ROXITHROMYCINE ZYDUS 150 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROXITHROMYCINE ZYDUS 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Roxithromycine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........150 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : glucose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la roxithromycine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu ce médicament et de sa place dans l’éventail des produitsantibac­tériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles :

· Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternativeau traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peutêtre utilisé.

· Sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de cesinfections, les macrolides sont indiqués lorsqu’un traitement par unebêta-lactamine est impossible.

· Surinfections des bronchites aiguës,

· Exacerbations des bronchites chroniques,

· Pneumopathies communautaires chez les sujets :

o sans facteurs de risques,

o sans signes de gravité clinique,

o en l’absence d’éléments cliniques évocateurs d’une étiologiepneu­mococciques.

En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiquésquels que soient la gravité et le terrain.

· Infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation desdermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle),éryt­hrasma.

· Infections génitales non gonococciques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes : 300 mg par jour, soit 1 comprimé à 150 mg matin et soir depréférence avant les repas.

La durée de traitement des angines est de 10 jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situationssui­vantes :

· Allergie aux macrolides.

· Association avec :

· Les alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs :dihydroergotamine, ergotamine (voir rubrique 4.5).

· La colchicine (voir rubrique 4.5)

· Le cisapride (voir rubrique 4.5)

· Femme qui allaite un enfant traité par cisapride (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de laroxithromycine n'est pas recommandée. En cas d’insuffisance hépatiquelégère à modérée, la roxithromycine doit être utilisée avec précaution.Si l’administration est nécessaire, elle justifie alors une surveillanceré­gulière des tests hépatiques et éventuellement une réduction deposologie.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale de la molécule active et de ses métabolites estfaible (10% de la dose orale), ce qui permet de ne pas modifier les posologiesen cas d'insuffisance rénale.

Sujet âgé

Chez les sujets âgés, la demi-vie est allongée. Cependant, aprèsadministration répétée de 150 mg toutes les 12 heures, les concentration­splasmatiques maximales et l'aire sous la courbe, à l'état d'équilibre entre2 prises de roxithromycine, ne sont pas différentes de celles obtenues chezles sujets jeunes. Il n'est donc pas nécessaire de modifier la posologie chezles sujets âgés.

Association avec les alcaloïdes ergotés

Une vasoconstriction sévère (ergotisme) avec possible nécrose desextrémités a été rapportée avec les macrolides en cas d’association avecles alcaloïdes ergotés vasoconstricteurs. Il est nécessaire de vérifierl’absence d’un traitement par ces alcaloïdes avant toute prescription deroxithromycine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

La prise concomitante de roxithromycine et des alcaloïdes de l’ergot deseigle dopaminergiques est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions bulleuses graves telles que le syndrome deStevens-Johnson , le syndrome de Lyell et la pustulose exanthématique aigüegénéralisée (PEAG) ont été rapportés avec la roxithromycine (voir rubrique4.8). Si le patient présente des symptômes ou des signes de PEAG, deStevens-Johnson ou de syndrome de Lyell (par exemple éruption cutanéeprogressive souvent avec des cloques ou lésions des muqueuses), ROXITHROMYCINEZYDUS doit être arrêté.

Allongement de l’intervalle QT

Dans certaines conditions, les macrolides incluant la roxithromycine, ont lapossibilité d’allonger l’intervalle QT. Par conséquent, la roxithromycinedevra être utilisée avec précaution chez les patients ayant un syndrome du QTlong congénital, des conditions pro-arythmiques (ex : hypokaliémie ouhypomagnésémie non corrigée, bradycardie cliniquement significative), et chezles patients recevant des traitements pouvant allonger l’intervalle QT (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Myasthénie

Comme c’est le cas avec d’autres macrolides, la roxithromycine peutaggraver une myasthénie.

Surveillance clinique en cas de traitement prolongé

La surveillance de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de laformule sanguine est recommandée en particulier en cas de traitement prolongé(par ex : durée de traitement supérieure à 2 semaines) (Voirrubrique 4.8).

Infection à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y comprisla roxithromycine (voir rubrique 4.8). Leur sévérité peut aller d'unediarrhée légère jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu lepronostic vital. Le traitement par antibiotiques modifie la flore du côlon,conduisant ainsi à une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développementde la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et lamortalité, ces infections pouvant être réfractaires au traitementanti­biotique et nécessiter une colectomie. La présence d'une DACD doit êtreenvisagée chez tous les patients développant une diarrhée aprèsl'utilisation d'antibiotiques et la roxithromycine devra être arrêtéeimmédi­atement. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez despatients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’unantibiotique.

Ce médicament contient du glucose. Les patients présentant un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doiventpas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Ergotamine, dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution del'élimination hépatique de l'ergotamine et inhibition de l'élimination­hépatique de la dihydroergotamine).

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide) (voir rubrique 4.4)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (voirrubrique 4.4)

(amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, citalopram,cy­amemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, domperidone,dro­nedarone, droperidol, erythromycine, escitalopram, flupentixol, fluphenazine,ha­lofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levofloxacine,le­vomepromazine, lumefantrine, mequitazine, methadone, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, prucalopride,qu­inidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride,tore­mifene, vandétanib, vincamine, zuclopenthixol)

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (notammentinduite par des médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, demême que la bradycardie (notamment induite par des médicamentsbra­dycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénitalou acquis. Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sontnotamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques­.D'autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont égalementen cause.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Bradycardisant

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Antivitaminique K (acenocoumarol, fluindione, phenindione, warfarine)

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR.

Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : ils'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, ducotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

+ Atorvastatine, simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholesté­rolémiants.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêtdu macrolide.

+ Digoxine et autres digitaliques

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption

Surveillance clinique (symptomatologie et contrôle ECG) et éventuellementde la digoxinémie pendant le traitement par l'azithromycine et aprèsson arrêt.

Cette surveillance clinique est obligatoire s’il survient les symptômessuggérant un surdosage de digitalique.

La toxicité cardiaque du digitalique peut se manifester par les symptômessuivants : nausée, vomissement, diarrhée, céphalée ou vertige, troubles durythme ou de la conduction cardiaque.

+ Midazolam

Majoration légère de la sédation.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chezl'enfant. Toutefois ceci ne requiert généralement pas de modification de laposologie usuelle.

+La roxithromycine est un inhibiteur faible du CYP3A4. Elle peut diminuerjusqu’à 2 fois, l’élimination des médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP3A. La prudence est de rigueur lorsque laroxithromycine est co-prescrite avec un médicament métabolisé par le CYP3A(tel que rifabutine et bromocriptine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser laroxithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sontinsuffisantes, bien que les données animales ne mettent pas en évidenced'effet malformatif ou fœtotoxique à des doses supérieures à 200 mg/kg/j ou40 fois la dose thérapeutique chez l’homme.

Le passage de la plupart des macrolides dans le lait maternel est documenté,avec des concentrations dans le lait égales ou supérieures aux concentration­splasmatiques. Cependant, les quantités ingérées par le nouveau-né restefaibles au regard des posologies pédiatriques. Le risque majeur consiste en unemodification de la flore intestinale de l’enfant. En conséquence,l’a­llaitement est possible. En cas de survenue de troubles digestifs chez lenourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaired’in­terrompre l’allaitement (ou le médicament).

En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité,l’admi­nistration de macrolides à la mère est contre-indiquée par mesure deprudence, en raison du risque potentiel d’interaction chez l’enfant (torsadede pointe).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des troubles visuels et une vision floue peuvent avoir une influence surl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8). L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de sensationsver­tigineuses attachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables identifiés durantles essais cliniques et enregistrés dans la base de données depharmacovigi­lance, par catégorie de système et d'organe et par fréquence. Lescatégories de fréquence sont définies en appliquant la convention suivante :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100) ; et fréquence indéterminée (impossible àestimer à partir de données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lavage gastrique et traitement symptomatique.

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : J01FA06 (J : anti-infectieux).

La roxithromycine est un antibiotique de la famille des macrolides.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous

La roxithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

La roxithromycine a in vitro une activité modérée surMycobacteri­um avium.

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude de bioéquivalence a montré qu'il y avait bioéquivalence entreles formes :

§ Sachet 50 mg,

§ Comprimé 50 mg,

§ Comprimé 150 mg.

La forme comprimé 100 mg étant homothétique à la forme comprimé150 mg, il n'a pas été effectué d'étude de bio-équivalence.

L’absorption est rapide. La roxithromycine se révèle stable en milieuacide et l’antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 15ème minute ;le pic sérique se situe à 2,2 heures après la prise de 150 mg à jeun. Il aété montré que la prise du médicament ¼ d’heure avant le repasn’entraîne pas de modifications de la pharmacocinétique chez lesujet sain.

· Les paramètres pharmacocinétiques, après prise unique d’un compriméchez le sujet normal sont les suivants :

o Concentration plasmatique maximale en moyenne : 6,6 mg/l

o Concentration (12 heures après 1 prise) en moyenne : 1,8 mg/l

o Demi-vie d’élimination moyenne : 10,5 heures.

· Après administration de doses répétées chez le sujet normal (150 mgtoutes les 12 heures pendant 10 jours), au niveau plasmatique, l’étatd’équilibre est atteint entre le 2e et le 4e jour. Les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre sont les suivantes :

o Concentration maximale : 9,3 mg/l

o Concentration minimale : 3,6 mg/l.

En raison de l’absence d’accumulation du produit, la dose journalièrepeut donc être donnée en 2 prises, à 12 heures d’intervalle, ce quiassure une concentration plasmatique de l’antibiotique efficace sur les germessensibles pendant 24 heures.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Cespropriétés expliquent l'activité de la roxithromycine sur les bactériesintra-cellulaires.

· Diffusion tissulaire

Bonne, notamment dans le tissu pulmonaire, les amygdales, le tissuprostatique, 6 h et 12 h après prises répétées de roxithromycine.

· Liaison aux protéines plasmatiques : 96 pour cent; la roxithromycine sefixe essentiellement sur l'alpha-1-glycoprotéine acide. Cette liaison estsaturable et diminue pour une concentration de roxithromycine supérieure à4 mg/l.

· II a été constaté un très faible passage de la roxithromycine dans lelait : inférieur à 0,05 pour cent de la quantité présente dans la doseadministrée.

La roxithromycine est relativement peu biotransformée (par le CYP3A), plusde la moitié du produit étant excrétée inchangée. Trois structures ontété identifiées dans l’urine et les matières fécales : la des-cladinoseroxit­hromycine, dérivé le plus abondant, et les N-mono et le N-didéméthylesro­xithromycine, métabolites mineurs. Les proportions de roxithromycine et deses trois dérivés sont voisines dans l’urine et les matières fécales. Surla base d’études in vitro, la roxithromycine a démontré une inhibitionfaible du CYP3A, mais n’a pas inhibé les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ouCYP2D6.

L’élimination est principalement fécale :

Après administration orale de roxithromycine-14C, la radioactivité urinairene représente en 72 heures que 12 pour cent de l’ensemble excrété dansl’urine et les matières fécales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : L-hydroxypropyl­cellulose, amidon de maïs, poloxamère 188, silicecolloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium, hydroxypropyl­cellulose,car­boxyméthylami­don sodique types A et B.

Pelliculage : propylèneglycol, glucose anhydre, dioxyde de titane (E171),hyprome­llose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 16 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PÂTURES

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

25, RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 178 3 6 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 34009 362 180 8 6 : 16 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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