ROVAMYCINE 1,5 MILLIONS D'UNITES INTERNATIONALES, lyophilisat pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROVAMYCINE 1,5 MILLIONS D’UNITES INTERNATIONALES, lyophilisat pour usageparentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Adipate de spiramycine

Quantité correspondant à spiramycineba­se...........­.............­.............­.............­.............­...1 500 000 U­.I.

Pour un flacon de lyophilisat

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la spiramycine. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles,notamment dans les manifestations bronchopulmonaires aigües :

· Pneumopathies aigües,

· Surinfections des bronchopneumo­pathies chroniques,

· Asthme infecté.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Ce médicament est réservé à l’adulte.

Chez le sujet aux fonctions rénales normales :

1,5 M U.I. toutes les 8 heures (soit 4,5 M U.I. par jour) enperfusion lente.

En cas d’infection sévère, la posologie peut être doublée.

Dès que l’état clinique du patient le permet, le relais peut êtreassuré par la voie orale.

Chez le sujet insuffisant rénal :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Mode d’administration

Dissoudre le contenu d’un flacon à l’aide de 4 ml d’eau pourpréparations injectables. Administrer en perfusion lente d’une heure dans unvolume minimal de 100 ml de solution injectable de glucose à5 pour cent.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situationssui­vantes :

· en cas d’hypersensibilité à la spiramycine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· chez les sujets à risque de « QT long » :

o syndrome du QT long congénital connu ou antécédent familial de syndromedu QT long congénital (sauf si un ECG a éliminé ce diagnostic),

o ou allongement acquis connu de l’intervalle QT d’originemédi­camenteuse, métabolique ou cardiovasculaire.

· en association avec les médicaments donnant des torsades depointes :

o les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

o les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

o le sultopride (neuroleptique benzamide),

o autres : arsénieux, diphémanil, dolasétron IV, mizolastine,lé­vofloxacine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV,érythromycine IV, méquitazine, citalopram, disopyramide, dofétilide,dom­péridone, dronédarone, escitalopram, hydroquinidine, vandétanib (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de réaction cutanées sévères incluant syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique AigüeGénéralisée (PEAG) ont été rapportés avec la Rovamycine. Les patientsdoivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanéerapprochée doit être pratiquée.

La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndromede Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou delésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé àdes pustules) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration de spiramycine seule ouassociée.

L'absence d'élimination rénale de la molécule active permet de ne pasmodifier les posologies en cas d'insuffisance rénale.

De très rares cas d'anémie hémolytique ayant été rapportés chez lespatients ayant un déficit en Glucose-6-Phosphate-Déshydrogénase,l'u­tilisation de la spiramycine dans cette population de patients n'est pasrecommandée.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez despatients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.

La prudence est recommandée lors d’un traitement par spiramycine, chez despatients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalleQT tels que :

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

· un syndrome du QT long congénital,

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, certains antibiotiques, certainsantip­sychotiques),

· les personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plussensibles à l’allongement du QT.

(Voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9)

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt dutraitement.

La spiramycine par voie IV fait partie des médicaments donnant des torsadesde pointes. Selon les médicaments susceptibles de donner des torsades depointes, l’association avec la spiramycine IV est contre-indiquée oudéconseillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments antiarythmiques ou non. La spiramycine par voie IV faitpartie des médicaments donnant des torsades de pointes. L'hypokaliémi­e(diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV),glucocorti­coïdes, tétracosactide) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (voir médicaments bradycardisants) et un espace QT longpréexistant, congénital ou acquis.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la(quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III(amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptiqu­ebenzamide), autres torsadogènes (arsénieux, diphémanil, dolasétron IV,érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride,to­rémifène, vincamine IV), dronédarone, méquitazine, citalopram,do­fétilide, dompéridone, escitalopram, , vandétanib.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Associations déconseillées

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine,ha­lopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride,sul­topride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvedilol,me­toprolol, nebivolol), bradycardisants [notamment antiarythmiques de classe Ia,bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistesdu calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques (ambenomium,do­nepezil, galantamine, memantine, neostigmine, pyridostigmine,ri­vastigmine)]

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracoside, amphotéricine B parvoie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Anagrelide

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association­.Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Bradycardisants

Surveillance clinique et électrocardio­graphique. Risque majoré detroubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Ciprofloxacine, levofloxacine, norfloxacine

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Ondansétron

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Lévodopa

En cas d’association à la carbidopa : inhibition de l’absorption de lacarbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lalévodopa.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de lagrossesse si besoin. En effet, l'utilisation large de la spiramycine au cours dela grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effet malformatif ou fœtotoxiquede cette molécule.

Allaitement

Le passage de la spiramycine dans le lait maternel est non négligeable. Destroubles digestifs ont été décrits chez le nouveau-né. En conséquence,l'a­llaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par système classe-organe et parordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000 ;< 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Site d’injection

Très fréquent : irritation veineuse de gravité moyenne nécessitantex­ceptionnellement une interruption du traitement.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT, arythmieventri­culaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes pouvant conduireà un arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4)

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : vascularite incluant le purpura deHenoch-Schönlein ou purpura rhumatoïde, chocs anaphylactiques (voirrubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies,di­arrhée, colites pseudo-membraneuses.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : éruptions.

Fréquence indéterminée : urticaire, prurit, œdème de Quincke, syndromede Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires.

Fréquent : dysgueusie transitoire.

Affections hépatobiliaires

Très rares : anomalies des tests hépatiques.

Fréquence indéterminée : cas d’hépatite cholestatique, mixte ou plusrarement cytolytique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique(voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.

Les signes attendus à forte dose sont digestifs: nausées, vomissements,di­arrhée.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT régressifs à l'arrêt dutraitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes dosesde spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez lessujets à risque d'allongement de l'intervalle QT. En cas de surdosage enspiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l'intervalle QT, ced'autant qu'il existe d'autres facteurs de risque associé (hypokaliémie,a­llongement congénital de l'intervalle QTc, association aux médicamentspro­longeant l'intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Le traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactérien, à usage systémique, codeATC : J01FA02.

Antibiotique antibactérien de la famille des macrolides.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

Après administration de 1,5 M.U.I. de spiramycine en perfusion d'une heure,la concentration sérique maximale est d'environ 2,30 microgram­mes/ml.

La demi-vie d'élimination apparente est de l'ordre de 5 heures. Lors d'untraitement à raison de 1,5 M.U.I. de spiramycine toutes les 8 heures, l'étatd'équilibre est atteint à la fin du 2ème jour (Cmax : environ3 microgrammes/ml, Cmin: environ 0,50 microgram­me/ml).

Le volume de distribution tissulaire est important et les concentration­sparenchymate­uses en spiramycine sont très supérieures aux concentration­ssériques.

La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le laitmaternel.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité des macrolides sur les bactériesintra­cellulaires

Biotransformation

La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolitesinconnus chimiquement mais actifs.

Élimination

· L’excrétion biliaire est prépondérante.

· L’élimination urinaire de la spiramycine sous forme active représenteenviron 14 % de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Il est préférable de ne pas mélanger la Rovamycine 1,5 M.U.I. lyophilisatavec un autre médicament dans le flacon de perfusion.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture le produit reconstitué se conserve 12 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1,5 millions d'Unités Internationales en flacon (verre). Boîte de1 ou 50.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 555 954 5 8 : 1,5 millions d'Unités Internationales en flacon(verre). Boîte de 1.

· 34009 555 691 4 5 : 1,5 millions d'Unités Internationales en flacon(verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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