ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 5,29 mg de chlorhydrate de ropivacainemo­nohydraté (équivalent à 5 mg de chlorhydrate de ropivacaine).

Chaque ampoule de 10 mL de solution injectable contient 52,9 mg dechlorhydrate de ropivacaine monohydraté (correspondant à 50mg de chlorhydratede ropivacaine).

Chaque ampoule de 20 mL de solution injectable contient 105,8 mg dechlorhydrate de ropivacaine monohydraté (correspondant à 100mg de chlorhydratede ropivacaine).

Excipient à effet notoire : contient 3,15 mg/mL de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

pH : 3,5 – 6,0

Osmolarité : 270 – 320 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL, solution injectable est indiqué chezl’adulte :

· en administration rachidienne (intrathécale) pour anesthésiechi­rurgicale.

Chez les nourrissons à partir de 1 an et les enfants jusqu’à 12 ansinclus pour la prise en charge de la douleur aiguë (per et postopératoire) :

· Bloc nerveux périphérique unique.

4.2. Posologie et mode d'administration

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL devra être uniquement utilisée par – ousous la responsabilité de – médecins ayant l’expérience del’anesthésie régionale.

Le tableau suivant est un guide des posologies pour les blocs rachidiens chezles adultes. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pourproduire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance del'état physique du patient sont importants pour le choix de la dose.

Tableau1 : Posologie chez les adultes pour les blocs rachidiens

L'administration intrathécale n’a pas été étudiée chez le nouveau-né,le nourrisson ni chez les enfants.

La sécurité et l’efficacité de ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL pour lesblocs nerveux périphériques chez les nourrissons en-dessous de 1 an n’ontpas été établies.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire.

L’aspiration devra être effectuée avant et pendant l’administration dela dose principale qui devra être injectée lentement, à une vitesse de25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patientet en maintenant un contact verbal. Si des symptômes toxiques apparaissent,l’in­jection devra être arrêtée immédiatement.

L'injection intrathécale doit être réalisée après avoir repérél'espace sous-arachnoïdien et après que du liquide céphalorachidien (LCR)clair soit apparu au niveau de l'aiguille ou détecté par aspiration.

Population pédiatrique

Tableau 2 Nourrissons d’un an et enfants jusque 12 ans.

Les posologies pour les blocs périphériques chez les nourrissons et lesenfants sont un guide pour une utilisation chez les enfants sans maladie grave.Des posologies plus classiques et une surveillance étroite sont recommandéespour les enfants ayant des maladies graves.

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL n’est pas approuvé chez les enfants avant1 an. L’utilisation de la ropivacaïne chez les prématurés n’est pasdocumentée.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patientdevront être surveillées étroitement pendant l’injection. Si des symptômestoxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Un fractionnement de la dose calculée d’anesthésique local estrecommandé.

Avec l’utilisation de la technique des ultrasons, les posologiesnéces­saires sont souvent plus faibles (voir rubrique 5.2).

Des concentrations plasmatiques élevées ont été observées quand laropivacaine 5 mg/mL a été administrée à des doses de 3,5 mg/Kg(0,7 m­L/Kg) sans apparition d’effets toxiques systémiques. Il estrecommandé d’utiliser des concentrations plus faibles de ropivacaine pour lesblocs où des grands volumes excédant des doses de 3 mg/Kg (0,6 mL/Kg) sontnécessaires (par exemple le bloc fascia iliaque).

Insuffisant hépatique et rénal

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans le cas d’une doseunique ou d’un traitement de courte durée (voir rubrique 4.4). Lors d’untraitement répété, il peut être nécessaire de les diminuer.

Administration intrathécale (rachidienne) pour anesthésie chirurgicale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou aux autres anesthésiqueslocaux à liaison amide.

· Les contre-indications générales propres à l’anesthésielo­corégionale, quel que soit l’anesthésique local utilisé doivent êtreprises en compte.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Les blocs nerveux majeurs sont contre-indiqués chez les patientshypovo­lémiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les anesthésies locorégionales devront toujours être réalisées dans deslocaux bien équipés, par un personnel compétent. L’équipement et lesmédicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d’urgencedevront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc majeur doivent être dans des conditionsoptimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant laréalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2). Le médecin doitêtre correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement deseffets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications.Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devraitpas être attendue, due aux faibles posologies administrées. Une dose excessiveadmi­nistrée dans l’espace sous-arachnoïdien peut provoquer un blocage totalde la colonne vertébrale (voir rubrique 4.9).

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament antiarythmique de classe III (parex. amiodarone) doivent être étroitement surveillés. Un monitoring par ECGpeut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être cummulatifs.

Hypersensibilité

La possibilité d’allergie croisée avec d’autres anesthésiques locauxà liaison amide doit être prise en compte (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

Les patients en état d’hypovolémie, quelle qu’en soit l’origine,peuvent développer des hypotensions sévères soudaines lors de l’anesthésierachi­dienne, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un mauvais état général du fait de leur âgeou d’autres facteurs de risque, tels qu’un bloc de conduction cardiaquepartiel ou complet, une maladie hépatique avancée ou une insuffisance rénalesévère, nécessitent une attention particulière, bien qu’une anesthésierégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

La ropivacaïne est métabolisée par le foie et doit être utilisée avecprudence en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2). Uneacidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées àl’insuffisance rénale chronique, peuvent augmenter le risque de toxicitésystémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaine peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aigüe que lorsqu’il n’y a pas d’alternativet­hérapeutique plus sûre.

Des précautions appropriées doivent être prises pour les patientsvulné­rables, selon les manuels de référence et/ou à la suite d’uneconsultation d’experts.

Excipients à effet notoire

Ampoule de 10 mL: ce médicament contient 31,5 mg de sodium par ampoule, cequi équivaut à 1,58% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Ampoule de 20 mL : ce médicament contient 63 mg de sodium par ampoule, cequi équivaut à 3,15% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP1A2, tels que la fluvoxamine et l’énoxacine (voirrubrique 4.5).

L’administration intrathécale pour un usage chez le nouveau-né, lenourrisson ou l’enfant, n’est pas documentée.

ROPIVACAINE NORDIEM 5mg/mL n’est pas approuvé chez l’enfant de moinsd’un an. Les nouveau-nés nécessitent une attention spéciale due àl’immaturité de leur système métabolique. D’importantes variations deconcentration de ropivacaïne ont été observé lors des essais cliniques chezle nouveau-né suggère une augmentation du risque de toxicité systémique danscette population.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaïne doit être utilisé avec prudence chez les patients recevantd’autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le planstructurel aux anesthésiques locaux à liaison amide, car les effetssystémiques toxiques sont cumulatifs. Ceci s’applique, par exemple, pourcertains antiarythmiques tels que la lidocaïne et la mexilétine.L’ad­ministration concomitante de ropivacaïne et d’anesthésiques générauxou d’opiacés peut potentialiser les effets (indésirables) de chacun de cesproduits. Aucune étude d’interaction spécifique entre la ropivacaïne et lesmédicaments antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone) n’a étéréalisée, mais la prudence est conseillée (voir aussi rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 intervient dans la formation de la3-hydroxy-rovipacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairanceplas­matique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu’à 77 % lors del’administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectifdu CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que lafluvoxamine et l’énoxacine, lorsqu’ils sont administrés simultanément aucours d’une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avecla ropivacaïne. L’administration prolongée de ropivacaïne devra êtreévitée chez les patients qui prennent simultanément des inhibiteurs puissantsdu CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de15 % lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un puissantinhibiteur sélectif du CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP2D6 mais, auxconcentrations plasmatiques atteintes en clinique, elle ne semble pas inhibercette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n’y a pasde données précises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femmeenceinte. Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas déceléd’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire et fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïnedans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination. Même en l'absence de toxicité patente pour le SNC,la motricité et la vigilance peuvent transitoirement être altérées.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d’action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc nerveux lui-même, par exemple une hypotension et une bradycardie aucours du bloc rachidien, ainsi que des effets liés à l’introduction del’aiguille de ponction (par exemple hématome rachidien, céphalées postponction durale, méningite et abcès péridural). La plupart des effetsindésirables les plus souvent rapportés tels que nausées, vomissements ethypotension, sont très fréquents lors de l'anesthésie et de la chirurgie engénéral et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuables à l'étatclinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues aumédicament.

Un bloc spinal total peut survenir avec tous les anesthésiques locaux si ladose péridurale est administrée par inadvertance par voie intrathécale, ou siune dose intrathécale trop élevée est administrée. Les effets indésirablessys­témiques ou locaux de la ropivacaïne surviennent généralement en cas desurdosage, d'absorption rapide ou d'une injection intravasculaire involontaire.Ce­pendant, en raison des doses faibles utilisées pour l’anesthésierachi­dienne, il n’est pas attendu de réactions systémiques toxiques.

Tableau 3 Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare(< 1/10 000).

a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

c Ces symptômes sont plus fréquents qu’indiqué après administratio­nintrathécale.

*Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’une injectionintra­vasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide(voir rubrique 4.9).

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par ex. syndrome del’artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l’anesthésie locorégionale, quel que soit l’anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose trop élevée estaccidentellement administrée par voie intrathécale.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques impliquent principalement le systèmenerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sontdues à une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peutêtre due à une injection intravasculaire (accidentelle) ou à un surdosage ouune absorption exceptionnellement rapide à partir de zones hypervasculari­sées(voir aussi rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNC sont similaires pourtous les anesthésiques locaux à liaison amide, alors que les réactionscardiaques dépendent davantage de la substance active, à la foisquantitati­vement et qualitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réactiondose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravitécroissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de lavue ou de l’audition, un engourdissement péribuccal, des étourdissements,des sensations ébrieuses, des picotements et des paresthésies. Une dysarthrie,une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plusgraves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées.Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Peuvent leur succéder une perte de conscience et des convulsionsde type grand mal, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieursminutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent lors des convulsions du faitde l’activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Uneapnée peut survenir dans les cas sévères. L’acidose respiratoire etmétabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques­locaux.

La récupération suit la redistribution de l’anesthésique local à partirdu SNC, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut êtrerapide, à moins que des quantités importantes de médicament n’aient étéinjectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuventêtre observés du fait de concentrations systémiques élevéesd’anes­thésiques locaux. Chez des volontaires, la perfusion intraveineuse deropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de lacontractilité cardiaques.

Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés designes de toxicité sur le SNC, sauf si le patient est soumis à une anesthésiegénérale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que desbenzodiazépines ou des barbituriques.

On peut s’attendre à ce que la fréquence, le type et la sévérité deseffets indésirables chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes,sauf pour l’hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (<1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants(> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car les enfants sont parfois incapables de les exprimer verbalement(voir aussi rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’injection intravasculaire accidentelle peut donner lieu à des effetstoxiques systémiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En casde surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pasatteint en une à deux heures en fonction du site d’injection. Les signes detoxicité peuvent de ce fait être retardés (voir rubrique 4.8).

Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devraitpas être attendue, due aux faibles posologies administrées. Une dose excessiveadmi­nistrée dans l’espace sous-arachnoïdien peut provoquer un blocage totalde la colonne vertébrale (voir rubrique 4.9)

Traitement

S’il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l’injection del’anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes surle SNC (convulsions, dépression du SNC) devront être rapidement pris en chargepar la mise en place d’une ventilation assistée appropriée etl’administration d’anti-convulsivants.

S’il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaireimmédiate peut être nécessaire. Une oxygénation et une ventilation optimalesainsi qu’une respiration assistée et d’un traitement de l’acidose sontd’une importance vitale.

S’il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension, bradycardie),un traitement approprié par solutés de remplissage vasculaire par voieintraveineuse, produits vasopresseurs et/ou inotropes devra être envisagé.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésique local à liaison amide, codeATC : N01BB09

La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue duréed’action avec des effets anesthésiques et analgésiques. À des dosesélevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu’à des dosesplus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif associé à un bloc moteurlimité et stable.

Le mécanisme d’action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d’excitabilité augmente,induisant un blocage local de l’influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d’action. Le délai d’installation et la durée d’efficacité del’anesthésie locale sont dépendants du site d’administration et de la dosemais ne sont pas influencés par la présence d’un vasoconstricteur (par ex.l’adrénaline)

Pour plus de détails sur le délai d’installation et la durée d’action,se reporter au tableau de dosage de la rubrique 4.2 « Posologie et moded’adminis­tration ».

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez des volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes sur le SNCattendus à la dose maximale tolérée. L’expérience clinique disponible surce médicament montre une large marge de sécurité lorsque celui-ci estutilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme del’énantiomère S-(-). Elle est fortement liposoluble. Tous ses métabolitesont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d’actionconsi­dérablement plus faible et une durée d’action plus courte que laropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d’administration et de la vascularisation du site d’injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration­plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del’espace péridural, avec une demi-vie des deux phases, rapide et lente, del’ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l’adulte. L’absorption lenteest le facteur limitant la vitesse d’élimination de la ropivacaïne, ce quiexplique la demi-vie terminale apparente plus prolongée après administration­péridurale qu’après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l’ordrede 440 mL/min, la clairance rénale est de 1 mL/min, le volume de distributionà l’état d’équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de1,8 heure après une administration intraveineuse. Le taux d’extractionhé­patique intermédiaire de la ropivacaïne est de l’ordre de 0,4. Leproduit est principalement lié à l’alpha-1-glycoprotéine acide dans leplasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l’ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et des perfusionsinter­scaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiquesto­tales, liée à une élévation post-opératoire de l’alpha-1-glycoprotéineacide, a été observée.

Les variations de la concentration de la fraction non liée, c’est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles de laconcentration plasmatique totale.

Chez l'enfant âgé de 1 à 12 ans, il a été démontré que lapharmacocinétique de la ropivacaïne après une anesthésie locorégionale estindépendante de l'âge. Dans ce groupe, la ropivacaïne a une clairanceplas­matique totale de l'ordre de 7,5 mL/min/kg, une clairance plasmatique de lafraction non liée de 0,15 L/min/kg, un volume de distribution à l'étatd'équilibre de 2,4 L/kg, une fraction non liée de 5 % et une demi-vie de3 heures. La ropivacaïne présente une absorption biphasique au niveau del'espace caudal. La clairance rapportée au poids corporel dans ce groupe estsimilaire à celle des adultes.

La ropivacaïne traverse facilement la barrière placentaire etl’équilibre des concentrations plasmatiques de la fraction non liée serarapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chezle fœtus que chez la mère, donnant des concentrations plasmatiques totalesplus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne (environ37 %) qui est excrétée dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L’ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métaboliteN-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente environ1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée etnon conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans leplasma.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d’influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX estcorrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Uneabsence de corrélation entre l’exposition totale, exprimée en ASC, et laclairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend uneélimination non rénale, en plus de l’excrétion rénale. Certains patientsatteints d’insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue auPPX résultant d’une faible clairance non rénale. En raison de la toxicitéréduite du PPX sur le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquencescli­niques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à courtterme. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialysen’ont pas été étudiés.

Il n’existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo dela ropivacaïne

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans aété déterminée par une analyse PK de population poolée sur des donnéesrecueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique,la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX,ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïnedé­pendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite, ces variablesdépendent principalement du poids corporel. Ceci semble le cas pour la fractionnon liée de la ropivacaïne à l’âge de 3 ans, pour celle du PPX àl’âge d’un an, et pour celle du volume de distribution de la ropivacaïnenon liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non liédépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue etune clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de la perfusionpéri­durale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) chez l’enfant de plus de6 mois a atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Lesvaleurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans leTableau 4 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévationpos­topératoire de l’AGP.

Tableau 4 Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partirde l’analyse PK poolée d’une population pédiatrique

a Poids corporel médian en fonction de l’âge selon les données OMS

b Clairance de la ropivacaïne non liée

c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d Clairance totale de la ropivacaïne

e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f Demi-vie terminale du PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée(Cumax) après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l’âge(Tableau 5). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale nonliée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-néscomparativement aux nourrissons et aux enfants (voir aussi rubrique 4.4).

Tableau 5 Moyenne simulée et limites observées de la Cumax non liéeaprès un bloc caudal unique

a Concentration plasmatique maximale non liée

b Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c Concentration plasmatique maximale non liée observée et normalisée enfonction de la dose

À 6 mois, le point de rupture pour la modification de la vitessed’admi­nistration recommandée en perfusion péridurale continue, la clairancede la ropivacaïne non liée atteignait 34 % et celle du PPX non lié 71 % deleurs valeurs à maturité. L’exposition systémique est plus élevée chez lenouveau-né et aussi légèrement plus élevée chez le nourrisson entre 1 et6 mois, comparativement à l’enfant plus âgé, ce qui est dû àl’immaturité de la fonction hépatique. Cependant, cette augmentation del’exposition systémique est partiellement compensée par une diminution de50 % de la vitesse d’administration recommandée en perfusion continue chezle nourrisson de moins de 6 mois.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leurvariance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour un bloccaudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur2,7 dans le groupe le plus jeune et un facteur 7,4 dans le groupe d’âgeentre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle deconfiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs demultiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

Dans une étude clinique réalisée chez des enfants de 1 à 12 ans (n=22)pour un bloc nerveux unique ilio inguinal – ilio hypogastrique utilisant3 mg/kg de ropivacaïne 5 mg/mL, l’absorption de la ropivacaïne étaitrapide avec un pic de concentrations plasmatiques atteint 15–64 minutes aprèsle début de l’injection. Pour la ropivacaïne totale, la valeur moyenne deCmax était de 1,5 ± 0,9 mg/L (avec une valeur la plus élevée de 4,8 mg/L)avec une demi-vie moyenne d’élimination de 2,0 ± 1,7 heures. Laconcentration plasmatique calculée de la fraction non liée après 30 minutesétait de 0,05 ± 0,03 mg/L et l’intervalle de Cmax est 0,02 –0,136 mg/L.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques non liées deropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenusdans l’analyse de population, montrent que pour les nourrissons et enfantsâgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique ilio-inguinalunique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian atteint après0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l).La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour laconcentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/l, soit uncinquième du seuil de toxicité.

Dans une étude publiée comparant la pharmacocinétique d’une injectionunique de ropivacaïne 5 mg/mL pour un bloc nerveux unique ilio inguinal –ilio hypogastrique et utilisant la technique des ultrasons versus la techniqueclassique. La technique des ultras sons a résulté en une augmentation de45 – 56 % des niveaux de Cmax et des ASC, respectivement et d’unediminution de 19 % du temps nécessaire à l’obtention de la concentration­plasmatique maximale. De ce fait, des doses plus faibles peuvent êtreutilisées avec la technique des ultras sons (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée,potentiel mutagène, tolérance locale et des fonctions de reproduction, n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme autre que ceux attendus surla base de l’action pharmacodynamique de doses élevées de ropivacaïne (parex. signes sur le SNC, dont convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (3,6 %) (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtredilué ou mélangé avec d’autres médicaments. Un précipité peut survenirdans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de laropivacaïne à pH > 6.0.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Conservation après première ouverture :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour une durée de24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouvertureprévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durée et conditions deconservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en polypropylène en conditionnement stérile.

Taille de conditionnement:

5, 50, 50 (5 × 2 × 5) (conditionnement multiple) ampoules de 10 mL ou20 mL de solution injectable.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solutionne doit être utilisée que si elle est limpide exempte de particules et si lecontenant n’est pas endommagé.

Les ampoules ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave.

La solution injectable est destinée à un usage unique.

Toute solution non utilisée ou tout déchet doit être jetée en accord avecla règlementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORIDEM ENTREPRISES LIMITED

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 642 3 7 : Ampoule (PP) de 10 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 642 4 4 : Ampoule (PP) de 20 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 642 6 8 : Ampoule (PP) de 10 mL ; boîte de 50.

· 34009 550 642 7 5 : Ampoule (PP) de 20 mL ; boîte de 50.

· 34009 550 642 8 2 : Ampoule (PP) de 10 mL ; conditionnement multiple de50 (5×2×5).

· 34009 550 642 9 9 : Ampoule (PP) de 20 mL ; conditionnement multiple de50 (5×2×5).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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