ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valganciclovir­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...50 mg

Sous forme de chlorhydrate de valganciclovir

Pour 1 ml de solution reconstituée

Un flacon de 12 g de poudre pour solution buvable contient 5,5 g dechlorhydrate de valganciclovir.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient 1 mg/ml de benzoate de sodium et un total de0,188 mg/ml de sodium (sous forme de benzoate de sodium et de saccharinesodique) après reconstitution (essentiellement ‘sans sodium’).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution buvable.

La poudre est un granulé de couleur blanche à légèrement jaune.

Lorsque la poudre est dissoute, il se forme une solution limpide, incoloreà brune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ROVALCYTE est indiqué dans le traitement d’attaque et le traitementd’en­tretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patientsadultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

ROVALCYTE est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMVchez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayantbénéficié d'une transplantation d’organe solide à partir d’un donneurCMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d’observer strictement les recommandation­sposologiques afin d’éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par levalganciclovir oral à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut àun traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de5 mg/kg deux fois par jour. L’exposition systémique au ganciclovir aprèsadministration de 900 mg de solution buvable de valganciclovir est équivalenteà celle après administration de 900 mg de valganciclovir sous forme decomprimés.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d’attaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir deux fois par jour pendant21 jours. Un traitement d’attaque prolongé peut accroître le risque detoxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV

En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentantune rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir une fois par jour. Le traitement d’attaque peut être répétéchez les patients dont la rétinite s’aggrave. Toutefois, la possibilitéd’une résistance virale au médicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de ROVALCYTE dans le traitement de larétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’études cliniquesadéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après latransplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg une fois par jour, le traitement devantêtre débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivijusqu'à 100 jours après celle-ci.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de ROVALCYTE est calculée en fonction de la surfacecorporelle (SC) et, de la clairance de la créatinine (ClCr) calculée avec laformule de Schwartz (ClCrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de lasurface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatininede Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,7­3 m²doit être utilisée dans l’équation :

SC Mosteller (m2) =

où k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour lesgarçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patientsâgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 joursaprès la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein,la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les posologies calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. La seringue pouradministration orale est graduée en ml. Une dose de 50 mg est équivalente à1 ml de solution buvable :

Si la dose calculée dépasse 900 mg (2 × 9 ml), une dose maximum de900 mg (2 × 9 ml) doit être administrée. La solution buvable est laformulation recommandée dans la mesure où elle permet d’administrer une dosecalculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés deROVALCYTE peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans unefenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si lepatient est en mesure d’avaler des comprimés. Par exemple, si la dosecalculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peutêtre administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd’adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organesolide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sasurface corporelle.

Patients âgés :

L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies danscette population. Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés deplus de 65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge,ROVALCYTE doit être administré aux patients âgés avec une attentionparti­culière sur l’état de leur fonction rénale (voir le tableauci-dessous).

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l’homme

Dose chez les patients insuffisants rénaux :

Patients hémodialysés :

Une adaptation posologique est nécessaire pour les patients soushémodialyse (ClCr < 10 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2) et uneposologie recommandée est indiquée dans le tableau ci-dessus.

Insuffisants hépatiques :

L’efficacité et la sécurité d’emploi de ROVALCYTE n’ont pas étéétablies chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement. En cas de dégradationsig­nificative de la numération formule sanguine au cours du traitement parROVALCYTE, l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiqu­eset/ou l’interruption du traitement doivent être envisagées (voirrubrique 4.4).

ROVALCYTE est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible,être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

ROVALCYTE, poudre pour solution buvable doit être préalablementre­constitué avant administration orale. Deux seringues pour administrationorale graduées jusqu’à 10 ml (500 mg) avec des graduations de 0,5 ml(25 mg) sont fournies. Il est recommandé aux patients d’utiliser laseringue. Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir les rubriques 4.4 et 6.6.

4.3. Contre-indications

ROVALCYTE est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

ROVALCYTE est contre-indiqué durant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. ROVALCYTE doit donc être prescritavec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue àl’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives levalaciclovir ou le famciclovir).

En raison du caractère tératogène, la poudre ROVALCYTE et la solutionrecon­stituée doivent être manipulées avec précaution. L’inhalation doitêtre évitée. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau,la surface doit être soigneusement lavée avec de l’eau et du savon. En casde contact avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et soigneusementrincés avec de l’eau (voir rubrique 6.6).

Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les étudeschez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène,car­cinogène, ainsi qu’un agent altérant la fertilité. ROVALCYTE doit doncêtre considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl’homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et descancers (voir rubrique 5.3).

D’après des études cliniques et non cliniques, il est également probableque ROVALCYTE provoque une inhibition temporaire ou définitive de laspermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de lanécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement. Leshommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à uneméthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins90 jours après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n'estpas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale,de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités parROVALCYTE (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris sile nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou lavaleur de l’hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir sections 4.2, 4.8 et 5.1).

ROVALCYTE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant unecytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’originemédi­camenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développantune leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie decaractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteursde croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubriques 4.2 et 4.8).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant del’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. ROVALCYTE ne doit pas êtreutilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si les bénéficesattendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par ROVALCYTE et par (a) la didanosine, (b) desmédicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou ©des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes detoxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1, n’a pas inclus de patients ayant reçu une greffe de poumon oud’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patients transplantésreste limitée.

Pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, cemédicament contient un total de 0,188 mg/ml de sodium (essentiellemen­t‘sans-sodium’).

Acide benzoïque et benzoates (sodium benzoate)

Ce médicament contient 100 mg de sodium benzoate par flacon de 12 g,équivalent à 1 mg/ml après reconstitution. Le sel de benzoate peutaccroître le risque d’ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez lesnouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec ROVALCYTE n’aété réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métaboliséen ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovirsont attendues avec le valganciclovir.

Interactions pharmacocinétiques

+ Probénécide

L’administration de probénécide avec du ganciclovir oral a entraîné àune diminution statistiquement significative de la clairance rénale duganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significativede l’exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatiblesavec un mécanisme d’interaction impliquant une compétition pour lasécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant duprobénécide et valganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce quiconcerne la recherche de signes de toxicité liés au ganciclovir.

+Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux. À des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant uneinteraction pharmacocinétique durant l’administration concomitante de cesmédicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovirn’a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en cequi concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme par exemplela pancréatite (voir rubrique 4.4).

+Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactionsphar­macocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

+ Imipénème-cilastatine

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante, uneinteraction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas êtreécartée. Ces médicaments ne devront pas être utilisés de façonconcomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus(voir rubrique 4.4).

+ Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voirrubrique 4.4).

+ Interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir/val­ganciclovir estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine,di­danosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofoviret adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus,my­cophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine,vin­blastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux(tri­méthoprime/sul­famides, dapsone, amphotéricine B, flucytosine,pen­tamidine). Par conséquent, ces médicaments doivent seulement êtreconsidérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si lesbénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informéesde la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après le traitement.

Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessitéd’utiliser une méthode de contraception mécanique durant le traitement etpendant au moins 90 jours après le traitement par valganciclovir, sauf s’ilest certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse(voir les rubriques 4.4 et 5.3).

La sécurité d’emploi de ROVALCYTE chez la femme enceinte n’a pas étéétablie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placentahumain. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et des effetsnocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chezl’animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique detératogénicité chez l’homme.

ROVALCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si lesbénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour le foetus.

Chez l’être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion deganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l’éventualité d’uneexcrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactionsindé­sirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des donnéeschez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de ratesallaitantes. En conséquence, l’allaitement maternel doit être interrompudurant le traitement par valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant ROVALCYTE dans le cadre d’une prophylaxie des infections àCMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir sur laspermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurées à la fin du traitement. Cet effet semble êtreréversible, et environ 6 mois après l’arrêt du ROVALCYTE, la densitémoyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparablesà ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d’études pratiquées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementap­propriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire oupermanente de la spermatogenèse chez l’humain (voir sections4.4 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Des effets indésirables comme des crises d’épilepsie, desétourdissements, et une confusion ont été rapportés lors d’un traitementpar ROVALCYTE et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecterl’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous leseffets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovi­ravaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effetsindésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (laformulation par voie orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovirsont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/gan­ciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,no­tamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients (n=1 704) recevant un traitementd’en­tretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont lesfréquences sont tirées de l’expérience post-commercialisation. Les effetsindésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC).

Les catégories de fréquence sont définies en utilisant la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1 /1 000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantésà l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir estassocié à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovirin­traveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe.

b. Tableau des effets indésirables

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-commercialisation

Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patientsVIH traités pour une rétinite à CMV

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement durant la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie

Le risque de survenue d’une thrombocytopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombocytopénie que les patients atteints du SIDA (voirrubrique 4.4). Une thrombocytopénie sévère peut être associée à unehémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitementpar valganciclovir, ou par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse, que chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovirou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%,alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jouraprès la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère étaitde 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois parvalganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale estune caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffed’organe solide.

Le profil global de sécurité d’emploi de ROVALCYTE est resté similairelorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chez despatients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas de leucopénieont été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de l’anémie et dela thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

c. Population pédiatrique

ROVALCYTE a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque dedévelopper une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant uneinfection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, globalement leprofil de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui desadultes. Les cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidencelégèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfantsayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, mais aucunecorrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieuxn’a été observée dans la population pédiatrique. Un risque plus élevé decytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons justifie une surveillanceplus étroite de la numération globulaire dans ces groupes d’âge (voirsection 4.4).

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’expositionpro­longée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée àune augmentation globale de l’incidence des événements indésirables.L’in­cidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles[NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traitéspendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de reintraités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités par ROVALCYTE. Cependant, le profil de sécurité d’emploi sembleêtre conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valganciclovir et duganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On peut s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse setraduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et aprèscommerci­alisation. Dans certains cas, aucun événement indésirable n’a étérapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs desévénements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie,in­suffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique

· Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de lacréatinine

· Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée,vomis­sements

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour usage systémique,nu­cléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase réverse excluscode ATC : J05AB14

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), lesHerpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virusvaricelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure se produit sous l’influence de kinasescellulaires et conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite unmétabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate aété mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avecdes demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après éliminationdu ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largementdépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produitpréféren­tiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive del’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN parl’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphatedans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral oula limitant très fortement.

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).

L’effet antiviral clinique de ROVALCYTE a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par ROVALCYTE.

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque parROVALCYTE 900 mg (deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux5 mg/kg (deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionpho­tographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.

Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d’entretien par ROVALCYTE à la dose de 900 mg une fois parjour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de larétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d’attaque et un traitement d’entretien par ROVALCYTE et de 219(125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par ROVALCYTE.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral(1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jourssuivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV oumaladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivantla transplantation était de 12,1% dans le bras ROVALCYTE (n = 239) et de15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cass'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplan­tation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aiguau cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisésdans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avecune incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% despatients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation. Les patients ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir lescomprimés de ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivantla transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soitjusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo. Laproportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniqu­ement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sansévaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMVavant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes detraitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par ROVALCYTE de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par ROVALCYTE de 100 joursaprès la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le tauxde survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2%(160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pourune durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte degreffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 joursjusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2% (28/163)pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour unedurée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapportéjusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à200 jours.

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q,C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors desmutations associées à la résistance au ganciclovir.

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants auganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau dugène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter unerésistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes échantillons PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) encas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantati­on.Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillonsà J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation derésistance au ganciclovir n'a été observée. Ceci est à comparer aux deuxmutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillon­stestés (1,9%) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, deséchantillons issus de 50 patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurgan­ciclovir, des échantillons issus de 29 patients pour lesquels une maladieà CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées, soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97issus de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de la résistance: patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la finde la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirméejusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patientsdans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance connue auganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV :

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del’obligation d’effectuer des études avec ROVALCYTE dans tous les sous typesde population pédiatrique dans le traitement de l’infection à CMV chez despatients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations surl’utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique pédiatrique(voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à cellesde l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R)vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été le suivant : D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesob­servés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voirrubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithmepo­sologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été lesuivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé(ND)/R+ dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez troispatients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais nonconfirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Leseffets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenantchez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observéau cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonspré­sentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (écart de doses : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla majeure partie de la période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude,l’efficacité et la tolérance d’un traitement par le valganciclovir de sixsemaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissonsâgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitaleà CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à laposologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après sixsemaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon uneproportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à lamême posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois detraitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantésd’or­ganes solides.

La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2625 mg n’a étédémontrée que chez le sujet s’étant alimenté.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique auvalganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovirissu d’une administration orale de valganciclovir est d’environ 60 % pourl’ensemble des populations de patients étudiées et l’expositionré­sultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administratio­nintraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous).

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L’exposition systémique de patients positifs au VIH et au CMV aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression dela rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’expositionsys­témique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L’exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésd’or­ganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et devalganciclovir est la suivante :

Après administration orale de valganciclovir respectant l'algorithmed’a­daptation posologique selon l’état de la fonction rénale, l'expositionsys­témique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu unegreffe de cœur, de rein ou de foie.

Après administration de valganciclovir sous forme de solution buvable, desexpositions systémiques au ganciclovir équivalentes ont été obtenues encomparaison aux comprimés.

Lorsque le valganciclovir était administré en présence d’aliments à ladose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la foispour l’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne duganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l’administration à jeun. Enoutre, les variations interindividuelles de l’exposition au ganciclovirdi­minuent lorsque ROVALCYTE est pris avec des aliments. ROVALCYTE a toujoursété administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est doncrecommandé d’administrer ROVALCYTE avec des aliments (voirrubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l’état d’équilibre aprèsadministration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour leganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poidscorporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibreallant de 0,54 à 0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquidecéphalo­rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était 1% à 2% pourdes concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n’a été détecté. Le ganciclovir est peumétabolisé.

Après administration de valganciclovir par voie orale, le médicament estrapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de lacirculation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireactive. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % dela dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvéesous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’admi­nistration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, laconcentration plasmatique maximale de ganciclovir après administration devalganciclovir décroit avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois parjour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont étésimilaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ont étécomparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétique depopulation a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. Laclairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle età la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez desenfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde l’ASC0–24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, ycompris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax ontégalement été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriquesin­férieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à unediminution des valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax dansl’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0–24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l’écart type de l’ASC0–24h, de la Cmax, de la clairance et dela t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l’adulte :

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de ROVALCYTE dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans lasection 4.2.

La pharmacocinétique du ganciclovir après l'administration devalganciclovir a également été évaluée au cours de deux études menéeschez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitalesym­ptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour.Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral où, la dose devalganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de sixsemaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre poursolution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés eta permis d’atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une doseintraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients inclus ont étérandomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendantsix mois. Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0–12h ont étéinférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau,ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½,avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chezl’adulte :

GAN = Ganciclovir, IV, VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité oude donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrantd'in­fection congénitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirn’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrati­ond’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de ROVALCYTE chez despatients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, ROVALCYTE poudre pour solution buvable estrecommandé car il permet une adaptation posologique (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étudeouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovirissu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de60%. L’ASC0–24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg deganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de ROVALCYTE chez l’insuffisant hépatiquen’ont pas été étudiées. L’insuffisance hépatique ne devrait pasaffecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété par voierénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peutêtre donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitementen prophylaxie par ROVALCYTE à la posologie de 900 mg/jour. L’étude adémontré que la mucoviscidose n’a pas d’influence significative surl’exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficiéd’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chez ces patients étaitcomparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention desinfections à CMV chez les autres transplantés d’organes solides.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de toléranceprécli­niques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a étéinduite à des niveaux d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieursà ceux observés chez l’Homme ayant reçu la dose d’induction.

Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte descellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence­cellulaire) qui étaient irréversibles ; une myélotoxicité (anémie,neutro­pénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrosedes cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin etclastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un carcinogène potentiel.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est tératogène,em­bryotoxique, inhibe la spermatogenèse (c’est-à-dire qu’il nuit à lafertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, acide fumarique, benzoate de sodium (E211), saccharine sodique,mannitol, arôme Tutti-frutti (maltodextrines (maïs), propylèneglycol, gommearabique (E414) et substances aromatisantes naturelles principalement composéesd’arôme banane, ananas et pêche).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Poudre pour solution buvable : 3 ans.

Solution reconstituée : 49 jours. A conserver au réfrigérateur (entre2°C et 8°C).

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution du médicament,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte contenant un flacon de verre brun de 100 ml muni d’un bouchon desécurité enfant en polypropylène avec un film en polyéthylène, unadaptateur flacon en polyéthylène basse densité et un sachet plastiquecontenant 2 seringues pour administration orale enpolypropylène/po­lyéthylène (corps de la seringue/piston) graduéesjusqu’à 10 ml (500 mg) avec des graduations de 0,5 ml (25 mg).

Chaque flacon contient 12 g de poudre pour solution buvable. Aprèsreconsti­tution, le volume de la solution est de 100 ml, correspondant à unvolume utilisable minimum de 88 ml.

Boîte de 1 flacon contenant 12 g de poudre.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ROVALCYTE étant considéré comme potentiellement tératogène etcarcinogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de lamanipulation de la poudre et de la solution reconstituée (voir rubrique 4.4).Eviter l’inhalation et le contact direct de la poudre et de la solution avecla peau et les muqueuses. En cas de contact, laver soigneusement avec de l’eauet du savon. Si de la poudre ou de la solution est en contact avec les yeux,rincer les yeux soigneusement avec de l’eau.

Il est recommandé que le pharmacien reconstitue ROVALCYTE poudre poursolution buvable avant de le délivrer au patient.

Préparation de la solution buvable

1. Mesurer 91 ml d’eau dans une éprouvette graduée.

2. Retirer le bouchon de sécurité enfant, ajouter l’eau dans le flacon,puis fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Agiter le flaconfermé jusqu’à ce que la poudre soit dissoute en formant une solutionlimpide, incolore à brune.

3. Retirer le bouchon de sécurité enfant et introduire en poussantl’adap­tateur flacon dans le goulot du flacon.

4. Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant.Ceci permettra le positionnement adéquat de l’adaptateur flacon et assurerala sécurité du bouchon vis à vis des enfants.

5. Noter la date de péremption de la solution reconstituée surl’étiquette du flacon (voir rubrique 6.3).

Le port de gants jetables est recommandé durant la reconstitution et pournettoyer la surface extérieure du flacon/du bouchon de sécurité enfant et latable après reconstitution.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

4, COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 733 7 1 : 12 g de poudre pour solution buvable en flacon(verre brun) + 2 seringues pour administration o­rale

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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