ROPIVACAINE KABI 5 mg/ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE KABI 5 mg/ml, solution injectable en ampoule.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution injectable contient 5 mg de chlorhydrate deropivacaïne.

Chaque ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ampoule de 10 ml contient 1,38 mmol de sodium (ou 31,7 mg) desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore avec un pH compris entre 4,0 et 6,0 et uneosmolalité comprise entre 255 et 305 mOsm/Kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPIVACAINE KABI 5 mg/ml est indiqué chez les adultes pour :

· administration intrathécale pour anesthésie chirurgicale.

Chez les nourrissons à partir de 1 an et les enfants jusqu’à 12 ansinclus pour la prise en charge de la douleur aiguë (per et postopératoire) :

· Bloc nerveux périphérique unique.

4.2. Posologie et mode d'administration

ROPIVACAÏNE KABI devra être uniquement utilisé par, ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies­locorégionales.

Adultes et adolescents (de plus de 12 ans) :

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs rachidiens chez les adultes. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état physique du patient sont importants pourle choix de la dose.

Posologie chez les adultes pour les blocs rachidiens

En principe, il n’y a pas lieu de modifier la dose pour une utilisation endose unique ou à court terme chez les patients ayant une insuffisance rénale(voir rubriques 4.4 et 5.2).

La ropivacaïne est métabolisée par le foie et doit donc être utiliséeavec précaution chez les patients atteints de maladies sévères du foie. Lesré-injections doivent être diminuées en raison d’une élimination pluslente (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L'administration intrathécale a été étudiée chez les nourrissons lesjeunes enfants, et les enfants.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Une injection intravasculai­reaccidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de lafréquence cardiaque.

L'aspiration devra être réalisée avant et pendant l'administration de ladose principale qui devra être injectée lentement, à une vitesse de 25–50mg/min, tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et enmaintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent,l'in­jection devra être arrêtée immédiatement.

L'injection intrathécale doit être réalisée après avoir repérél'espace sous-arachnoïdien et après que du liquide céphalorachidien (LCR)clair soit apparu au niveau de l'aiguille spinale ou détecté paraspiration.

Population pédiatrique (≤12 ans)

Posologies pour l’utilisation chez les nourrissons et les enfants de 1 à12 ans inclus

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation enpédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réductionpropor­tionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant unesurcharge pondérale et doit reposer sur le poids idéal. Il convient deconsulter les références standards disponibles aussi bien pour les facteursdépendant de la technique que pour ceux dépendant du patient lui-même.

Les posologies pour les blocs périphériques chez les nourrissons et lesenfants sont un guide pour une utilisation chez les enfants sans maladie grave.Des posologies plus classiques et une surveillance étroite sont recommandéespour les enfants ayant des maladies graves.

ROPIVACAINE KABI 5 mg/ml n’est pas approuvé chez les enfants avant 1 an; l’utilisation de la ropivacaïne chez les prématurés n’est pasdocumentée.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patientdevront être surveillées étroitement pendant l’injection. Si des symptômestoxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Un fractionnement de la dose calculée d’anesthésique local estrecommandé.

Avec l’utilisation de la technique des ultrasons, les doses nécessairessont souvent plus faibles (voir rubrique 5.2).

Des concentrations plasmatiques élevées ont été observées quand laropivacaine 5 mg/ml a été administrée à des doses de 3,5 mg/Kg(0,7 m­l/Kg) sans apparition d’effets toxiques systémiques. Il estrecommandé d’utiliser des concentrations plus faibles de ropivacaine pour lesblocs où des grands volumes excédant des doses de 3 mg/Kg (0,6 ml/Kg) (parexemple le bloc fascia iliaque) sont nécessaires.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres anesthésiques locaux àliaison amide, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications générales propres à l'anesthésie locorégionale,in­dépendamment de l'anesthésique local utilisé doivent être prises encompte.

Anesthésie locorégionale intraveineuse.

Anesthésie paracervicale obstétricale.

Les blocs nerveux majeurs sont contre-indiqués chez les patientshypovo­lémiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir des blocs majeurs doivent être dans des conditionsoptimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant laréalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications (voirrubriques 4.8 et 4.9). Après une administration intrathécale, une toxicitésystémique n'est pas attendue en raison de la faible dose administrée. Unedose importante administrée dans l'espace sous arachnoïdien peut conduire àun bloc spinal complet (voir rubrique 4.9).

Cardiovasculaire

Les patients traités avec des médicaments anti-arythmiques de classe III(par exemple amiodarone) doivent être surveillés étroitement et un ECG decontrôle doit être considéré car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie, quelle qu’en soit l'origine, peuventdévelopper une hypotension artérielle soudaine et sévère lors d'uneanesthésie intrathécale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé(voir rubrique 4.3).

Patients en mauvaise santé

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire­partiel ou complet, une affection hépatique sévère ou une insuffisancerénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'uneanesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Insuffisants hépatiques et rénaux

La ropivacaïne est métabolisée par le foie, et doit être utilisée avecprudence en cas d'insuffisance hépatique sévère. Les ré-injections peuventêtre limitées en raison d'une élimination retardée.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principenécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Uneacidose et une hypoprotéinémie plasmatique, souvent associées àl'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicitésystémique.

Porphyrie aiguë

La solution injectable de ROPIVACAINE KABI peut être porphyrinogénique etne doit être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu'il n'ya pas d'alternative thérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées,selon les standards, et/ou faisant suite à une consultation d'experts, doiventêtre prises pour les patients vulnérables.

Ce médicament contient 3,17 mg de sodium (composant principal du sel decuisine/table) par ml. Cela équivaut à 0,16 % de l’apport quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

L'administration intrathécale pour une utilisation chez les nourrissons, lesjeunes enfants ou les enfants n'est pas documentée.

La sécurité et l’efficacité de la ropivacaine 5 mg/ml pour les blocspériphériques nerveux n’ont pas été établies chez les nourrissons avant1 an.

ROPIVACAINE KABI 5 mg/ml n’est pas approuvé pour l’utilisation chez lesenfants avant 1 an. Compte-tenu de l’immaturité de leur profil métabolique,il convient de porter une attention spéciale aux nouveau-nés. Lesconcentrations plasmatiques de ropivacaine plus élevées observées lors desétudes cliniques chez les nouveau-nés suggèrent la possibilité d’un risqueaccru de toxicité systémique dans ce groupe d’âge.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevantd'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de lastructure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certainsanti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexiletine car les effetssystémiques toxiques sont additifs. L'administration concomitante deROPIVACAINE KABI et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peutpotentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits. Des étudesd'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicamentsanti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pas étéréalisées, mais une surveillance est conseillée (voir aussi larubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairanceplas­matique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu'à 77% lors del'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectifdu cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sont donnés concomitamment àune administration prolongée de Ropivacaïne Kabi, peuvent interagir avec laropivacaïne. Une administration prolongée de ropivacaine doit être évitéechez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de 15%lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectifet puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del'inhibition de cette isœnzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du cytochrome CYP2D6,mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semblepas inhiber cette isœnzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas dedonnées précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte.Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifsdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur le passage de la ropivacaïne dansle lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de ROPIVACAINE KABI est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc lui-même (par exemple une baisse de la pression artérielle et unebradycardie au cours de l'anesthésie intrathécale) ainsi que des effets liésà l’introduction de l’aiguille de ponction (par exemple hématomerachidien, céphalées post ponction durale, méningite et abcèspéridural).

La plupart des effets indésirables les plus souvent rapportés tels quenausées, vomissements et hypotension, sont fréquents lors de l'anesthésie etde la chirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceuxattribuables à l'état clinique, aux effets attendus du bloc ou à desréactions dues au médicament.

Un bloc spinal total peut survenir avec tous les anesthésiques locaux si ladose péridurale est administrée par inadvertance par voie intrathécale, ou siune dose intrathécale trop élevée est administrée. Les effets indésirablessys­témiques ou locaux de la ropivacaïne surviennent généralement en cas desurdosage, d'absorption rapide ou d'une injection intravasculaire involontaire.Ce­pendant, en raison des doses faibles utilisées pour l’anesthésiein­trathécale, il n’est pas attendu de réactions systémiques toxiques.

Les fréquences utilisées dans le tableau en rubrique 4.8 sont : Trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000 à <1/1000) et très rare(<1/10000)

a L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

C Ces symptômes sont plus fréquents qu’indiqué après administratio­nintrathécale.

Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injectionintra-vasculaire involontaire, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voirrubrique 4.9).

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Un bloc spinal total peut survenir si une dose trop élevée est administréelors d'une injection intratéchale.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire (SCV). De tellesréactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésiquelocal qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire, à unsurdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones trèsvascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions du SNC sont similaires pourtous les anesthésiques locaux de type amide, alors que les réactionscardiaques dépendent davantage de la substance active, à la foisqualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réactiondose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravitécroissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de lavue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, dessensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie,une rigidité musculaire et des contractions musculaires sont des signes plusgraves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées.Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crisesconvulsives Grand Mal, dont la durée peut aller de quelques secondes àplusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lorsdes convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troublesrespi­ratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidoserespi­ratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques desanesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de la substance active à partir dusystème nerveux central, puis le métabolisme et l’excrétion consécutifs.La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, à moins que le patient ne soitsoumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par desmédicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez les enfants soient les mêmes que ceux des adultes àl’exception de l’hypotension qui est moins fréquente chez les enfants (<à 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus fréquemment chez lesenfants (> à 1 sur 10).

Chez les enfants, les signes précoces de toxicité liée àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ces patients ne sont parfois pas capables de les exprimeroralement (voir aussi la rubrique 4.4).

Voir rubrique 4.9 « Surdosage ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuventdonner lieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelquesminutes. En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatiquene soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et dece fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voirrubrique 4.8).

Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devraitpas survenir car les doses administrées sont faibles. L'administration dansl'espace sous arachnoïdien d'une dose importante de ropivacaïne peut conduireà un bloc spinal complet.

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection del'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et les symptômesneuro­logiques (convulsions, dépression du SNC) devront être rapidement pris encharge par la mise en place d’une ventilation assistée appropriée etl’administration d’anti-convulsivants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique ainsi que le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), un traitement approprié doit être mis en place avec des solutésde remplissage, des vasopresseurs et/ou des agents décontractant musculaire.Les doses données aux enfants doivent déterminées en fonction de l’âge etdu poids corporel.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide. CodeATC : N01BB09 (N : système nerveux central).

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pasinfluencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemplel'épinép­hrine). Pour les informations concernant le délai d'installation etla durée d'efficacité de la ROPIVACAINE KABI (voir rubrique 4.2).

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiquesat­tendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on disposesur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utiliséaux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption et distribution :

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développée sous formed'énantiomère S-(-). Elle est très liposoluble. Tous ses métabolites ont uneffet anesthésique local mais présentent une puissance d'actionconsi­dérablement plus faible et une durée d'action plus courte que laropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatiqueest proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez les adultes. L'absorption lente est le facteur limitantl'éli­mination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparenteplus longue après administration péridurale qu'après administratio­nintraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 L et la demi-vie terminale de 1,8 h après uneadministration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire dela ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié àl'a1-glycoprotéine acide dans le plasma avec un pourcentage de fraction nonliée de l'ordre de 6%.

Pendant des perfusions péridurales continues, une élévation desconcentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoirede l'a1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Chez les enfants âgés entre 1 et 12 ans, la pharmacocinétique de laropivacaïne après anesthésie locorégionale ne semble pas corrélée avecl’âge. Dans ce groupe d’âge, la ropivacaïne a une clairance plasmatiquetotale de l’ordre de 7,5 ml/min Kg, une clairance plasmatique de la fractionnon liée de 0,15 L/min Kg, un volume de distribution à l’équilibre de2,4 L/Kg, une fraction non liée de 5 % et une demi-vie terminale de3 heures. La ropivacaïne montre une absorption biphasique à partir del’espace péridural caudal. La clairance rapportée à la masse corporelledans ce groupe d’âge est similaire à celle des adultes.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

Métabolisme et élimination

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86% de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1% sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37% sontexcrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétionurinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et dumétabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3% de la quantitéexcrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente desconcentrations à peine décelables dans le plasma.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX estcorrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Uneabsence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et laclairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend uneélimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patientsatteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPXrésultant d'une faible clairance non-rénale. En raison de la toxicité sur leSNC plus faible pour le PPX que pour la ropivacaïne, les conséquencescli­niques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à courtterme. Les patients ayant une atteinte rénale au stade terminal ou étant sousdialyse n’ont pas été étudiés.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaïne.

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant a été déterminéepar une analyse pharmacocinétique sur une population poolée avec des donnéesrecueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans.

Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction nonliée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume dedistribution de la fraction non liée de ropivacaïne dépendent à la fois dupoids corporel et de l'âge ; ensuite ces variables dépendent principalement dupoids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de laropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âged'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée àl'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement dupoids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plusfaible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeursde la clairance totale de la ropivacaïne (Cl) mentionnées dans le tableauci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévationpos­topératoire de l'a1– glycoprotéine a­cide.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analysephar­macocinétique d'une population pédiatrique poolée

a) Poids corporel médian en fonction de l'âge selon les données OMS

b) Clairance de la ropivacaïne non liée

c) Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d) Clairance de la ropivacaïne totale

e) Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f) Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. Lamoyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée àla fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés encomparaison aux nourrissons et aux enfants. Voir aussi rubrique 4.4.

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatiquemaximale non liée (Cumax) après un bloc caudal unique

a) concentration plasmatique maximale non liée

b) temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c) concentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de laperfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liéeatteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité.L'ex­position systémique est plus élevée chez les nouveau-nés, et est aussiun peu plus élevée chez les nourrissons entre 1 et 6 mois, par comparaisonaux enfants plus âgés, ce qui est dû à l'immaturité de leur fonctionhépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une doserecommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez les nourrissons demoins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètresphar­macocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population,montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit êtremultipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieureprédite de l'intervalle de confiance à 90% atteigne le seuil de toxicité. Lesfacteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sontrespectivement de 1,8 et 3,8.

Dans une étude clinique réalisée chez des enfants de 1 à 12 ans (n=22)pour un bloc nerveux unique ilio inguinal – ilio hypogastrique utilisant3 mg/kg de ropivacaïne 5 mg/ml, l’absorption de la ropivacaïne étaitrapide avec un pic de concentrations plasmatiques atteint 15–64 minutes aprèsle début de l’injection. Pour la ropivacaïne totale, la valeur moyenne deCmax était de 1,5 ± 0,9 mg/L (avec une valeur la plus élevée de 4,8 mg/L)avec une demi-vie moyenne d’élimination de 2,0 ± 1,7 heures. Laconcentration plasmatique calculée de la fraction non liée après 30 minutesétait de 0,05 ± 0,03 mg/L et l’intervalle de Cmax est 0,02 –0,136 mg/L.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinéti­queset leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour lesnourrissons et les enfants âgés de 1 à 12 ans recevant une dose de 3 mg/Kgpour un bloc nerveux périphérique (iléo-inguinal) unique, le pic deconcentration moyenne de la fraction non liée atteint après 0,8 heures est de0,0347 mg/L, un dixième de la valeur seuil de toxicité. La valeur haute del’intervalle de confiance supérieur à 90% pour la concentration non liéeest 0,074 mg/L, un cinquième de la valeur seuil de toxicité.

Dans une étude publiée comparant la pharmacocinétique d’une injectionunique de ropivacaïne 5 mg/ml pour un bloc nerveux unique ilio inguinal –ilio hypogastrique et utilisant la technique des ultra sons versus la techniqueclassique. La technique des ultras sons a résulté en une augmentation de45 – 56 % des niveaux de Cmax et des ASC, respectivement et d’unediminution de 19 % du temps nécessaire à l’obtention de la concentration­plasmatique maximale. De ce fait, des doses plus faibles peuvent êtreutilisées avec la technique des ultras sons (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doseunique et doses répétées, les études de reproduction, de génotoxicité etde toxicité locale, n'ont pas mis en évidence de risque pour l'espèce humaineen dehors de ceux attendus du fait des effets pharmacodynamiques des dosesélevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux centralincluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH),hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de lafaible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6,0.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture :

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées etconditions de stockage avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à[2 – 8°C].

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoules transparentes en polypropylène ; boîte de 1, 5 ou10 avec/sans suremballage stérile.

Ces ampoules en polypropylène sont spécialement conçues pour s’adapteraux seringues Luer Lock et Luer fit.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation

ROPIVACAINE KABI 5 mg/ml, solution injectable en ampoule ne contient pas deconservateurs et est destiné à l'usage unique. Toute solution non utiliséedoit être jetée.

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Lasolution ne doit être utilisée que si elle est limpide exempte de particuleset si le contenant n’est pas endommagé.

Les ampoules ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 Place du Marivel

92316 SEVRES Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 426 1 4 : 10 ml en ampoules (polypropylène) ; boîtede 1.

· 34009 577 427 8 2 : 10 ml en ampoules (polypropylène) ; boîte de1 avec suremballage stérile.

· 34009 577 428 4 3 : 10 ml en ampoules (polypropylène) ; boîtede 5.

· 34009 577 429 0 4 : 10 ml en ampoules (polypropylène) ; boîte de5 avec suremballage stérile.

· 34009 577 430 9 3 : 10 ml en ampoules (polypropylène) ; boîtede 10.

· 34009 577 431 5 4 : 10 ml en ampoules (polypropylène) ; boîte de10 avec suremballage stérile.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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