RYLIGENCY 20 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RYLIGENCY 20 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque millilitre de solution injectable contient 20 mg de chlorhydrate delidocaïne.

Chaque seringue préremplie de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate delidocaïne.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient du sodium

Chaque millilitre de solution injectable contient 2,0 mg de sodium,équivalent à 0,09 mmol.

Chaque seringue préremplie de 5 mL contient 10 mg de sodium, équivalentà 0,4 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide et incolore.

pH : 5,0 à 6,5

Osmolalité : 270 – 330 mOsm/Kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des arythmies ventriculaires sévères chez l’adultelorsqu’e­lles menaçent le pronostic vital d’après l’avis du médecin.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose doit être ajustée en fonction des besoins individuels et del’effet thérapeutique recherché.

Bolus :

La dose de charge habituelle est de 50 à 100 mg en bolus, soit 1 à1,5 mg/kg de poids corporel de RYLIGENCY en injection intraveineuse directe, cequi correspond approximativement à 2,5 – 5 mL ou 0,05 – 0,075 mL/kg depoids corporel.

La vitesse d’injection ne doit pas dépasser 25 à 50 mg/min, ce quicorrespond approximativement à 1,25 – 2,5 mL/min.

Si l’effet thérapeutique de la première dose est insuffisant durant les5 à 10 premières minutes, il est possible de renouveler l’injection une oudeux fois jusqu’à atteindre une dose maximale de 200 – 300 mg en1 heure.

La dose maximale journalière en bolus est de 300 mg.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les patients doivent être surveillés car l’insuffisance rénale peutêtre responsable d’effets toxiques en raison de l’accumulation demétabolites actifs (voir rubriques 4.4 et 5.2). RYLIGENCY doit être utiliséavec précautions.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance­cardiaque

La dose doit être réduite de moitié au maximum chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, les doses sont calculées individuellement enfonction de l’âge et du poids corporel du patient. Les doses peuventnécessiter une adaptation car le débit cardiaque et le débit sanguinhépatique diminuent avec l’âge, impliquant une diminution de la clairance dela lidocaïne (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité dans la population pédiatrique n’ont pasété établies. La seringue préremplie n’est pas adaptée à uneadministration à la population pédiatrique ; la graduation ne permet pas unemesure exacte.

RYLIGENCY doit être administré en injection intraveineuse lente. Laseringue préremplie ne convient pas à une utilisation avec unpousse-seringue.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux anesthésiques locaux àliaison amide (par ex. prilocaïne, mépivacaïne et bupivacaïne) ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Troubles de la conduction sévères (tels que blocs AV de type II-III)sans insertion d’un pacemaker.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un surdosage peut entraîner des réactions toxiques systémiques.

L’administration de lidocaïne doit s’accompagner d’une surveillancecon­tinue de l’ECG, de la pression artérielle, de l’état de conscience etde la respiration. Une surveillance cardiologique minutieuse est requise enparticulier en cas d’ajustement posologique du médicament anti-arythmique. Unéquipement cardiologique d’urgence doit être disponible. Si un ou plusieursparamètres indiquent une aggravation de la fonction cardiaque, il fautenvisager une révision du traitement qui peut comprendre, si nécessaire, unarrêt du traitement par lidocaïne.

RYLIGENCY doit être utilisé avec précautions dans les cas suivants :

· épilepsie : les patients atteints de troubles épileptiques cérébrauxdoivent faire l’objet d’une surveillance très étroite afin de décelertoute manifestation symptomatique de troubles du système nerveux central. Mêmede faibles doses de lidocaïne peuvent entraîner une augmentation de latendance aux convulsions ;

· hypovolémie ;

· insuffisance rénale ou hépatique ;

· myasthénie grave ;

· bloc de conduction cardiaque ;

· insuffisance cardiaque ou défaillance cardiaque ;

· dépression respiratoire ;

· choc sévère.

L’équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et à uneréanimation en urgence doivent être disponibles.

En cas d’acidose, la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiquesest réduite et par conséquent, la concentration de lidocaïne libre estaugmentée. L’effet de la lidocaïne peut donc être majoré en casd’acidose.

Une hypokaliémie, une hypoxie et des troubles de l’équilibreacido-basique doivent être corrigés avant d’utiliser la lidocaïne chez despatients nécessitant de fortes doses d’antiarythmiques.

Remarque : Chez les patients sous anesthésie, les troubles du systèmenerveux central peuvent passer inaperçus et des effets indésirables cardiaquespeuvent apparaître brutalement sans autres symptômes d’alerteantérieurs.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Antiarythmiques de classe I

L’administration simultanée de lidocaïne et d’autres antiarythmiques declasse I doit être évitée en raison du risque d’apparition d’effetsindési­rables cardiaques graves.

Autres antiarythmiques

Si la lidocaïne est associée à d'autres antiarythmiques tels que lesbêta-bloquants ou les inhibiteurs calciques, l'effet inhibiteur sur laconduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire et sur la contractilitépeut être renforcé.

Association à d’autres anesthésiques locaux

L’association de différents anesthésiques locaux peut entraîner deseffets additifs sur le système cardiovasculaire et le système nerveuxcentral.

Relaxants musculaires

L'effet des relaxants musculaires (par ex. le suxaméthonium) est prolongépar la lidocaïne.

Sédatifs, hypnotiques

La lidocaïne doit être administrée avec précaution aux patients recevantdes sédatifs qui affectent également la fonction du SNC et qui peuvent doncaltérer la toxicité de la lidocaïne. Il peut se produire un effet additifentre l'effet anesthésique local et les sédatifs ou hypnotiques.

Anesthésiques volatils

Si de la lidocaïne et des anesthésiques volatils sont administréssi­multanément, les effets dépressifs des deux peuvent être intensifiés.

Médicaments pouvant abaisser le seuil convulsif

Comme la lidocaïne elle-même peut réduire le seuil convulsif, sonadministration concomitante avec d'autres médicaments abaissant le seuilconvulsif (par ex. le tramadol ou le bupropion) peut augmenter le risque deconvulsions.

Médicaments pouvant élever le seuil convulsif

L'administration simultanée de diazépam élève le seuil convulsif de lalidocaïne. Ceci doit être pris en compte lorsqu'on surveille les patients pourdéceler d’éventuels signes de toxicité de la lidocaïne.

Vasoconstricteurs :

L'effet anesthésique local est prolongé par une association avec unvasoconstricteur, par exemple l'adrénaline. Si la lidocaïne est administréeen tant qu’agent antiarythmique, l'administration d'autres médicamentscon­tenant de l'adrénaline ou de la noradrénaline peut entraîner unepotentialisation des effets indésirables cardiaques.

Interactions pharmacocinétiques

La lidocaïne est principalement métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 etCYP 1A2 du cytochrome P 450 (voir la rubrique 5.2). Une administration­concomitante avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteursou des inducteurs d'enzymes hépatiques, des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2, peutavoir une influence sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et donc aussi surson effet.

Inhibiteurs du CYP 3A4 et/ou de CYP 1A2

Une administration concomitante de lidocaïne et d'inhibiteurs du CYP3A4et/ou du CYP1A2 peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiquesde lidocaïne. Il a été signalé une augmentation des concentration­splasmatiques avec, par exemple :

· Amiodarone (inhibiteur de CYP3A4) : L'amiodarone diminue la puissance dumétabolisme hépatique de la lidocaïne, ce qui entraîne un risqued'augmen­tation du taux de lidocaïne et, par conséquent, une augmentation de latoxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfinun contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendantet après le traitement par l'amiodarone.

· Cimétidine (inhibiteur de CYP3A4 et de CYP1A2) : Cimétidine utilisée àdes doses égales ou supérieures à 800 mg/jour : augmentation de laconcentration plasmatique de lidocaïne avec augmentation subséquente de latoxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfinun contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendantet après le traitement par la cimétidine.

· Fluvoxamine (inhibiteur de CYP3A4 et de CYP1A2) : Hausse de laconcentration plasmatique de lidocaïne, augmentant ainsi le risque de toxiciténeuro­logique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin uncontrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendantet après l'association.

· Bêta-bloquants (excepté esmolol) : Lidocaïne intraveineuse : hausse dela concentration plasmatique de lidocaïne, avec augmentation subséquente de latoxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfinun contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être adaptée pendantet après le traitement par les bêtabloquants.

· Autres inhibiteurs connus de CYP3A4 : Inhibiteurs de protéase (par ex.ritonavir), antibiotiques de la famille des macrolides (par ex. érythromycine),an­tifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole).

· Autres inhibiteurs connus de CYP1A2 : ciprofloxacine

Inducteurs de CYP 3A4 et/ou de CYP 1A2

Les substances actives induisant le CYP3A4 et/ou le CYP 1A2 telles que lesbarbituriques (principalement le phénobarbital), la carbamazépine, laphénytoïne ou la primidone, accélèrent la clairance plasmatique de lalidocaïne et réduisent ainsi l'efficacité de la lidocaïne.

Autres interactions pharmacocinétiques

Les médicaments qui modifient le métabolisme, le débit sanguin hépatique,le débit cardiaque ou la distribution périphérique de la lidocaïne peuventmodifier les concentrations plasmatiques de lidocaïne.

Médicaments provoquant l’hypokaliémie

Les effets électrophysio­logiques de la lidocaïne dépendent fortement dela concentration extracellulaire en potassium et peuvent être presquecomplètement bloqués par l'hypokaliémie. Une utilisation concomitante demédicaments pouvant provoquer une hypokaliémie grave (par ex. acétazolamide,di­urétiques de l'anse et thiazides) doit donc être évitée ou utilisée sousune surveillance étroite de la concentration sérique en potassium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de la lidocaïnechez les femmes enceintes.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire (voir la rubrique 5.2). Onpeut supposer qu'un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge deprocréer ont reçu de la lidocaïne. Aucune perturbation spécifique duprocessus de reproduction n'a été signalée à ce jour, par exemple, aucuneincidence accrue de malformations ou d'effets directs ou indirects sur lefœtus. Toutefois, les risques chez l’être humain ne sont pas encorecomplètement étudiés.

Les études réalisées chez l’animal ont démontré une toxicité pour lareproduction (voir la rubrique 5.3).

Il convient d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque d'uneutilisation de courte durée pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

La lidocaïne est excrétée en petites quantités dans le lait maternelhumain. Il est peu probable qu'elle ait un effet délétère sur le nourrissonlor­squ'elle est utilisée aux doses recommandées. L'allaitement peut donc êtrepoursuivi pendant le traitement par la lidocaïne.

On ne dispose d'aucune donnée humaine sur l'effet de la lidocaïne sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RYLIGENCY peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, après l’utilisationde la lidocaïne, le médecin doit décider si le patient est capable deconduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

La fréquence et la gravité des effets indésirables de la lidocaïnedépendent de la dose, du mode d’administration et de la sensibilitéin­dividuelle du patient.

Des effets indésirables systémiques peuvent être attendus à desconcentrations plasmatiques de lidocaïne supérieures à 5–10 mg/L. Ceseffets se manifestent par des symptômes au niveau du SNC et des symptômescardi­ovasculaires.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Les effets indésirables énumérés dans la présente rubrique appartiennentaux catégories de fréquence suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100) ; rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare ( < 1/10 000) ;indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables associés àl’utilisation de la lidocaïne comme antiarythmique.

Autres populations spécifiques

Chez les personnes âgées, l’incidence des effets indésirables peut êtreaugmentée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En fonction de la sensibilité individuelle, des réactions toxiques seproduisent à partir d’une concentration d’environ 5 – 10 mg delidocaïne par litre de sang veineux.

La concentration plasmatique létale pour les humains est comprise entre6 et 33 mg de lidocaïne par litre.

Le surdosage entraîne des signes de toxicité aiguë qui peuvent conduire àdes effets indésirables très graves. Les effets toxiques de la lidocaïnedépendent de la concentration plasmatique ; les effets toxiques sont d’autantplus fréquents et graves que la concentration plasmatique est élevée etl’élévation rapide. Ces effets toxiques touchent le système nerveux centralet le système cardiovasculaire.

Symptômes

De faibles surdoses toxiques de lidocaïne entraînent une stimulation duSNC. Un surdosage important, produisant des concentrations plasmatiques toxiquesélevées, provoque une dépression des fonctions centrales.

La toxicité sur le système nerveux central se manifeste de façonprogressive par des signes et des symptômes de sévérité croissante.

Les premiers symptômes observés sont les suivants : étourdissemen­ts,vertiges, agitation, hallucination, euphorie, appréhension, bâillements,lo­gorrhée, céphalées, nausées, vomissements, paresthésies labiales,engou­rdissement de la langue, acouphènes et dysarthrie, déficience auditive etvisuelle.

D’autres symptômes subjectifs du système nerveux central comprennent :désorientation, sensation occasionnelle de somnolence. Des cas de tachycardie,d’hy­pertension et de bouffées vasomotrices ont été égalementrappor­tées.

Ces signes d’alarme suivants nécessitent une surveillance attentive :contractions musculaires, tremblements, frissons et convulsionsgé­néralisées.

En cas d’administration d’une dose très élevée : dépressiongéné­ralisée du système nerveux central, dépression respiratoire, coma etarrêt respiratoire.

Une toxicité cardiovasculaire peut être observée dans les cas graves :troubles du rythme cardiaque tels qu'une extrasystole ventriculaire,fi­brillation ventriculaire, pouls impalpable, pâleur, bradycardie majeure,troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, diminution de lacontractilité cardiaque, hypotension et arrêt cardiaque.

Traitement

S’il apparaît des signes de toxicité aiguë pendant l’administration deRYLIGENCY, arrêter immédiatement l’administration du produit. Puisque lalidocaïne agit également comme anesthésique local, il convientd’admi­nistrer une perfusion intraveineuse afin d’éviter une hypoxie et uneacidose qui potentialiseraient la toxicité systémique due à l’anesthésielocale (LAST – Local Anesthetic Systemic Toxicity en anglais) etaccéléreraient l’évolution vers un collapsus cardiovasculaire et desconvulsions.

Un traitement s’imposera en cas de convulsions et de dépression du SNCafin de maintenir l’oxygénation, arrêter les convulsions et soutenir lacirculation. Une ventilation avec oxygène pure au masque doit êtreimmédiatement instaurée pour obtenir l’arrêt des convulsions: c’estquelque fois suffisant pour obtenir l’arrêt des convulsions. Il estégalement nécessaire de s’assurer que les voies aériennes sont libres.

Commencer immédiatement une réanimation cardio-respiratoire, sinécessaire.

Si les convulsions persistent, administrer rapidement par voie intraveineuseun anticonvulsivant comme du thiopental ou une benzodiazépine (diazépam oumidazolam). Il convient d’envisager l’utilisation d’une émulsionlipidique intraveineuse. De la succinylcholine intraveineuse sera utilisée pourassurer une myorelaxation à condition que le médecin soit en mesure deréaliser une intubation endotrachéale et de prendre en charge un patientprésentant une paralysie complète.

Après l’arrêt des convulsions et la réalisation d’une ventilationpul­monaire appropriée, aucun autre traitement n’est habituellemen­tnécessaire. Néanmoins, en cas d’hypotension, il convient d’envisager untraitement approprié par vasopresseur intraveineux. Une bradycardie due à unehypertonie vagale doit être traitée par atropine intraveineuse.

Les patients présentant des signes manifestes de LAST devront êtresurveillés pendant au moins 12 heures, car la dépression cardiovascula­irepeut persister ou réapparaître après le traitement.

Les analeptiques à action centrale sont contre-indiqués.

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

La lidocaïne ne peut pas être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiarythmiques, classe Ib, code ATC :C01B B01.

La lidocaïne est un antiarythmique de classe Ib d’après laclassifisaction de Vaughan Williams.

Mécanisme d’action et électrophysiologie

Des études évaluant les effets des concentrations thérapeutiques delidocaïne sur les propriétés électrophysio­logiques des fibres de Purkinjede mammifères ont montré que la lidocaïne atténuait la dépolarisation­diastolique de phase 4, réduisait l’automatisme et entraînait une diminution(mais parfois aucune modification) de l’excitabilité et de la réactivitémem­branaire.

La durée du potentiel d’action (APD) et la période réfractaire effective(ERP) des fibres de Purkinje sont réduites alors que le rapport ERP/APD estaugmenté. La durée du potentiel d’action et la période réfractaireef­fective du myocarde ventriculaire sont également diminuées. La périoderéfractaire effective du nœud AV peut augmenter, diminuer ou rester inchangéeet la période réfractaire effective atriale est inchangée. La lidocaïneélève le seuil de fibrillation ventriculaire.

Aucune interaction significative n’a été décrite entre la lidocaïne etle système nerveux autonome et par conséquent, la lidocaïne a un effet minimevoire nul sur le tonus du système nerveux autonome. Des étudesélectrop­hysiologiques cliniques réalisées avec la lidocaïne ont montréune absence de modification du temps de récupération du nœud sinusal et dutemps de conduction sino-auriculaire. Le temps de conduction du nœud AV estinchangé ou raccourci et le temps de conduction His-Purkinje est inchangé.Norma­lement, la lidocaïne n’entraîne pas de modifications au niveau del’ECG, mais l’intervalle QT peut parfois être légèrement raccourci.

A doses thérapeutiques, la lidocaïne a des effets hémodynamiques minimeschez les sujets normaux et chez les sujets atteints de cardiopathie. Il a étémontré que la lidocaïne n’entraînait aucune diminution, ou alors unediminution minime de la contractilité ventriculaire, du débit cardiaque, de lapression artérielle ou du débit cardiaque.

Efficacité et tolérance clinique

Les seuils d’excitation et de fibrillation du myocarde sont augmentés.

La lidocaïne supprime les foyers ectopiques de stimulation cardiaque et lespotentiels d’action résultant des potentiels retardés et des tachy-arythmiesdues à un circuit de réentrée.

Les canaux sodiques se lient plus rapidement à la lidocaïne lorsque lamembrane est dépolarisée. L’effet anti-arythmique de la lidocaïne est doncparticulière­ment marqué en cas d’augmentation de la fréquenced’ex­citation.

L’effet de la lidocaïne est majoré si le potentiel de repos est moinsnégatif, par ex. en cas d’hyperkaliémie et/ou d’ischémie myocardique.Dans les situations d’hyperpolari­sation, dues par ex. à une hypokaliémie,l’ef­fet de la lidocaïne est diminué.

Il a été montré que la lidocaïne éliminait les arythmies ventriculairesdues à un phénomène de ré-entrée à la phase myocardique tardive endéprimant et en bloquant la voie de conduction de ré-entrée.

Les concentrations plasmatiques thérapeutiques doivent être comprises entre1,5 et 5 microgrammes/mL. Au-delà de 5 microgrammes/mL, il faut s’attendreà des effets toxiques sur le SNC et le système cardiovasculaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %.

Après administration intraveineuse, l’apparition de l’effetthérape­utique de la lidocaïne est rapide. Des concentrations plasmatiquesthé­rapeutiques (1,5 – 5 microgrammes/mL) sont atteintes en 1 à 2 min.L’effet d’une injection en bolus dure 10 à 20 min ; afin de maintenirl’effet thérapeutique de la lidocaïne, son administration doit êtrecontinuée et se fera alors par perfusion intraveineuse.

Après une perfusion continue et lorsqu’aucune dose de charge n’estadministrée, la concentration plasmatique atteint un état d’équilibre auplus tôt en 5 heures (entre 5 et 10 heures) après le début de laperfusion. Néanmoins, des concentrations thérapeutiques ont déjà étéatteintes après 30 à 60 min.

La lidocaïne suit une cinétique d’élimination biphasique. Aprèsadministration intraveineuse, la substance active est d’abord rapidementdis­tribuée du compartiment central aux tissus et organes intensément perfusés(phase de distribution alpha). Cette phase est suivie d’une redistributiondans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. La demi-vie pendant la phasede distribution alpha est de 4 à 8 minutes environ. Il est prévu que ladistribution dans les tissus périphériques se produise dans les15 minutes.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 60 à 80 %chez les adultes. Elle dépend de la concentration de substance active et de laconcentration d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). L'AGP est une protéine dephase aiguë qui se lie à la lidocaïne libre et peut être augmentée, parexemple après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou des brûlures,selon l'état pathophysiologique du patient. Au contraire, il a été démontréque les concentrations d'AGP sont faibles chez les nouveau-nés et les patientssouffrant d'une insuffisance hépatique, ce qui entraîne une réductionmarquée de la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques.

Le volume de distribution à l'état d’équilibre est de 91 litres. Levolume de distribution peut être modifié chez les patients souffrant d'autrespatho­logies, comme par exemple une insuffisance cardiaque, une insuffisancehé­patique ou une insuffisance rénale.

La lidocaïne est rapidement métabolisée dans le foie par desmono-oxygénases principalement par N-désalkylation oxydative, hydroxylation auniveau du cycle aromatique et hydrolyse de la liaison amide. Les dérivéshydroxylés subissent une conjugaison.

Au total, environ 90 % de la lidocaïne sont métabolisés en4-hydroxy-2,6-xylidine, en 4-hydroxy-2,6-xylidine-glucuronide et, dans unemoindre mesure, en métabolites actifs monoéthyl glycine xylidide (MEGX) etglycine xylidide (GX).

Ces derniers métabolites peuvent s’accumuler pendant les perfusions deplus longue durée ou en cas d’insuffisance rénale sévère en raison de leurplus longue demi-vie par rapport à la lidocaïne. En cas d’affectionshé­patiques, le métabolisme peut être réduit à 10–50 % de la normale.

Les résultats obtenus avec des microsomes hépatiques humains et desisoformes recombinantes de CYP humain ont montré que les enzymes CYP1A2 etCYP3A4 sont les principales isoformes de CYP impliquées dans laN-déséthylation de la lidocaïne.

Moins de 10 % de la lidocaïne sont excrétés sous forme inchangée dansles urines, la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites.

La demi-vie d’élimination est de 1,5 à 2 heures chez l’adulte etapproximativement de 3 heures chez le nouveau-né. La demi-vie d’éliminationpeut être augmentée en cas d’insuffisance cardiaque sévère (jusqu’à4 – 12 heures) ou d’affection hépatique chronique (jusqu’à 4,5 –6 heures).

Les demi-vies des métabolites actifs monoéthyl glycine xylidide (MEGX) etglycine xylidide (GX) sont respectivement de 2 – 6 heures et de 10 heures.Comme leur demi-vie plasmatique est plus longue que celle de la lidocaïne, uneaccumulation des métabolites, en particulier de GX, est possible au coursd’une perfusion prolongée.

De plus, la vitesse d’élimination dépend du pH ; elle peut êtreaugmentée par acidification des urines. La clairance plasmatique estd’environ 0,95 mL/min.

Le débit sanguin hépatique semble limiter le métabolisme de lalidocaïne.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne semblait ne pas être modifiée sauflorsqu’il existait une certaine accumulation de GX au cours d’une perfusionde 12 heures ou plus. Cette accumulation semblait être associée àl’administration à long terme du médicament. Néanmoins, chez des patientsprésentant une insuffisance rénale sévère, la clairance de la lidocaïneétait approximativement diminuée de moitié et la demi-vie de la lidocaïneétait environ deux fois plus élevée que chez des sujets sains.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne et de ses métabolites peut êtreallongée et il faut s’attendre à des effets significatifs sur lapharmacocinétique et à devoir ajuster la posologie chez les patientsprésentant une altération de la perfusion hépatique, par ex. après uninfarctus aigu du myocarde, en cas d’insuffisance cardiaque, d’affectionhé­patique ou d’insuffisance cardiaque congestive.

Patients âgés

La demi-vie d’élimination et le volume of distribution peuvent êtreaugmentés chez les patients âgés en raison d’une diminution du débitcardiaque et/ou du débit sanguin hépatique.

Femmes enceintes ou qui allaitent

La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion etatteint le fœtus en quelques minutes après l’administration.

Le fœtus est capable de métaboliser la lidocaïne. La concentrationat­teinte dans le sang fœtal est approximativement égale à 60 % de laconcentration dans le sang maternel. En raison d’une plus faible fixation auxprotéines plasmatiques dans le sang fœtal, la concentration de lidocaïnelibre pharmacologiquement active est égale à 1,4 fois la concentration­maternelle.

La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel uniquement en faiblesquantités.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études réalisées chez l’animal, la toxicité rapportée aprèsl’adminis­tration de doses élevées de lidocaïne se traduisait par des effetssur le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

La lidocaïne ne présentait aucun potentiel génotoxique dans les études degénotoxicité in vitro et in vivo. En revanche, la 2,6-xylidine, un métabolitede la lidocaïne, a présenté des signes d’activité génotoxique.

Des études de cancérogénèse n’ont pas été réalisées avec lalidocaïne. Il a été montré que la 2,6– xylidine avait un potentielcancé­rogène dans des études de toxicologie clinique évaluant une expositionchro­nique. La portée clinique de ces résultats est inconnue.

Dans les études de toxicité sur les fonctions de reproduction, des effetsembryoto­xiques et foetotoxiques ont été décelés à des doses de 25 mg/kgs.c. chez le lapin. Chez le rat, à des doses inférieures aux valeurs toxiquesmater­nelles, la lidocaïne n’a aucun effet sur le développement postnatal dela progéniture. Une altération de la fertilité des rats mâles et femellesn’a pas été observée avec la lidocaïne.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion (voirrubrique 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),

Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH),

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la seringue préremplie dans son blister non ouvert jusqu’àl’utili­sation.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie de 5 mL en polypropylène, conditionnéein­dividuellement sous blister. La seringue préremplie est graduée (pargraduations de 0,5 mL) de 0 à 5 mL à l’aide d’une étiquetteauto-adhésive.

Boîte en carton de 1 et 10 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La seringue préremplie doit être préparée soigneusement de la façonsuivante

La seringue préremplie est à usage unique, c’est-à-dire destinée à unseul patient. Jeter la seringue préremplie après utilisation. NE PASRÉUTILISER.

Le contenu du blister non ouvert et non endommagé est stérile, et parconséquent il ne doit être ouvert qu’au moment de l’utilisation.

Le produit doit être inspecté visuellement avant l’administration pourdéceler la présence de particules et d’une coloration anormale. Seule unesolution limpide et incolore dépourvue de particules ou de précipité doitêtre utilisée.

Le médicament ne doit pas être utilisé si le sceau d'inviolabilité de laseringue est brisé.

La surface externe de la seringue préremplie est stérile jusqu’àl’ouverture du blister.

Lorsqu'il est manipulé en utilisant une technique aseptique, ce médicamentpeut être placé sur un champ stérile.

1) Retirez la seringue préremplie du blister stérile.

6) Raccordez la seringue préremplie à l’abord intraveineux. Poussezlentement le piston pour injecter le volume requis.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 606 7 1 : Solution injectable en seringue préremplie de 5 mL(polypropylène), boîte de 1.

· 34009 301 606 8 8 : Solution injectable en seringue préremplie de 5 mL(polypropylène), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament réservé à l'usage professionnel selon l'article R.5121–80 ducode de la santé publique.

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