ROPIVACAINE RENAUDIN 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE RENAUDIN 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour perfusion contient 2 mg de chlorhydrate deropivacaïne, équivalent à 1,77 mg de ropivacaïne.

Une poche de 100 ml de solution pour perfusion contient 200 mg dechlorhydrate de ropivacaïne, équivalent à 176,50 mg de ropivacaïne.

Une poche de 200 ml de solution pour perfusion contient 400 mg dechlorhydrate de ropivacaïne, équivalent à 353,0 mg de ropivacaïne.

Excipient: contient du sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adulte et enfant de plus de 12 ans

· Anesthésie chirurgicale:

o Bloc péridural en vue d'une intervention chirurgicale, y compris lors descésariennes.

o Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltrations).

o Bloc périphérique (blocs plexiques et tronculaires).

Traitement de la douleur aiguë:

· Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus(douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).

· Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltration).

· Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit paradministration intermittente en bolus (douleur post opératoire).

Enfant de 0 à 12 ans:

· Traitement de la douleur aiguë per et post-opératoire chez lenouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 12 ans compris:

o Bloc péridural caudal.

o Perfusion péridurale continue.

Le chlorhydrate de ropivacaïne existe sous trois concentrations: 2 mg/ml,7,5 mg/ml et 10 mg/ml.

La ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml est adaptée au traitement dela douleur aiguë (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésielo­corégionale.

Pour les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans

Posologie:

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pourle choix de la dose.

Tableau I – Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans

* Bloc périphérique: la recommandation de dose qui figure ne concerne quele bloc plexique brachial. Les autres blocs périphériques, peuvent nécessiterdes doses plus faibles. Il n'y a actuellement aucune expérience permettant dedonner une recommandation spécifique de dose pour les autres blocs.

1) L'augmentation des doses se fera graduellement; la dose de départ serad'environ 100 mg (97,5 mg correspondent à 13 ml de solution; 105 mg à14 ml) et administrée pendant 3 à 5 minutes. Si nécessaire, on pourraadministrer en supplément jusqu'à 50 mg au total, répartis endeux doses.

2) s.o.: sans objet.

3) La dose pour un bloc périphérique doit être ajustée en fonction dusite d'administration et de l'état du patient. Les blocs du plexus brachialintras­calénique et supraclaviculaire peuvent être associés à une fréquenceplus élevée d'effets indésirables sérieux indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé (voir rubrique 4.4).

L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale)né­cessite en général le recours à des concentrations et à des doses plusélevées. La ropivacaïne à la concentration de 10 mg/ml est recommandéepour l'anesthésie péridurale pour laquelle un bloc moteur profond estessentiel lors de l'intervention chirurgicale. Des concentrations et des dosesplus faibles sont recommandées en analgésie (par exemple administration­péridurale pour le traitement des douleurs aiguës).

Mode d'administration:

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doitêtre injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-testde 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine) (Lidocaïne 2 %Adrénalinée (épinéphrine) 1/200000). Une injection intravasculai­reaccidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de lafréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signesde rachianesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de ladose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes àune vitesse de 25–50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctionsvitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des dosesuniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées et bientolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utiliséechez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion périduralecontinue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux localdevront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésiepost-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaïne,ad­ministrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, toutcomme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allantjusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, desdoses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avecrelativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs postopératoires, la technique suivante peutêtre recommandée: sauf s'il est institué en préopératoire, un blocpéridural peut être réalisé par la ropivacaïne à la concentration de7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue parune perfusion de ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse deperfusion de 6 à 14 ml (12–28 mg) par heure permet une analgésiesatis­faisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans laplupart des douleurs postopératoires modérées à sévères. En blocpéridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours.

Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devra être miseen place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de ladouleur le permet.

Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins enmorphiniques a été observée.

Dans les études cliniques une perfusion péridurale de ROPIVACAINE RENAUDIN2 mg/ml seule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 µg/ml a été administréedans le traitement de la douleur post-opératoire dans les 72 heures.

L'association de ROPIVACAINE RENAUDIN et fentanyl améliore l'analgésie maisentraîne les effets indésirables des opiacés. L'association de ROPIVACAINERENAUDIN et fentanyl a été étudiée uniquement pour ROPIVACAINE RENAUDIN2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien enperfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre uneconcentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveuxdoivent être considérés.

Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec300 mg de ROPIVACAINE RENAUDIN 7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec225 mg de Naropeine 7,5 mg/ml respectivement avant la chirurgie. L'analgésieétait maintenue avec ROPIVACAINE RENAUDIN 2 mg/ml.

Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de 10–20 mg par heurependant 48 heures a permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml n'ont pas été étudiées dansles césariennes.

Pour les enfants âgés de 0 à 12 ans inclus:

Posologie:

Tableau 2 – Enfants âgés de 0 à 12 ans inclus

aLes plus faibles doses sont recommandées pour les blocs péridurauxtho­raciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocspériduraux lombaires et caudaux.

bRecommandé pour les blocs périduraux lombaires. En pratique, la dose bolusdoit être réduite pour l'analgésie péridurale thoracique.

Méthode d'administration:

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vuede prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patientdevront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicitéappara­issent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de ropivacaïne 2 mg/ml produit uneanalgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessousde D 12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de1 ml/kg.

Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vued'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dansles références. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/ml ont étéétudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentrationest associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculé est recommandéquelle que soit la voie d'administration.

L'usage de la ropivacaïne chez le prématuré n'a pas été documenté.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locauxà liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale,in­dépendamment de l'anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc périphérique (majeur) doivent être dansdes conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en placeavant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intra-vasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, commepar exemple une injection sous-arachnoïdienne accidentelle qui peut entraînerune rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension (voir rubriques 4.8 et4.9). Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après blocplexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement lerésultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapideà partir du site d'injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injectionsdans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III(exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut êtreenvisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d'arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l'utilisationde ROPIVACAINE RENAUDIN en anesthésie « péridurale » ou « bloc nerveuxpériphérique », en particulier après administration accidentelleintra-vasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologiecardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. Encas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pouraugmenter les chances de succès.

Blocs au niveau de la tête et du cou

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection auniveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevéed'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d'unvolume important d'anesthésique local dans les zones très vascularisées,sou­vent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risqued'injection intra-vasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvantentraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine del'hypovolémie), peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines etsévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leurâge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculoventri­culairepartiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisancerénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'uneanesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Insuffisants hépatiques et rénaux

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injectionslimitées en raison d'une élimination retardée. Chez l'insuffisant rénal,aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administratio­nunique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémi­eplasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter lerisque de toxicité systémique.

Porphyrie aigüe

ROPIVACAINE RENAUDIN peut être porphyrinogénique et ne peut être prescritaux patients ayant une porphyrie aigüe que lorsqu'il n'y a pas d'alternativet­hérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards,et/ou faisant suite à une consultation d'experts) doivent être prises pour lespatients vulnérables.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par dose administrée, c'est à dire « sans sodium ».

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison del'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité desconcentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essaiscliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir uneaugmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notammentlors d'une perfusion péridurale continue.

Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des donnéescliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne est administrée dans ce grouped'âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (ex: signes detoxicité du SNC, ECG, SpO2) et de neurotoxicité locale (ex: augmentation dutemps de récupération) est nécessaire; cette dernière doit être poursuiviemême après l'arrêt de la perfusion, l'élimination de la ropivacaïne étantplus lente chez le nouveau-né.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevantd'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de lastructure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certainsanti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effetssystémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de ropivacaïne et d'anesthésiques générauxou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de cesproduits.

Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et lesmédicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pasété réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuéejusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissantinhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissantsdu cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sontdonnés concomitamment au cours d'une administration prolongée de ropivacaïne,peuvent interagir avec la ropivacaïne.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voirrubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 %lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectifet puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique del'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6,mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semblepas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas dedonnées précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte.Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifsdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal,l'accou­chement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaïne dansle lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n'est disponible. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiquesdu bloc lui-même; par exemple une baisse de la pression artérielle et unebradycardie au cours de l'anesthésie péridurale.

Tableau 3 – Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe-organe et parfréquence.

aL'hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100).

bLes vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10).

*Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injectionintra-vasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voirrubrique 4.9).

Effets indésirables liés à la classe des anesthésiques lo­caux

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans rares de cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale estaccidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont duesà une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peut êtredue à une injection (accidentelle) intra-vasculaire ou à un surdosage ou uneabsorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées(voir rubrique 4.4). Les réactions du système nerveux central sont similairespour tous les anesthésiques locaux, alors que les réactions cardiaquesdépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement etquantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômeset des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômestels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissemen­tpéribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et desparesthésies.

Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sontdes signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsionsgé­néralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme uncomportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et descrises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelquessecondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennentra­pidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsique des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères.L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiquesdes anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partirdu système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. Larécupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumisà une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicamentstels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l'administrati­ond'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sontparfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique 4.4).

Traitement de la toxicité aigüe systémique

Voir rubrique 4.9.

4.9. Surdosage

Symptômes

L'injection intra-vasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes).En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soitpas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait,les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8).

Traitement

Il est nécessaire d'avoir à disposition immédiate des médicaments et dumatériel de réanimation.

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection del'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement.

Un traitement sera nécessaire en cas de convulsions. Le traitement a pourobjectif de maintenir l'oxygénation, d'arrêter les convulsions et de maintenirl'hé­modynamique.

De l'oxygène doit être administré et une ventilation assistée mise enroute si nécessaire. Un anticonvulsivant devra être administré par voieintraveineuse, si les convulsions ne s'arrêtent pas spontanément en 15 à20 secondes. L'injection intraveineuse de 1–3 mg/kg de thiopental interromprara­pidement les convulsions. On peut également utiliser 0,1 mg/kg de diazépampar voie intraveineuse, bien que l'action de ce produit soit plus lente. Lesuxaméthonium arrêtera rapidement les convulsions musculaires, mais le patientnécessitera une ventilation assistée et une intubation trachéale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), 5 à 10 mg d'éphédrine seront injectés par voie intraveineuseet répétés si nécessaire au bout de 2 à 3 minutes. Les dosesadministrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge etleur poids.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

En cas d'arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut être nécessairepour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANESTHESIQUE LOCAL A LIAISON AMIDE. Code ATC: N01BB09.

(N: système nerveux central).

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pasinfluencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l'adrénaline(é­pinéphrine) (voir rubrique. 4.2).

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiquesat­tendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on disposesur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utiliséaux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous formed'énantiomère S- (-). Il est liposolube.

Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent unepuissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action pluscourte que la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatiqueest proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant lavitesse d'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'éliminationap­parente plus prolongée après administration péridurale qu'aprèsadminis­tration intraveineuse.

La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir del'espace péridural caudal chez l'enfant.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heuresaprès une administration intraveineuse.

Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est del'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha1-glycoprotéineacide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniqu­escontinues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à uneélévation post-opératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide a étéobservée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire àfaible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration­plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison auxprotéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a étéobservé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de lafraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par lesconcentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusionposto­pératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée estresponsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnantdes concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chezla mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 %sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L'ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkyléet du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantitéexcrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présenteuniquement des concentrations décelables dans le plasma.

La 3-hydroxy et la 4-hydroxy-ropivacaïne présentent une activitéanesthé­sique locale, inférieure à celle de la ropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaïne.

Le profil métabolique est comparable chez les patients âgés de plusd'un an.

Pharmacocinétique chez l'enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant de 0 à 12 ans aété déterminée par une analyse de population poolée sur des donnéesrecueillies chez 192 enfants. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, laclairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX,ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïnedé­pendent à la fois du poids corporel et de l'âge; ensuite ces variablesdépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de lafraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de laropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX nonlié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie pluslongue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de laperfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeursde la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau4 sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire del'alpha 1-glycoprotéine a­cide.

Tableau 4 – Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus àpartir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique

aPoids médian en fonction de l'âge selon les données OMS.

bb Clairance de la ropivacaïne non liée.

cVolume de distribution de la ropivacaïne non liée.

dClairance de la ropivacaïne totale.

eDemi-vie terminale de la ropivacaïne.

fDemi-vie terminale de PPX.

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. Lamoyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée àla fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux dosesrecommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés encomparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique 4.4).

Table 5 Moyenne simulée et limites observées de la concentration­plasmatique maximale (Cumax) non liée

aconcentration plasmatique maximale non liée.

btemps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée.

cconcentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée ».

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de laperfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité.L'ex­position systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi unpeu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison àl'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique.Cepen­dant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plusfaible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leurvariance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudalunique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans legroupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après des études conventionnelles de sécurité pharmacologiqu­e,d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité dereproduction, de potentiel mutagénique et de tolérance et de toxicité locale,aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendussur la base des données pharmacologiques de l'utilisation de doses élevées deropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux incluant convulsions etcardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde depotassium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de lafaible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6,0.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture: d'un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

Pour les mélanges, voir rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne pas congeler.

Pour la conservation après ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml en poche (Polyoléfine/Po­lypropylène) suremballée. Boîte de 1,5, 10 ou 20.

200 ml en poche (Polyoléfine/Po­lypropylène) suremballée. Boîte de 1,5, 10 ou 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les solutions ne contiennent pas de conservateurs et sont destinées àl'usage unique.

Tout produit non utilisé doit être jeté.

Les poches ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave.

Les solutions de ROPIVACAINE RENAUDIN 2 mg/ml, solution pour perfusion enpoche présentées dans des poches (Polyoléfine/Po­lypropylène) en plastiquesont chimiquement et physiquement compatibles avec les médicamentssu­ivants:

*Les fourchettes de concentrations présentées dans ce tableau sont pluslarges que celles utilisées en clinique.

Les perfusions péridurales de ROPIVACAINE RENAUDIN/citrate de sufentanil,RO­PIVACAINE RENAUDI /sulfate de morphine et ROPIVACAINE RENAUDIN/chlor­hydratede clonidine n'ont pas été évaluées lors des études cliniques.

Bien que les mélanges soient chimiquement et physiquement stables pendant30 jours à une température de 20°C à 30°C, au plan microbiologique, lesmélanges doivent être utilisés immédiatement. S'ils ne sont pas utilisésimmédi­atement, les bonnes conditions d'utilisation et le temps de stockageseront sous la responsabilité de l'utilisateur et celui-ci ne devraitnormalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 578 440–8 ou 34009 578 440 8 0: 100 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 1.

· 578 441–4 ou 34009 578 441 4 1: 100 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 5.

· 578 442–0 ou 34009 578 442 0 2: 100 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 10.

· 578 443–7 ou 34009 578 443 7 0: 100 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 20.

· 578 444–3 ou 34009 578 444 3 1: 200 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 1.

· 578 446–6 ou 34009 578 446 6 0: 200 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 5.

· 578 447–2 ou 34009 578 447 2 1: 200 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 10.

· 578 448–9 ou 34009 578 448 9 9: 200 ml en poche(Polyolé­fine/Polypropylène) suremballée. Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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