RUPATADINE ZENTIVA 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RUPATADINE ZENTIVA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rupatadine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10 mg

Sous forme de fumarate de rupatadine

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : un comprimé contient 38 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, de couleur saumon clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinite allergique et de l'urticaire chezl'adulte et l'adolescent (à partir de 12 ans).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents (de plus de 12 ans)

La posologie recommandée est de 10 mg (un comprimé) une fois par jour, àprendre au cours ou en dehors des repas.

Personnes âgées

La rupatadine doit être utilisée avec prudence chez les personnes âgées(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'utilisation de rupatadine 10 mg comprimés n'est pas recommandée chezl'enfant de moins de 12 ans. Chez les enfants âgés de 2 à 11 ans, il estrecommandé d’administrer la solution buvable de rupatadine 1 mg/ml.

Sujet insuffisant rénal ou hépatique

L'utilisation de rupatadine 10 mg comprimés n'est pas recommandée en casd'insuffisance rénale ou hépatique en raison de l'absence de donnée dans cespopulations.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il convient de ne pas administrer la rupatadine de façon concomitante avecdu jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

L’association de rupatadine avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzymeCYP3A4 doit être évitée, la prudence est recommandée lors d’uneassociation avec des inhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

L’ajustement de posologie des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 (exsimvastatine, lovastatine) et des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 avec unindex thérapeutique étroit (ex ciclosporine, tacrolimus, sirolimus,eve­rolimus, cisapride) peut être nécessaire car la rupatadine peut augmenterla concentration plasmatique de ces substances (voir rubrique 4.5)

Une étude spécifique évaluant le retentissement sur le rapport QT/QTc, n'apas mis en évidence de risque cardiaque. Au cours de cette étude,l'adminis­tration de rupatadine à des doses allant jusqu'à 10 fois la dosethérapeutique n'a pas retrouvé de modification du tracé ECG. La prudence estcependant recommandée chez les patients présentant un allongement de l'espaceQT, une hypokaliémie non corrigée ou en cas de pathologies proarythmiques­telles qu'une bradycardie cliniquement significative ou une ischémiemyocar­dique aiguë.

Rupatadine 10 mg comprimés doit être administré avec prudence chez lespersonnes âgées (à partir de 65 ans). Bien que dans l'ensemble, les étudescliniques ne révèlent pas de différence en terme d'efficacité et detolérance du produit, le faible nombre de sujets âgés inclus dans ces essaisne permet pas d'exclure une possible sensibilité accrue chez certains patientsâgés (voir rubrique 5.2).

Se reporter à la rubrique 4.2 pour l'administration chez l'enfant de moinsde 12 ans et chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale ouhépatique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d’interactions avec rupatadine 10 mg, comprimé ont étéeffectuées uniquement chez les adultes et les adolescents (âgés de plus de12 ans).

L'administration concomitante avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzymeCYP3A4 (ex : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole,in­hibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, néfazodone) doit êtreévitée, la prudence est recommandée lors d’une association avec desinhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP3A4 (érythromycine, fluconazole,dil­tiazem).

L'administration concomitante de 20 mg de rupatadine et de kétoconazole oud'érythromycine a multiplié respectivement d'un facteur 10 et de 2 à3 l'exposition systémique de la rupatadine. Ces modifications n'ont pas étéassociées à un allongement de l'intervalle QT ou à une augmentation deseffets indésirables, en comparaison à chacun des principes actifs administréssé­parément.

Interaction avec le pamplemousse : l'administration concomitante de jus depamplemousse a multiplié par 3,5 l'exposition systémique de la rupatadine. Lejus de pamplemousse ne doit pas être pris lors de l'administration dutraitement par la rupatadine.

Il faut être prudent lors de l’administration de la rupatadine avecd'autres médicaments métabolisés et à fenêtre thérapeutique étroite carla connaissance de l'effet de rupatadine sur les autres médicaments estlimitée.

Interaction avec l’alcool : des effets marginaux ont été observés lorsdes tests de performances psychomotrices réalisés suite à l'administrati­ond'une dose de 10 mg de rupatadine après la consommation d'alcool, bien que lesrésultats de l'essai ne retrouvent pas une différence statistiquemen­tsignificative par rapport à la prise d'alcool seule. La dose de 20 mg derupatadine a majoré les altérations causées par la consommation d'alcool.

Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) : commeavec d'autres antihistaminiques, les interactions avec les dépresseurs du SNCne peuvent pas être exclues.

Interaction avec les statines : des augmentations asymptomatiques des CPK ontété rapportées de façon exceptionnelle au cours d'essais cliniques menésavec la rupatadine. Le risque d'interaction avec les statines, dont certainessont également métabolisées par le cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 n'est pasconnu. Par conséquent, la rupatadine doit être utilisée avec précautions encas d'administration concomitante avec les statines.

Interaction avec le midazolam : Une légère augmentation de labiodisponibilité du midazolam (Cmax et ASC) a été observée lors del’administration concomitante de 10 mg de rupatadine avec 7,5 mg demidazolam. Par conséquent, la rupatadine agit comme un inhibiteur faible del’isoenzyme CYP3A4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données d’utilisation de la rupatadine chez la femme enceinte sontlimitées. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétèresdirects ou indirects sur la gestation, le développement fœto- embryonnaire, laparturition ou le développement post-natal des animaux traités (voir rubrique5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de la rupatadine pendant la grossesse.

Chez l'animal, la rupatadine est excrétée dans le lait maternel. Chez lafemme, l'excrétion de la rupatadine dans le lait maternel est inconnue. Ladécision de poursuivre l’allaitement ou le traitement par la rupatadine devraêtre prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant etdu bénéfice du traitement pour la mère.

Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité. Les études chezl'animal ont montré une réduction significative de la fécondité suite à desdoses d’exposition supérieures à celles observées chez l'homme à la dosethérapeutique maximale (voir rubrique 5.3.).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Rupatadine 10 mg comprimés n'a pas eu d’effet sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la prudence estrecommandée avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine, jusqu'àce que la réaction individuelle du patient à la rupatadine ait étédéterminée.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques, rupatadine 10 mg a été administréeà plus de 2043 patients, parmi lesquels 120 patients ont été traitéspendant au moins un an.

Dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plusfréquents ont été : somnolence (9,4 %), céphalées (6,9 %), fatigue(3,1 %) asthénie (1,5 %), sécheresse buccale (1,2 %) et vertiges(1,03 %).

Dans la majorité des cas, les effets indésirables observés dans les essaiscliniques ont été de sévérité légère à modérée et en général, n'ontpas nécessité l'arrêt du traitement. La fréquence des effets indésirablesest définie comme suit :

– fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

– peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

– rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Les fréquences des effets indésirables notifiés chez les patients traitéspar rupatadine 10 mg comprimé au cours des études cliniques et lors denotifications spontanées ont été les suivantes :

De plus, trois effets indésirables rares ont été signalés au cours de lapériode après l’autorisation de mise sur le marché : tachycardie,pal­pitations et réaction d’hypersensibilité (incluant réactionsanap­hylactiques, angioedème et urticaire) ont été rapportées après lacommercialisation de rupatadine 10 mg, comprimé.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans une étude de sécuritéclinique, la rupatadine administrée à la dose quotidienne de 100 mg pendant6 jours a été bien tolérée. L'effet indésirable le plus fréquent a étéune somnolence. En cas d'ingestion accidentelle de doses très élevées, untraitement symptomatique et une surveillance clinique doivent êtreapportés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antihistaminiques pour usagesystémique, code ATC : R06AX28.

La rupatadine est un antihistaminique de deuxième génération, de longuedurée d'action, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1périphériques. Certains métabolites (desloratadine et ses métaboliteshy­droxylés) conservent des propriétés antihistaminiques et peuvent contribuerpar­tiellement à l'efficacité du médicament.

Une inhibition de la dégranulation des mastocytes suite à des stimuliimmuno­logiques ou non ainsi qu’une inhibition de la libération de cytokines,notamment du TNFα dans les mastocytes et monocytes humains ont été observésdans des tests in vitro avec des concentrations très élevées de rupatadine.La signification clinique de ces observations expérimentales in vitro restentà démontrer.

Des essais cliniques menés chez des volontaires sains (n=393) et despatients (n=2650) présentant une rhinite allergique ou une urticaire chroniqueidio­pathique, n'ont pas rapporté la survenue d'effets significatifs surl'électrocar­diogramme avec les doses de rupatadine allant de 2 mg à100 mg.

L’urticaire chronique idiopathique a été étudiée comme modèle cliniqued’urti­caire, dans la mesure où la physiopathologie sous-jacente estsimilaire, quelle que soit l’étiologie de l’urticaire, et parce qu’il estplus facile de recruter des patients chroniques dans le cadre d’étudesprospec­tives. La libération d'histamine étant impliquée dans la cause detoutes les urticaires, on peut attendre de la rupatadine une efficacité dans lesoulagement des symptômes d’autres formes d’urticaire, au-delà del’urticaire chronique idiopathique, comme cela est préconisé dans lesrecommandations cliniques.

Dans un essai contrôlé versus placebo mené chez des patients présentantune urticaire chronique idiopathique, l´efficacité de la rupatadine a étémesurée en termes de réduction du score moyen du prurit par rapport auxvaleurs initiales sur la période de traitement de 4 semaines (modificationspar rapport au début de l’étude : rupatadine 57,5 %, placebo 44,9 %) et enterme de diminution du nombre moyen de papules urticariennes (54,3 % versus39,7 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la rupatadine est absorbée rapidement, avec untmax d'environ 0,75 heures après la prise. La Cmax moyenne est de 2,6 ng/mlaprès une dose orale unique de 10 mg et de 4,6 ng/ml après une dose oraleunique de 20 mg. La pharmacocinétique de la rupatadine est linéaire pour unedose comprise entre 10 et 20 mg après administration de doses uniques etrépétées. Après l'administration d'une dose de 10 mg une fois par jourpendant 7 jours, la Cmax moyenne a été de 3,8 ng/ml. La concentration­plasmatique a suivi une courbe descendante bi-exponentielle, avec une demi-vied'élimination moyenne de 5,9 heures. Le taux de liaison de la rupatadine auxprotéines plasmatiques est de l'ordre de 98,5 à 99 %.

La rupatadine n'ayant jamais été administrée par voie intraveineuse chezl'homme, sa biodisponibilité absolue n'est pas établie.

La prise d'aliments augmente d'environ 23 % l'exposition systémique (ASC :aire sous la courbe) de la rupatadine. Les variations étaient du même ordre degrandeur pour l'un des métabolites actifs et pour le principal métaboliteinactif (réduction respectivement d'environ 5 % et 3 %). Le temps pouratteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) de rupatadine a étéprolongé d'une heure. La concentration plasmatique maximale (Cmax) n'a pasété affectée par la prise d'aliments. Les variations observées n'ont pas eude retentissement clinique.

Dans une étude de l'excrétion chez l'homme (avec 40 mg de 14C-rupatadine),34,6 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et60,9 % dans les selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administréepar voie orale subit un métabolisme pré-systémique important. La quantité desubstance active retrouvée sous forme inchangée dans l'urine et les selles estnégligeable. Ces données révèlent une métabolisation quasi complète de larupatadine. Le métabolite actif desloratadine et les autres dérivéshydroxylés représentent respectivement environ 27% et 48% de l'expositionsys­témique totale des substances actives. Les études in vitro sur desmicrosomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement parle cytochrome P450 (CYP 3A4).

Sur la base d'études in vitro, l’inhibition des cytochromes CYP1A2,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 et UGT2B7 par la rupatadine est peu probable. Larupatadine ne devrait pas inhiber les transporteurs hépatiques et intestinauxsuivants : OATP1B1, OATP1B3 et BCRP (protéine de résistance au cancer dusein). Par ailleurs, une faible inhibition de la P-gp intestinale(P-glycoprotéine) a été observée.

Une étude in vitro de l’induction des cytochromes par la rupatadine amontré qu’il est peu probable que la rupatadine ait un effet inducteur surles cytochromes hépatiques suivants : CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. D'après uneétude in vivo, la rupatadine agit comme un inhibiteur faible du CYP3A4.

Dans une étude réalisée chez des volontaires sains comparant lesparamètres pharmacocinétiques chez les adultes jeunes et les sujets âgés,l'ASC et la Cmax de la rupatadine étaient plus élevées chez les personnesâgées que chez les jeunes adultes. Ces observations peuvent s'expliquer parune probable diminution du métabolisme hépatique (premier passage hépatique)chez les sujets âgés. Ces différences n'ont pas été retrouvées pour lesmétabolites mesurés. La demi-vie moyenne d'élimination de la rupatadine chezdes sujets volontaires âgés et jeunes a été respectivement de 8,7 heures et5,9 heures. Ces résultats n'ayant pas été associés à des différencescli­niquement significatives, il a été conclu à l'absence de nécessité deprévoir une adaptation de la posologie chez les sujets âgés traités à10 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, issues des études conventionnelles depharmacologie, de toxicité après administration répétée, de génotoxicitéet de carcinogénèse, ne révèlent pas de risques particuliers pourl'homme

Des doses supérieures à 100 fois la dose clinique recommandée (10 mg) derupatadine n'ont pas prolongé l'intervalle QTc ou QRS ni provoqué d'arythmieschez différentes espèces animales telles que le rat, le cochon d'Inde ou lechien. La rupatadine et l'un de ses principaux métabolites actifs chez l'homme,la 3-hydroxydeslora­tadine, n'ont pas affecté le potentiel d'activitécardiaque dans des fibres de Purkinje isolées de chien à des concentrations aumoins 2 000 fois supérieures à la Cmax atteinte après l'administrati­ond'une dose de 10 mg chez l'homme. Dans une étude menée pour évaluer seseffets sur le canal HERG humain cloné, la rupatadine a inhibé ce canal à uneconcentration 1 685 fois supérieure à la Cmax obtenue aprèsl'adminis­tration d'une dose de 10 mg. La desloratadine, métabolite le plusactif, n'a pas eu d'effet à une concentration de 10 µmole/l. Les études dedistribution tissulaire chez le rat avec la rupatadine radiomarquée ont montréque le produit ne s'accumule pas dans le tissu cardiaque.

Chez le rat une réduction significative de la fertilité des mâles et desfemelles est apparue à la dose de 120 mg/kg/jour correspondant à une Cmax dela rupatadine 268 fois supérieure à celle mesurée chez l'homme à dosethérapeutique (10 mg/j). Une toxicité fœtale (retard de croissance,os­sification incomplète, résultats squelettiques mineurs) a été rapportéechez le rat uniquement à des doses maternotoxiques (25 et 120 mg/kg/j). Chezle lapin, il n'a pas été mis en évidence de toxicité sur la croissance pourdes doses allant jusqu'à 100 mg/kg. Il n'a pas été observé d'effetdélétère sur le développement à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j chezle rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin, produisant une Cmaxrespectivement 45 et 116 fois supérieure à celles mesurées chez l'homme àla dose thérapeutique (10 mg/jour).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 3, 7, 10, 15, 20, 30, 50 et 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 768 9 7 : 3 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 769 0 3 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 769 1 0 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 769 2 7 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 769 3 4 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 769 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 274 0 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 274 1 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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