nés.

· La sécurité et l’efficacité de la ropivacaïne 2 mg/ml pour lesinfiltrations pariétales n’ont pas été établies chez les enfantsjusqu’à 12 ans inclus.

· La sécurité et l’efficacité de la ropivacaïne 2 mg/ml pour lesblocs périphériques nerveux n’ont pas été établies chez les nourrissonsde moins de 1 an.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ROPIVACAÏNE KABI doit être utilisé avec prudence chez les patientsrecevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur leplan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme parexemple certains anti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexiletine carles effets systémiques toxiques sont additifs. L'administration concomitante deROPIVACAINE KABI et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peutpotentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits.

Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et lesmédicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pasété réalisées mais la prudence est conseillée (voir aussirubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuéejusqu'à 77% lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissantinhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissantsdu cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sontdonnés concomitamment avec une administration prolongée de ROPIVACAINE KABI,peuvent interagir avec ROPIVACAÏNE KABI. Une administration prolongée deropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités parallèlementavec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de 15%lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectifet puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du cytochrome CYP 2D6mais elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme aux concentration­sthérapeutiqu­es plasmatiques atteintes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas dedonnées précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte.Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifsdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur le passage de la ropivacaïne dansle lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de ROPIVACAINE KABI est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc lui-même, par exemple une baisse de la pression artérielle et unebradycardie au cours des blocs rachidien/péridural ainsi que des effets liésà l’introduction de l’aiguille de ponction (par exemple hématomerachidien, céphalées post ponction durale, méningite et abcèspéridural).

La plupart des effets indésirables les plus souvent rapportés tels quenausées et hypotension, sont fréquents lors de l'anesthésie et de lachirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuablesà l'état clinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues aumédicament.

Le pourcentage de patients susceptibles de présenter des effetsindésirables varie en fonction de la voie d'administration de ROPIVACAÏNEKABI. Les effets indésirables systémiques ou locaux de la ropivacainesur­viennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapide ou d'uneinjection intravasculaire involontaire.

Les fréquences utilisées dans le tableau en rubrique 4.8 sont : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

a L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injectionin­travasculaire involontaire, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voirrubrique 4.9).

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Rachianesthésie totale

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale tropélevée est accidentellement administrée en intratéchal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire (SCV). De tellesréactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésiquelocal qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire, à unsurdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones trèsvascularisées (voir aussi la rubrique 4.4).

Les réactions du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux detype amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage dumédicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réactiondose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravitécroissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de lavue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, dessensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie,une rigidité musculaire et des contractions musculaires sont des signes plusgraves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées.Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crisesconvulsives Grand Mal, dont la durée peut aller de quelques secondes àplusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lorsdes convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troublesrespi­ratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidoserespi­ratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques desanesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de la substance active à partir dusystème nerveux central, puis le métabolisme et l’excrétion consécutifs.La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, à moins que le patient ne soitsoumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par desmédicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez les enfants soient les mêmes que ceux des adultes àl’exception de l’hypotension qui est moins fréquente chez les enfants (<à 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus fréquemment chez lesenfants (> à 1 sur 10).

Chez les enfants, les signes précoces de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ces patients ne sont parfois pas capables de les exprimeroralement (voir aussi la rubrique 4.4).

Voir la rubrique 4.9.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes).En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soitpas atteint en une à deux heures en fonction du site d’injection et de cefait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8).

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, la perfusion del'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et les symptômesneuro­logiques (convulsions, dépression) devront être rapidement pris en chargepar la mise en place d’une ventilation assistée appropriée etl’administration d’anti-convulsivants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique ainsi que le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), un traitement approprié doit être mis en place avec des solutésde remplissage, des vasopresseurs et/ou des agents décontractant musculaire.Les doses données aux enfants doivent déterminées en fonction de l’âge etdu poids corporel.

En cas d’arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide. CodeATC : N01BB09 (N : système nerveux central).

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pasinfluencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple adrénaline(épi­néphrine)).

Pour les informations concernant le délai d'installation et la duréed'efficacité de ROPIVACAÏNE (voir rubrique 4.2).

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques­centraux attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont ondispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il estutilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développée sous formed'énantiomère S-(-). Elle est très liposoluble. Tous ses métabolites ont uneffet anesthésique local mais présentent une puissance d'actionconsi­dérablement plus faible et une durée d'action plus courte que laropivacaïne.

Il n'existe aucune preuve de racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatiqueest proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez les adultes. L'absorption lente est le facteur limitantl'éli­mination ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente pluslongue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir del'espace péridural caudal chez les patients pédiatriques.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 l et la demi-vie terminale de 1,8 h après uneadministration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire dela ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié àl'a1-glycoprotéine acide dans le plasma avec un pourcentage de fraction nonliée de l'ordre de 6%.

Pendant des perfusions continues péridurales et interscaléniques, uneélévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévationpost-opératoire de l'a1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire del'a1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaisonaux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a étéobservé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de lafraction non liée de ropivacaïne reste inchangée, comme illustrée par lesconcentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée estresponsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86% de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1% sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37% sontexcrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétionurinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-désalkylé (PPX) et dumétabolite 4-hydroxy-désalkylé représente 1 à 3% de la quantitéexcrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente desconcentrations à peine décelables dans le plasma.

Un profil métabolique comparable à celui des adultes a été mis enévidence chez les enfants âgés de plus d'un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX estcorrélée significativement à celle de la créatinine. Une absence decorrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de lacréatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une éliminationnon-rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients atteintsd'insuf­fisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPXrésultant d'une faible clairance non-rénale. En raison de la toxicité du PPXplus faible pour le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquencescli­niques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à courtterme. Les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal et sousdialyse n’ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant a été déterminéepar une analyse pharmacocinétique d’une population poolée avec des donnéesrecueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans.

Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction nonliée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume dedistribution de la fraction non liée de ropivacaïne dépendent à la fois dupoids corporel et de l'âge ; ensuite ces variables dépendent principalement dupoids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de laropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âged'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée àl'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement dupoids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plusfaible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeursde la clairance totale de la ropivacaïne (Cl) mentionnées dans le tableauci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévationpos­topératoire de l'a1– glycoprotéine a­cide.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analysed'une population pédiatrique poolée

a) Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS

b) Clairance de la ropivacaïne non liée

c) Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d) Clairance de la ropivacaïne totale

e) Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f) Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. Lamoyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée àla fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés encomparaison aux nourrissons et aux enfants. Voir aussi rubrique 4.4.

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatiquemaximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique

a) concentration plasmatique maximale non liée

b) temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c) concentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de laperfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liéeatteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité.L'ex­position systémique est plus élevée chez les nouveau-nés, et est aussiun peu plus élevée chez les nourrissons entre 1 et 6 mois, par comparaisonaux enfants plus âgés, ce qui est dû à l'immaturité de leur fonctionhépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une doserecommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez les nourrissons demoins de 6 mois.

Les sommes simulées des concentrations plasmatiques des fractions non liéesde ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leurvariance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudalunique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans legroupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à90% atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale continue sont respectivement de1,8 et 3,8.

Les sommes simulées des concentrations plasmatiques des fractions non liéesde ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques etleur variance obtenus dans l'analyse de la population, montrent que, pour lesenfants de 1 à 12 ans recevant 3 mg/Kg pour un bloc périphérique nerveux(iléoin­guinale) unique, le pic médian de concentration de la fraction nonliée atteint après 0,8 h est de 0,0347 mg/L, soit un dixième du seuil detoxicité (0,34 mg/L). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à90% pour la concentration plasmatique maximum de la fraction non liée est0,074 mg/L, soit un cinquième du seuil de toxicité.

De même, pour le bloc périphérique nerveux en continu (0,6 mg deropivacaine / kg pendant 72 h) précédé par un bloc périphérique unique à3 mg/kg, le pic médian de concentration de la fraction non liée est0,053 mg/L. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90% pour laconcentration plasmatique maximum de la fraction non liée est 0,088 mg/L, soitun quart du seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doseunique et doses répétées, les études de reproduction, de génotoxicité etde toxicité locale, n'ont pas mis en évidence de risque pour l'espèce humaineen dehors de ceux attendus du fait des effets pharmacodynamiques des dosesélevées de ropivacaïne (par exemple troubles du SNC incluant convulsions etcardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement dupH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Les compatibilités avec d’autres solutions que celles mentionnées enrubrique 6.6 n’ont pas été étudiées.

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de lafaible solubilité de la ropivacaïne à un pH > 6,0.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps destockage et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à[2 – 8°C].

Pour les durées de conservation des mélanges, se reporter à larubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml ou 200 ml en poche polyoléfine transparente suremballée ; boite de1, 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ROPIVACAINE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche ne contient pasde conservateurs et est destiné à l'usage unique. Toute solution non utiliséedoit être jetée.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solutionne doit être utilisée que si elle est limpide exempte de particules et si lecontenant n’est pas endommagé.

Les poches intactes ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave. Unconditionnement suremballé doit être choisi quand la stérilité extérieuredu conditionnement est nécessaire.

La ropivacaïne en solution pour perfusion est compatible chimiquement etphysiquement avec les médicaments suivants :

*Les fourchettes de concentrations présentées dans ce tableau sont pluslarges que celles utilisées en pratique en clinique. Les perfusionspéri­durales de ROPIVACAINE KABI / citrate de sufentanil, ROPIVACAINE KABI /sulfate de morphine, ROPIVACAINE KABI / chlorhydrate de clonidine n’ont pasété évaluées lors des études cliniques.

Les mélanges sont chimiquement et physiquement stables pendant 30 joursentre 20°C et 30°C. Toutefois d’un point de vue microbiologique, lesmélanges doivent être utilisés immédiatement. S'ils ne sont pas utilisésimmédi­atement, les temps de stockage et les conditions avant utilisationrelèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder24 heures à [2 – 8°C].

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 Place du Marivel

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 432 1 5 : 100 ml en poche stérile (polypropylène)su­remballée. Boîte de 1.

· 34009 577 433 8 3 : 100 ml en poche stérile (polypropylène)su­remballée. Boîte de 5.

· 34009 577 434 4 4 : 100 ml en poche stérile (polypropylène)su­remballée. Boîte de 10.

· 34009 577 435 0 5 : 200 ml en poche stérile (polypropylène)su­remballée. Boîte de 1.

· 34009 577 436 7 3 : 200 ml en poche stérile (polypropylène)su­remballée. Boîte de 5.

· 34009 577 437 3 4 : 200 ml en poche stérile (polypropylène)su­remballée. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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