SABRIL 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SABRIL 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vigabatrine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe avec une barre de cassuresur une face et « SABRIL » gravé sur l'autre face. La barre de cassure sertà faciliter la prise par 1/2 comprimé en cas de difficulté à avaler lescomprimés, mais ne sert pas à diviser en 2 doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En association avec un autre traitement antiépileptique, traitement desépilepsies partielles résistantes, avec ou sans généralisation secondaire,lorsque toutes les autres associations thérapeutiques appropriées se sontrévélées insuffisantes ou mal tolérées.

Traitement en monothérapie des spasmes infantiles (syndrome de West).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par SABRIL ne peut être instauré que par un spécialiste enépileptologie, neurologie ou neurologie pédiatrique. Le suivi doit êtreassuré sous la supervision d'un spécialiste en épileptologie, neurologie ouneurologie pédiatrique.

SABRIL est destiné à une administration par voie orale, en une ou deuxprises quotidiennes avant ou après les repas.

Si, après un essai de traitement bien conduit, la vigabatrine ne procure pasune amélioration cliniquement significative des manifestations de l'épilepsie,le traitement ne doit pas être poursuivi. Le traitement par la vigabatrine doitêtre arrêté progressivement sous étroite surveillance médicale.

La forme comprimé n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans enraison du risque de fausse route.

Chez l’adulte

L'efficacité maximale est généralement obtenue avec une posologiequoti­dienne comprise entre 2 et 3 g. Le traitement est instauré à uneposologie quotidienne de 1 g en complément du traitement antiépileptique dupatient. La dose quotidienne doit ensuite être augmentée par paliers de 0,5 gà intervalles d'une semaine en fonction de la réponse clinique et de latolérance. La dose maximale recommandée est de 3 g/jour.

Il n'y a pas de corrélation entre la concentration plasmatique etl'efficacité. La durée d'action du produit dépend du taux de re-synthèse dela GABA-transaminase et non de la concentration plasmatique du produit (voirrubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

Traitement des épilepsies partielles résistantes

La dose initiale recommandée chez le nouveau-né, l'enfant et l’adolescentest de 40 mg/kg/jour. Les recommandations sur la base du poids corporel pour letraitement d'entretien sont les suivantes :

La posologie maximale recommandée pour chacune des catégories de poidscorporel ne doit pas être dépassée.

Traitement en monothérapie des spasmes infantiles (syndrome de West) :

La posologie initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour. Cette posologiepeut être atteinte par une augmentation progressive sur une période d'unesemaine, si nécessaire. Des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour ont étébien tolérées.

Chez la personne âgée et chez l’insuffisant rénal

La vigabatrine étant éliminée par voie rénale, une attentionparti­culière doit être apportée lors de son administration chez la personneâgée et, plus particulièrement, lorsque la clairance de la créatinine estinférieure à 60 ml/min. Un ajustement de la dose ou de la fréquenced'ad­ministration doit être envisagé. Ces patients sont susceptibles derépondre à une dose d'entretien plus faible. Ils doivent faire l'objet d'unesurveillance particulière à la recherche d'éventuels effets indésirables àtype de sédation ou de confusion (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la vigabatrine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

A l'exception du traitement des spasmes infantiles, SABRIL ne doit pas êtreinstauré en monothérapie.

Anomalies du champ visuel (ACV)

Selon les données disponibles, les anomalies du champ visuel se présententgéné­ralement sous la forme d'un rétrécissement concentrique bilatéral duchamp visuel, qui est généralement plus prononcé du côté nasal quetemporal. Une amputation nasale annulaire est fréquemment observée dans lechamp visuel central (dans une limite de 30 degrés d'excentricité). Les ACVrapportées chez les patients traités par la vigabatrine ont cependant étéd'intensité légère à sévère. Des cas graves peuvent être caractériséspar une vision en tunnel. Des cas de cécité ont aussi été rapportés dansles cas graves.

La plupart des patients qui présentent des anomalies confirmées à lapérimétrie n'avaient pas auparavant spontanément remarqué de symptômes, ycompris dans les cas où une anomalie sévère a été mise en évidence à lapérimétrie. Les éléments disponibles semblent indiquer que l'ACV estirréversible, y compris après l'arrêt du traitement par la vigabatrine. Uneaggravation des anomalies du champ visuel après arrêt du traitement ne peutêtre exclue.

Le regroupement des données issues des enquêtes de prévalence suggèrequ'un tiers des patients traités par la vigabatrine présente une ACV. Leshommes seraient plus à risque que les femmes. Les fréquences des ACV,déterminées dans une étude clinique en ouvert, sont présentés dans larubrique 5.1. Un lien possible entre le risque d’ACV et l’importance del’exposition à la vigabatrine, en terme de dose journalière (de 1 gramme àplus de 3 grammes) et de durée de traitement (maximum pendant les3 premières années) a été montré dans cette étude.

Avant le début du traitement par la vigabatrine, tous les patients doiventêtre adressés à un ophtalmologiste pour une exploration du champ visuel.

Une exploration appropriée du champ visuel (périmétrie) à l'aide d'uneméthode de périmétrie standard statique (Humphrey ou Octopus) ou cinétique(Goldmann) devra être réalisée avant la mise en route du traitement, puistous les six mois pendant toute la durée du traitement. La périmétriestatique est la méthode de choix pour la détection des anomalies du champvisuel associées à la vigabatrine.

L'électroréti­nographie peut être utile mais elle ne doit être utiliséeque chez les adultes incapables de coopérer lors de la périmétrie. Selon lesdonnées disponibles, il semble que les premières réponses du potentielosci­llatoire et du clignotement à 30 Hz qui apparaissent surl'électroré­tinogramme soient corrélées à une ACV associée à lavigabatrine. Ces réponses sont retardées et de plus faible amplitude que lanormale. Ces modifications n'ont pas été observées chez les patients traitéspar la vigabatrine qui n'ont pas d'ACV.

Le patient et/ou le soignant doivent recevoir une information complète surla fréquence et les conséquences du développement d'une ACV au cours dutraitement par la vigabatrine. Il doit être recommandé aux patients designaler l'apparition de tout nouveau problème ou symptôme visuel susceptibled'être associé à un rétrécissement du champ visuel. En cas d'apparition desymptômes visuels, le patient devra être adressé à un ophtalmologiste.

En cas d'apparition d'un rétrécissement du champ visuel au cours du suivi,il faudra envisager d'arrêter progressivement le traitement par la vigabatrine.S'il est décidé de poursuivre le traitement, il faudra envisager un suivi plusfréquent (périmétrie) afin de détecter la progression du rétrécissement oula survenue de défaut de vision.

La vigabatrine ne doit pas être administrée parallèlement à d'autresmédicaments rétinotoxiques.

Population pédiatrique

La périmétrie est rarement possible chez l'enfant âgé de moins de 9 ansd'âge mental. Le risque du traitement doit être très soigneusement évaluépar rapport au bénéfice attendu chez l'enfant. A l'heure actuelle, iln'existe pas de méthode établie pour diagnostiquer ou exclure des anomalies duchamp visuel chez les enfants chez lesquels une périmétrie standard ne peutpas être réalisée. Une méthode spécialement mise au point pour évaluer lavision périphérique chez l'enfant âgé de 3 ans et plus, basée sur lesPotentiels Evoqués Visuels (PEV) spécifiques du champ visuel, est disponiblesur demande auprès du laboratoire. Cette méthode n'a pas, à l'heure actuelle,été validée pour la détection des anomalies du champ visuel imputables à lavigabatrine.

Si la méthode révèle une réponse normale du champ visuel central mais uneabsence de réponse périphérique, les bénéfices et le risque de lavigabatrine devront être réévalués et un arrêt progressif du traitementenvisagé. La présence d'une vision périphérique n'exclut toutefois pas lapossibilité de survenue d'ACV. L'électroréti­nographie peut être utile maiselle ne doit être utilisée que chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Acuité visuelle

La prévalence de la diminution de l'acuité visuelle chez les patientstraités par la vigabatrine est inconnue.

Une affection rétinienne, une vision trouble, une atrophie du nerf optiqueou une névrite optique peuvent entraîner une diminution de l'acuité visuelle(voir rubrique 4.8).

L’acuité visuelle doit être évaluée lors de consultationsop­htalmologiques avant d’initier un traitement par la vigabatrine puis tousles 6 mois au cours du traitement.

Affections neurologiques et psychiatriques

Compte tenu des résultats des études de sécurité conduites chez l'animal(voir rubrique 5.3), les patients traités par la vigabatrine doivent fairel'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effetsindésirables neurologiques.

De rares cas de symptômes d'encéphalopathie, à type de sédationprononcée, stupeur ou confusion, associés à la présence non spécifiqued'ondes lentes à l'électroencép­halogramme, ont été décrits peu de tempsaprès le début du traitement par la vigabatrine. Les facteurs de risque dedéveloppement de ces réactions sont notamment l'administration d'une doseinitiale plus élevée que la dose recommandée, une augmentation des doses plusrapide et/ou par paliers plus importants que les paliers recommandés, ou encorela présence d'une insuffisance rénale. Ces événements se sont révélésréversibles après une réduction de la posologie ou à l'arrêt de lavigabatrine (voir rubrique 4.8).

Des cas d’anomalies cérébrales ont été rapportés à l’IRM, enparticulier chez les nourrissons/jeunes enfants traités pour des spasmesinfantiles avec des doses élevées de vigabatrine. Les conséquences cliniquesde ces anomalies ne sont pas connues à ce jour. De plus, des cas d’œdèmesintra-myéliniques (IME) ont été rapportés, en particulier chez lesnourrisson­s/jeunes enfants traités pour des spasmes infantiles (voir rubriques4.8 et 5.3). L’IME a été rapporté comme étant réversible à l’arrêtdu traitement et il est donc recommandé d’arrêter progressivement lavigabatrine quand un IME est observé

Des mouvements anormaux incluant dystonies, dyskinésies et hypertonie ontété rapportés chez des patients traités pour des spasmes infantiles. Lerapport bénéfice/risque de la vigabatrine doit être évalué pour chaquepatient. En cas d’apparition de nouveaux mouvements anormaux pendant letraitement par la vigabatrine, une diminution de la dose ou un arrêt progressifdu traitement peut être envisagé.

Comme avec tout antiépileptique, certains patients sous vigabatrine peuventprésenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition denouveaux types de crises (voir rubrique 4.8). Ces phénomènes peuventégalement résulter d'un surdosage, d'une diminution des concentration­splasmatiques de l'antiépileptique administré parallèlement ou d'un effetparadoxal.

Comme avec tout antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peutentraîner l'apparition de crises de rebond. Dans le cas où le patient devraitarrêter un traitement par la vigabatrine, il est recommandé de réduireprogres­sivement la posologie sur une période de 2 à 4 semaines.

La vigabatrine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents de psychose, de dépression ou de troubles du comportement. Deseffets indésirables psychiatriques (par ex. agitation, dépression, troubles del'idéation, réactions paranoïdes) ont été rapportés au cours du traitementpar la vigabatrine. Ces effets ont été observés chez des patients avec ousans antécédents psychiatriques et ils ont généralement été réversiblesen cas de réduction de la posologie de la vigabatrine ou d'arrêt progressif dutraitement.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’uneaugmentation de ce risque pour la vigabatrine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d’idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idéeset de comportements suicidaires.

Chez la personne âgée et chez l’insuffisant rénal

La vigabatrine étant éliminée par voie rénale, une attentionparti­culière doit être apportée chez les patients dont la clairance de lacréatinine est inférieure à 60 ml/min ainsi que chez les personnes âgées.Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière à larecherche d'éventuels effets indésirables à type de sédation ou de confusion(voir rubrique 4.2).

Interactions à prendre en compte :

L’utilisation concomitante de vigabatrine et clonazépam peut exacerber leseffets sédatifs (voir section 4.5). La nécessité de l’association doitêtre évaluée avec précaution.

SABRIL 500mg, comprimé pelliculé contient du sodium. Ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme la vigabatrine n'est ni métabolisée, ni liée aux protéines, niinducteur d'enzymes hépatiques à cytochrome P450 responsables du métabolismedes médicaments, il y a peu de risque d'interaction avec d'autres médicaments.Tou­tefois, une réduction progressive des concentrations plasmatiques dephénytoïne atteignant 16 à 33 % a été rapportée lors des étudescliniques contrôlées. Le mécanisme précis de cette interaction n'est pasconnu et, dans la majorité des cas, la conséquence clinique est peuprobable.

Les concentrations plasmatiques de carbamazépine, de phénobarbital et devalproate de sodium ont également été surveillées lors des essais cliniquescontrôlés et aucune interaction cliniquement significative n'a étéobservée.

La vigabatrine peut entraîner une diminution des taux plasmatiques d'alanineamino­transférase (ALAT) et, dans une moindre mesure, des taux plasmatiquesd'as­partate aminotransférase (ASAT). La variation de la diminution de l'ALATs'est située entre 30 et 100 %. Ces tests hépatiques peuvent donc ne pasêtre fiables du point de vue quantitatif chez les patients traités par lavigabatrine (voir rubrique 4.8).

La vigabatrine peut entraîner une augmentation des taux d'acides aminésdans les urines pouvant se traduire par des faux positifs lors des examens dedépistage de certaines affections métaboliques génétiques rares (p.ex.acidurie alpha-aminoadipique).

L’utilisation concomitante de vigabatrine et clonazépam peut exacerber leseffets sédatifs (voir section 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risques liés à l’épilepsie et aux médicaments anti-épileptiques engénéral

Chez des enfants nés de mères traitées par des médicamentsan­tiépileptiques, la prévalence des malformations est de 2 à 3 fois plusélevée que celle de la population générale. Les malformations les plusfréquemment rapportées sont les fentes labiales, les malformationscar­diovasculaires et les anomalies du tube neural. Un traitement associantplusieurs antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé demalformations congénitales qu’une monothérapie par conséquent, lamonothérapie doit être utilisée chaque fois que possible.

Un avis médical doit être donné aux femmes débutant une grossesse ou enâge de procréer. La nécessité d'un traitement antiépileptique doit êtreréévaluée lorsqu'une femme envisage une grossesse. En cas de grossesse chezles femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitementanti­épileptique doit être évité car cela peut conduire à l’augmentationdes crises qui pourraient avoir des conséquences graves pour la femme etle fœtus.

Risques liés à la vigabatrine

Les données d’exposition à la vigabatrine pendant la grossesse issues denotifications spontanées, ont rapporté des cas d’anomalie chez les enfantsnés de mères traitées par la vigabatrine (anomalies congénitales ouavortements spontanés). Compte tenu du nombre limité de données disponibleset de l'administration concomitante d'autres médicaments antiépileptiques lorsde ces grossesses, il n’est pas possible de conclure sur l’augmentatio­néventuelle du risque de malformations liée à l’administration devigabatrine pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

SABRIL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absoluenécessité.

Très peu d’informations sont disponibles quant à la possibilité desurvenue d'une anomalie du champ visuel chez les enfants exposés in utero à lavigabatrine.

La vigabatrine est excrétée dans le lait maternel. Les informations sur leseffets de la vigabatrine sur les nouveau-nés et les nourrissons sontinsuffisantes. La décision soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement avec SABRIL doit être prise enconsidérant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard dubénéfice du traitement pour la mère.

Des études de fertilité chez le rat n’ont montré aucun effet sur lafertilité du mâle ou de la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En règle générale, les patients dont l'épilepsie n'est pas contrôlée nesont pas à même de conduire ou d'utiliser des machines potentiellemen­tdangereuses. Compte tenu du fait que des cas de somnolence ont été observésau cours des essais cliniques avec SABRIL, les patients doivent être informésde ce risque lors de la mise en route du traitement.

Des anomalies du champ visuel susceptibles d'affecter de manièresignifi­cative l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machinesont été fréquemment rapportées en association avec SABRIL. Les patientsdoivent être examinés afin de dépister d'éventuelles anomalies du champvisuel (voir rubrique 4.4). Les patients qui conduisent, qui utilisent desmachines ou qui effectuent des tâches dangereuses doivent êtreparticulière­ment prudents.

4.8. Effets indésirables

Résumé des données de sécurité

Des anomalies du champ visuel d'intensité légère à sévère ont étéfréquemment rapportées chez les patients traités par la vigabatrine. Les cassévères sont potentiellement invalidants. Ces anomalies apparaissentgé­néralement après quelques mois ou années de traitement par la vigabatrine.Le regroupement de données issues des enquêtes de prévalence suggère qu'untiers des patients traités par la vigabatrine présente des anomalies du champvisuel (voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques contrôlées, environ 50 % des patients ontprésenté des effets indésirables au cours du traitement par la vigabatrine.Chez l'adulte, les principaux effets indésirables sont en relation avec lesystème nerveux central, à type de sédation, somnolence, fatigue et troublesde la concentration. Chez l'enfant, en revanche, les cas d'excitation oud'agitation sont fréquents. L'incidence de ces effets indésirables estgénéralement plus élevée au début du traitement et diminue ensuite.

Comme avec tout antiépileptique, certains patients traités par lavigabatrine peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises,voire un état de mal épileptique. Les patients qui présentent des crisesmyocloniques sont particulièrement susceptibles de présenter cet effet.L'apparition de novo d'une myoclonie ou l'aggravation d'une myoclonieprée­xistante a été observée dans de rares cas.

Tableau sommaire des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés dans chaque rubrique par fréquence,en suivant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée, sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Des réactions psychiatriques ont été rapportées sous traitement par lavigabatrine. Ces réactions ont été observées chez des patients avec ou sansantécédents psychiatriques et elles ont généralement été réversibles encas de réduction de la posologie ou d'arrêt progressif du traitement (voirrubrique 4.4). La dépression est une réaction psychiatrique qui a étéfréquemment observée au cours des essais cliniques, mais elle n'a que rarementnécessité l'arrêt du traitement par la vigabatrine.

De rares cas de symptômes d'encéphalopathie, à type de sédationprononcée, stupeur ou confusion, associés à la présence non spécifiqued'ondes lentes à l'électroencép­halogramme, ont été décrits peu de tempsaprès le début du traitement par la vigabatrine. Ces réactions se sontrévélées totalement réversibles après une réduction de la posologie ou àl'arrêt de la vigabatrine (voir rubrique 4.4).

Les résultats des examens biologiques indiquent que le traitement par lavigabatrine ne provoque pas de néphrotoxicité. Des baisses de l'ALAT et del'ASAT, considérées comme le résultat de l'inhibition de cesaminotransfé­rases par la vigabatrine, ont été observées.

Affections psychiatriques

· Très fréquent : excitation, agitation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage de vigabatrine ont été rapportés. Quand ellesétaient connues, les doses étaient le plus souvent comprises entre 7,5 et30 g, mais des surdosages atteignant 90 g ont également été signalés. Dansprès de la moitié des cas, il s'agissait d'ingestions médicamenteuses­multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été unesomnolence ou un coma.

D'autres symptômes ont été rapportés moins fréquemment et notammentvertiges, céphalées, psychose, dépression respiratoire ou apnée,bradycardie, hypotension artérielle, agitation, irritabilité, confusion,troubles du comportement, troubles de l'élocution. Aucun des cas de surdosagen'a eu d'issue fatale.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. Les mesures symptomatiques habituellesdoivent être prises. Des mesures visant à éliminer le produit non encoreabsorbé doivent être envisagées. Dans une étude in vitro le charbon activén'a pas adsorbé de manière significative la vigabatrine. L'efficacité del'hémodialyse dans le traitement du surdosage en vigabatrine n'est pas connue.Dans des cas isolés chez des patients insuffisants rénaux traités par desdoses thérapeutiques de vigabatrine, l'hémodialyse a réduit lesconcentrations plasmatiques de vigabatrine de 40 à 60 %.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptique- code ATC : N03AG04.

(N : système nerveux central).

La vigabatrine est un antiépileptique dont le mécanisme d'action estclairement défini. Le traitement par la vigabatrine entraîne une augmentationde la concentration du GABA (acide gamma-aminobutyrique), principalneuro­transmetteur cérébral inhibiteur. La vigabatrine est un inhibiteurirré­versible sélectif de la GABA-transaminase, enzyme responsable ducatabolisme du GABA.

Les essais cliniques contrôlés et à long terme ont montré que lavigabatrine est un anticonvulsivant efficace lorsqu'il est administré commetraitement d'appoint chez les patients épileptiques contrôlés de manière nonsatisfaisante par les traitements classiques. L'efficacité de la vigabatrineest particulièrement marquée chez les patients atteints d'épilepsiepar­tielle.

L'épidémiologie des anomalies du champ visuel chez les patients présentantune épilepsie partielle réfractaire a été examinée dans une étude de phaseIV observationnelle, en ouvert, multicentrique, comparative, en groupesparallèles, incluant 734 patients, âgés d'au moins 8 ans, et présentantune épilepsie partielle réfractaire depuis au moins un an.

Les patients ont été divisés en 3 groupes de traitement : les patientssous traitement avec de la vigabatrine (groupe I), les patients précédemmenttraités par la vigabatrine (groupe II) et les patients n'ayant jamais ététraités par la vigabatrine (groupe III).

Le tableau suivant présente les principaux résultats à l'inclusion, à lapremière et à la dernière évaluation dans la population chez laquellel'éva­luation était réalisable (n=524).

1Durée de traitement médiane : 44,4 mois ; posologie journalière moyenne: 1,48 g.

2Durée de traitement médiane : 20,6 mois ; posologie journalière moyenne: 1,39 g.

3Durée de traitement médiane : 48,8 mois ; posologie journalière moyenne: 2,10 g.

4Durée de traitement médiane : 23,0 mois ; posologie journalière moyenne: 2,18 g.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La vigabatrine est un produit hydrosoluble, dont l'absorption digestive estrapide et totale.

La prise de nourriture n'influence pas l'absorption de la vigabatrine. Letemps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) estapproximati­vement 1 heure.

Le produit se distribue de manière importante, avec un volume dedistribution apparent légèrement supérieur à celui de l'eau corporelletotale. Les concentrations dans le plasma et dans le liquide céphalorachidi­ensont proportionnelles à la dose administrée dans l'intervalle des posologiesrecom­mandées.

La vigabatrine n’est pas métabolisée de façon significative. Aucunmétabolite n’a été identifié dans le plasma.

La vigabatrine est éliminée par excrétion rénale avec une demi-vied'élimination terminale comprise entre 5 et 8 heures. La clairance orale(Cl/F) est approximativement de 7 L/h (i.e. 0,10 L/h/kg). Approximativement70 % de la dose administrée ont été retrouvés inchangés dans les urines24 heures après l'administration d'une dose orale unique.

Il n'y a pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique etl'efficacité. La durée d'action du produit dépend de la vitesse dere-synthèse de la GABA-transaminase.

Les propriétés pharmacocinétiques de la vigabatrine ont été étudiéesdans des groupes de six nouveau-nés (âgés de 15 à 26 jours), sixnourrissons (5 à 22 mois) et six enfants (4,6 à 14,2 ans) souffrantd’épi­lepsie résistante. Après l’administration d’une dose unique de37–50 mg/kg de vigabatrine en solution orale, le Tmax était approximativementde 2,5 heures chez les nouveau-nés, 5,7 heures chez les nourrissons et5,5 heures chez les enfants. La moyenne Cl/F de l’énantiomère S actif dela vigabatrine chez les nourrissons et les enfants était de 0,591 L/h/kg et de0,446 L/h/kg respectivement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de sécurité conduites chez le rat, la souris, le chien et lesinge ont montré que la vigabatrine n'a pas d'effets indésirables importantssur le foie, le rein, le poumon, le cœur et le tube digestif.

Dans le cerveau, une microvacuolisation a été observée dans la substanceblanche du rat, de la souris et du chien à des doses comprises entre 30 et50 mg/kg/jour. Chez le singe, ces lésions sont minimes ou discutables. Cephénomène est provoqué par le décollement de l'enveloppe lamellaire externedes fibres myélinisées, qui est une modification caractéristique de l'œdèmeintramy­élinique. Aussi bien chez le rat que chez le chien, l'œdèmeintramy­élinique s'est révélé réversible à l'arrêt du traitement par lavigabatrine et, même en cas de poursuite du traitement, une régressionhis­tologique a été observée. Chez les rongeurs, toutefois, des modificationsré­siduelles mineures à type de gonflement des axones (sphéroïdeséo­sinophiles) ou de minéralisation des peroxysomes, ont été observées. Chezle chien, les résultats d'une étude électrophysio­logique indiquent quel'œdème intramyélinique est associé à une augmentation de la latence dupotentiel évoqué sensitif, réversible à l'arrêt du traitement.

Une rétinotoxicité associée à la vigabatrine a été observée chez lerat albinos, mais pas chez le rat pigmenté, le chien ou le singe. Lesmodifications rétiniennes chez le rat albinos ont été caractérisées par unedésorganisation focale ou multifocale de la couche nucléaire externe avecdéplacement des noyaux dans la zone des cellules à cônes et bâtonnets. Lesautres couches de la rétine n'ont pas été affectées. Ces lésions ont étéobservées chez 80 à 100 % des animaux à la dose de 300 mg/kg/jour par voieorale. L'aspect histologique de ces lésions s'est révélé comparable à celuides lésions retrouvées chez le rat albinos après une exposition excessive àla lumière. Les modifications rétiniennes pourraient toutefois résulterégalement d'un effet direct du produit.

Les études chez l'animal ont montré que la vigabatrine n'a pas d'effetdélétère sur la fertilité et le développement des petits. Aucun effettératogène n'a été observé chez des rats traités par des doses allantjusqu'à 150 mg/kg (3 fois la dose humaine) et chez des lapins traités pardes doses allant jusqu'à 100 mg/kg. Chez le lapin toutefois, une légèreaugmentation de l'incidence des fentes palatines a été observée à des dosescomprises entre 150 et 200 mg/kg.

Les études sur la vigabatrine n'ont mis en évidence aucun effet mutagèneni carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Povidone K30 (E1201), cellulose microcristalline (E460), carboxyméthyla­midonsodique (Type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry blanc OY-S-7298 (hypromellose 15 mPa.s (E464), dioxyde de titane(E171), macrogol 8000).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/Aluminium) transparentes de 10 comprimés pelliculés ouplaquettes (PVC/Aluminium) bleu opaque de 10 comprimés pelliculés, boîte de30, 50, 60, 100 ou 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 337 804 1 8 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement, prescription initiale réservée aux neurologues, pédiatres ouneuropsychiatres.

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