RYTHMOL 300 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RYTHMOL 300 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate depropafénone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............300,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.à.d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, biconvexe, comportant une barre desécabilité avec, sur une face, l’inscription « 300 » sur une moitié.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement et prévention des récidives des troubles du rythmeventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absenceconfirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou decoronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologiesfaibles et de pratiquer des contrôles ECG.

· Prévention des récidives des tachycardies supraventricu­lairesdocumen­tées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absenced'al­tération de la fonction ventriculaire gauche.

· Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patientsporteurs de défibrillateurs implantables.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle est de 450 à 600 mg fractionnés en 2 ou 3 prisespar jour pendant la période de titration et en traitement d’entretien chezles patients pesant environ 70 kg.

La posologie maximale est de 1 comprimé à 300 mg 3 fois par jour.

La dose quotidienne doit être diminuée en conséquence chez les patientspesant moins de 70 kg.

Ne pas augmenter la posologie avant 3 à 4 jours de traitement.

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients présentantun élargissement significatif du complexe QRS ou un bloc auriculo-ventriculairedu deuxième ou troisième degré.

La dose d’entretien individuelle doit être déterminée sous surveillancecar­diologique incluant une surveillance ECG et des contrôles répétés de lapression artérielle (phase de titration).

En cas d’insuffisance hépatique modérée, la dose initiale sera de1 comprimé à 300 mg par jour. La posologie pourra, si nécessaire, êtreaugmentée sous surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ourénale, une accumulation du médicament peut se produire aux dosesthérapeutiques habituelles. Néanmoins, l’augmentation du dosage enchlorhydrate de propafénone est tout de même possible chez ces patients ensurveillant l’ECG et les concentrations plasmatiques.

Sujets âgés :

Aucune différence globale de tolérance ou d’efficacité n’a étéobservée dans cette population de patients, toutefois, une plus grandesensibilité des personnes âgées ne peut être exclue, par conséquent, cespatients nécessitent une surveillance particulière. La même recommandation­s’applique au traitement d’entretien.

Chez le sujet âgé, la dose initiale sera de 1 comprimé à 300 mg parjour. La posologie pourra, si nécessaire, être augmentée sous surveillancecli­nique et électrocardio­graphique.

Si une augmentation de la posologie est nécessaire, elle peut êtreréalisée après 5 à 8 jours de traitement.

En raison du goût amer et de l’action anesthésique de surface de lapropafénone, les comprimés doivent être avalés entier (sans être croqués),avec un liquide.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité connue au chlorhydrate de propafénone ou à l'un desexcipients,

· syndrome de Brugada connu (voir rubrique 4.4),

· antécédent d’infarctus du myocarde au cours des 3 moisprécédents,

· insuffisance cardiaque congestive non contrôlée avec débitventriculaire gauche inférieur à 35%,

· choc cardiogénique, sauf si celui-ci est provoqué par l’arythmie,

· bradycardie symptomatique sévère,

· bloc de branche ou bloc distal en l’absence de stimulateur cardiaque,blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degré, dysfonctionne­mentsinusal, anomalies de la conduction auriculaire,

· hypotension sévère,

· cirrhose,

· hypokaliémie, hyperkaliémie ou hypomagnésémie (voirrubrique 4.4),

· bronchopneumopathie obstructive sévère,

· myasthénie grave,

· en association au ritonavir et aux bêta-bloquants utilisés dansl'insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La propafénone comme les autres antiarythmiques peut provoquer des effetsproaryt­hmiques i.e. elle peut provoquer de nouvelles arythmies ou aggraver desarythmies préexistantes (voir rubrique 4.8). Chez chaque patient traité par lapropafénone, une évaluation électrocardio­graphique et clinique avant etpendant le traitement est essentielle pour déterminer si la réponse à lapropafénone justifie la poursuite du traitement.

Comme pour les autres antiarythmiques de classe Ic, les sujets atteintsd'anomalies cardiaques structurelles significatives peuvent être prédisposésà des effets indésirables sévères. La propafénone est donccontre‑indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L’exposition à la propafénone chez les porteurs asymptomatiques dusyndrome de Brugada peut révéler le syndrome ou entraîner des modificationssur l’ECG semblables à celles induites par un syndrome de Brugada. Aprèsl’initiation du traitement par la propafénone, tout symptôme suggérant unsyndrome de Brugada doit imposer la réalisation d’un ECG (voirrubrique 4.3).

Effets pro-arythmiques :

La propafénone, comme d'autres agents anti-arythmiques, peut provoquer lasurvenue d'une forme plus sévère d'arythmie, augmenter la fréquence d'unearythmie préexistante ou aggraver la sévérité des symptômes. Une variationspontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révéler difficile àdistinguer d'une aggravation secondaire à l'administration du médicament.L'ap­parition d'extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphes doitfaire interrompre le traitement.

Modifications électrocardio­graphiques :

· La propafénone doit être administrée avec précaution chez les patientsayant des anomalies préexistantes de conduction.

· La survenue sous traitement d'un bloc auriculo-ventriculaire, d'un bloc debranche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire interromprela propafénone.

· Un élargissement de QRS supérieur à 25 % des valeurs de base amèneraà réduire la posologie.

En cas de modification de la posologie de la propafénone ou des traitementsassociés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceuxprésentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés parélectrocar­diogramme.

Perturbations électrolytiques :

· L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésémie peuventfavoriser les effets pro-arythmiques des anti-arythmiques de classe I etdoivent donc être corrigées avant l'administration de chlorhydrate depropafénone (voir rubrique 4.3).

Utilisation dans l'indication du flutter auriculaire :

Des observations de transformation de fibrillation auriculaire paroxystiqueen flutter 2/1 avec bloc ou 1/1 sans bloc ont été rapportées. Il peut doncêtre judicieux d'associer un ralentisseur nodal (digitaliques, diltiazem,véra­pamil, béta bloquants) dans certains cas laissés au jugement dumédecin.

Il est cependant souligné que cette association nécessite une surveillancecli­nique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début detraitement (voir rubrique 4.5).

Atteintes hépatiques :

· Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en casd’insuffisance hépatique sévère.

· En cas d'atteinte hépatique et chez le sujet âgé, la vitessed'élimi­nation peut être ralentie. Il en résulte un risque d'accumulation­plasmatique et tissulaire du médicament qui peut être responsable d'effetsindési­rables. L'existence de ce risque justifie une diminution posologique.

· La survenue d'augmentation des enzymes hépatiques (supérieure à 3 foisla normale) doit faire interrompre le traitement.

Atteintes broncho-pulmonaires :

En raison de l’effet bêta-bloquant, la propafénone doit être utiliséeavec précaution chez les patients présentant une obstruction des voiesrespiratoires (par exemple, asthme).

Porteurs de stimulateurs cardiaques :

La propafénone peut affecter le seuil de détection et de stimulation d'unstimulateur cardiaque : les fonctions d’un stimulateur cardiaque doivent ainsiêtre surveillées et éventuellement reprogrammée au cours du traitement ouaprès son arrêt.

Prendre en compte la possibilité d'une élévation de seuil.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.à.d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del'ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnels, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauri­culoventricula­ire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l'ECG.

Les médicaments inhibant les isoenzymes CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 tels que lekétoconazole, la cimétidine, la quinidine, l'érythromycine ou le jus depamplemousse peuvent conduire à une augmentation des concentration­splasmatiques de propafénone. Une surveillance clinique étroite et uneadaptation de la posologie sont nécessaires lors de l’administrati­onconcomitante de propafénone avec des inhibiteurs de ces enzymes.

Il n'a pas été noté d'effet significatif sur la pharmacocinétique de lapropafénone et de la lidocaïne lors de leur administration concomitante.Ce­pendant, il a été rapporté que l'association de propafénone et delidocaïne augmente le risque d'effets indésirables neurologiques centraux dela lidocaïne.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de propafénone peut seproduire lorsque celle-ci est associée aux inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) comme la fluoxétine et la paroxétine. Laco-administration de propafénone et de fluoxétine chez des métaboliseursra­pides a augmenté la Cmax et l'ASC de la propafénone S de respectivement39 et 50%, celles de la propafénone R de 71 et 50%. Une posologie plus faiblede propafénone peut être suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique­souhaité.

L’administration concomitante de propafénone et de médicaments inducteursdu CYP3A4 (phénobarbital, rifampicine) peut diminuer les concentration­splasmatiques de propafénone et donc son efficacité antiarythmique. La réponseà un traitement par la propafénone doit être surveillée lors de traitementcon­comitant chronique par le phénobarbital et/ou la rifampicine.

La co-administration de propafénone avec des médicaments métabolisés parle CYP2D6 (comme la venlafaxine) peut augmenter leurs concentration­splasmatiques. Des augmentations des concentrations plasmatiques de propranolol,mé­toprolol, désipramine, ciclosporine, théophylline et digoxine ont étérapportées au cours de traitements par la propafénone. Les doses de cesmédicaments doivent être réduites comme approprié si des signes de surdosagesont observés.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergiedes effets).

+ Ritonavir

En raison d'une augmentation potentielle des concentrations plasmatiques depropafénone, la co-administration de propafénone et de ritonavir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Abiratérone

Risque d’augmentation des effets indésirables de la propafénone, pardiminution de son métabolisme hépatique par l’abiratérone.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant le traitement par l’abiratérone.

+ Anesthésiques locaux (par exemple lors de la pose d’un stimulateurcar­diaque, d’une intervention chirurgicale ou dentaire)

Risque de potentialisation des effets indésirables des antiarythmiques :troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Mécanismeinvoqué : inhibition du métabolisme oxydatif de l’antivitamine K.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la propafénone et aprèsson arrêt.

+ Anti cholinestérasiques (donépézil, galantamine, rivastigmine,ta­crine)

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

+ Bupropion

Risque d'augmentation des effets indésirables des antiarythmiques, pardiminution de leur métabolisme hépatique par le bupropion.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie del'antiarythmique pendant le traitement par bupropion.

+ Bêta-bloquants et esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lapropafénone (accélération de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatiquede l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitementet après son arrêt.

+ Duloxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de propafénone avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la duloxétine.

Surveillance clinique et réduction de la posologie de la propafénonependant le traitement par la duloxétine et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie dela propafénone pendant l’association et après l’arrêt del’inducteur.

+ Cinacalcet

Augmentation des concentrations plasmatiques de propafénone avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet.

Surveillance clinique et réduction de la posologie de la propafénonependant le traitement par cinacalcet.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de propafénone avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par ladarifénacine

Surveillance clinique et réduction de la posologie de la propafénonependant le traitement par darifénacine.

+ Digoxine

Risque d’augmentation de la digoxinémie, notamment chez lesujet âgé.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par propafénone et après son arrêt.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone, paraugmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie dela propafénone pendant l’association et après l’arrêt dumillepertuis.

+ Terbinafine

Risque d’augmentation des effets indésirables de la propafénone, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant le traitement par la terbinafine.

+ Théophylline

Risque d’augmentation de la théophyllinémie par diminution de sonmétabolisme hépatique par la propafénone.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’a pas été mené d’études contrôlées spécifiques chez la femmeenceinte. La propafénone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si lebénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

La propafénone passe la barrière placentaire. Il a été rapporté dans lecordon ombilical une concentration d’environ 30% de celle mesurée dans lesang maternel.

L'excrétion de la propafénone dans le lait maternel n'a pas étéétudiée. Des données limitées suggèrent un passage dans le lait maternel.Il convient d’utiliser avec précaution la propafénone en casd’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La vision trouble, les étourdissements, la fatigue et l’hypotensionor­thostatique peuvent diminuer la vitesse de réaction du patient et altérerson aptitude à conduire des véhicules à moteur ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents et très fréquents associés autraitement par la propafénone sont des étourdissements, des troubles de laconduction cardiaque et des palpitations.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés avec lapropafénone dans les essais cliniques et dans le cadre de lapharmacovigi­lance.

Les effets indésirables considérés comme ayant une relation au moinspossible avec la propafénone sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés dans lecadre de la pharmacovigilance ; ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité lorsque la gravité apu être évaluée.

1) Peut se manifester par une cholestase, des dyscrasies sanguines etun rash.

2) A l’exclusion des vertiges.

3) Incluant bloc sino‑auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire et blocintraventri­culaire

4) La propafénone peut être associée à des effets proarythmiques qui semanifestent sous forme d’augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie)ou de fibrillation ventriculaire. Certaines de ces arythmies peuvent engager lepronostic vital et nécessiter une réanimation pour prévenir une issuepotentie­llement fatale.

5) Une aggravation d’une insuffisance cardiaque préexistante peutsurvenir.

6) Ce terme couvre les anomalies des paramètres hépatiques telsqu’augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation del’alanine aminotransférase, augmentation des gamma-glutamyltransfé­rases etaugmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

7) L’atteinte peut survenir plusieurs jours après l’arrêt dutraitement. L’évolution est généralement favorable dans les semaines quisuivent l’arrêt du traitement.

8) La diminution du nombre de spermatozoïdes est réversible à l’arrêtde la propafénone.

Des poussées d'insuffisance cardiaque sévère, des états de choccardiogénique peuvent survenir chez les patients souffrant d'altération de lafonction ventriculaire gauche.

Aggravation d'un trouble de la conduction cardiaque.

La survenue d'un bloc auriculo-ventriculaire, d'un bloc de branche completpermanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêter le traitement.

Ralentissement de la conduction cardiaque, en particulier chez les patientsâgés, correspondant le plus souvent à des troubles de conductionpré­existants.

Comme tous les autres antiarythmiques de classe I, la propafénone peutaggraver un trouble du rythme préexistant ou provoquer l'apparition d'unnouveau trouble du rythme.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes myocardiques

Il est marqué en particulier par des modificationsé­lectrocardiograp­hiques, un allongement de l’intervalle PQ, unélargissement du complexe QRS par une suppression de l'automatisme sinusal, unbloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, un flutterventri­culaire, une fibrillation ventriculaire et un arrêt cardiaque. Ladiminution de la contractilité (effet inotrope négatif) peut provoquer unehypotension qui dans les cas sévères peut entrainer un choccardiovas­culaire.

Symptômes extracardiaques

Des acidoses métaboliques, des céphalées, des étourdissements, une visiontrouble, des paresthésies, des tremblements, des nausées, une constipation,une sécheresse buccale et des convulsions ont été rapportés après unsurdosage. Des décès ont également été rapportés.

Dans les cas sévères d’intoxication, des convulsions tonico‑cloniqu­es,des paresthésies, une somnolence, un coma et un arrêt respiratoire peuventsurvenir.

En plus des mesures d’urgence générales, les paramètres vitaux dupatient doivent être surveillés dans un service de soins intensifs etcorrigés le cas échéant.

Une défibrillation et une perfusion de dopamine et d’isoprotérénol ontété efficaces pour contrôler le rythme et la pression artérielle. Lesconvulsions ont régressé avec l’administration de diazépam intraveineux.Des mesures de soutien générales telles que ventilation mécanique et massagecardiaque externe peuvent s’avérer nécessaires.

Compte tenu de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>95%) et dularge volume de distribution, l'hémodialyse est inefficace, et les tentativesd'é­limination par hémofiltration sont d'efficacité limitée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiarythmique, code ATC : C01BC03.

Cet antiarythmique appartient à la classe I de la classification deVaughan-Williams, sous-classe IC.

Chez l'homme,

· Augmentation du temps de conduction sino-auriculaire et des périodesréfrac­taires effectives auriculaires.

· Action peu marquée sur l'automatisme sinusal : effet bradycardisan­t,surtout si la fréquence cardiaque est élevée (il se manifeste alors de jourcomme de nuit, toutefois un peu plus prononcé en période diurne qu'en périodenocturne).

· Augmentation des périodes réfractaires effectives.

· Ralentissement de la conduction nodale.

· Allongement du temps de conduction intraventriculaire.

· Augmentation des périodes réfractaires du His-Purkinje et du myocardeventri­culaire à un moindre degré.

· Ralentissement de la conduction, aussi bien antérograde querétrograde.

· Augmentation des périodes réfractaires antérograde et rétrograde mêmedans les faisceaux à période réfractaire courte.

· Aux doses thérapeutiques, la propafénone possède un effet β-bloquantet un effet inotrope négatif.

· La propafénone n'a pas d'effet atropinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La propafénone est un mélange racémique de propafénone S et R.

La concentration maximale après administration orale du chlorhydrate depropafénone est obtenue au bout de 2 à 3 heures environ.

La propafénone est connue pour subir une biotransformation présystémique­importante et saturable (effet de premier passage hépatique CYP2D6) qui setraduit par une biodisponibilité absolue dépendante de la dose et de la forme.Bien que la prise de nourriture ait augmenté les concentrations plasmatiquesma­ximales et la biodisponibilité dans une étude à dose unique, lors del'administration de doses multiples de propafénone chez les sujets sains, laprise de nourriture n’a pas modifiée de façon significative labiodisponibilité.

La propafénone est distribuée rapidement. Le volume de distribution àl’état d’équilibre est de 1,9 à 3,0 l/kg. Le degré de liaison auxprotéines plasmatiques est dépendant de la concentration et a diminué de97,3% à une concentration de 0,25 μg/ml à 81,3% à une concentration de100 μg/ml.

Il y a deux types de métabolismes génétiquement prédéfinis de lapropafénone. Chez plus de 90% des patients, la métabolisation du médicamentest rapide et importante avec une demi-vie d’élimination de 2 à 10 heures(i.e. métaboliseurs rapides). La propafénone est principalement métaboliséeau niveau hépatique en 2 métabolites actifs : la 5-hydroxy propafénone parle CYP2D6 et la N-dépropylpropafénone (norpropafénone) par le CYP3A4 et leCYP1A2.

Chez moins de 10% des patients, le métabolisme de la propafénone est pluslent car le métabolite 5-hydroxy n'est pas formé ou l’est de manière minime(i.e. métaboliseurs lents). L’estimation de la demi-vie d'élimination de lapropafénone varie de 2 à 10 heures pour les métaboliseurs rapides et de10 à 32 heures pour les métaboliseurs lents. La clairance de la propafénoneest de 0,67 à 0,81 l/h/kg.

L'état d'équilibre étant atteint après trois à quatre joursd'adminis­tration de chlorhydrate de propafénone, la posologie recommandée depropafénone est la même quel que soit le statut métabolique (métaboliseurslents ou rapides) pour tous les patients.

Avec le chlorhydrate de propafénone, il y a un degré élevé devariabilité individuelle de la pharmacocinétique qui est dû, en grandepartie, à l'effet de premier passage hépatique et à une pharmacocinéti­quenon linéaire chez les métaboliseurs rapides. La grande variabilité des tauxsanguins nécessite que la dose soit augmentée avec précaution chez lespatients, en accordant une attention particulière aux données de toxicitécliniques et électrocardio­graphiques.

L’exposition à la propafénone chez les sujets âgés présentant unefonction rénale normale était très variable, et non significative­mentdifférente de celle des sujets jeunes en bonne santé. L'exposition au5-hydroxypropafénone était semblable, mais l'exposition aux formesglycuro­conjuguées de la propafénone a été doublée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'exposition à lapropafénone et à la 5-hydroxy propafénone était similaire à celle chez lessujets sains, alors qu’une accumulation de métabolites glycuroconjugués aété observée. Le chlorhydrate de propafénone doit être administré avecprudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

La biodisponibilité orale et la demi-vie de la propafénone sont augmentéeschez les patients présentant une insuffisance hépatique. La posologie doitêtre ajustée chez les patients présentant une maladie du foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : amidon prégélatinisé, cellulose microcristalli­ne,croscarmello­se sodique, hypromellose, stéarate de magnésium, eau purifiée

Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, dioxyde detitane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Sans objet.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

90 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 571 0 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu).

· 34009 326 572 7 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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