VALPROATE DE SODIUM ZENTIVA 200 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALPROATE DE SODIUM ZENTIVA 200 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valproate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............200 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autretraitement antiépileptique :

· Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques,tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome deLennox-Gastaut.

· Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autretraitement antiépileptique :

· Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques,tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome deLennox-Gastaut.

· Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

Chez l'enfant :

· Prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsionsfé­briles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, enabsence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

4.2. Posologie et mode d'administration

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par unmédecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.

Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin etles femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité oud’intolérance aux autres traitements.

Dans ce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément auprogramme de prévention de la grossesse du valproate (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque defausse-route).

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvableet granulés LP sont particulièrement adaptées à l'administration chez lesenfants de moins de 11 ans.

Posologie moyenne par 24 heures :

· nourrissons et enfants : 30 mg par kg (les formes sirop, solution buvableou granulés à libération prolongée seront de préférence utilisées).

· adolescents et adultes : 20 à 30 mg par kg (les formes comprimés oucomprimé chrono ou granulés à libération prolongée seront de préférenceuti­lisées).

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer en 2 ou 3 prises, de préférence aucours des repas.

Mise en route du traitement

· S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autresantié­pileptiques, introduire progressivement le valproate de sodium pouratteindre la dose optimum en deux semaines environ, puis réduireéventu­ellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôleobtenu ;

· S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiqu­es,l'ascension de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifstous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en unesemaine environ ;

· En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit êtreréalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Femmes enceintes, sauf en cas d’absence d’alternative thérapeutique­appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, auvalpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hépatite aiguë.

· Hépatite chronique.

· Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère, notammentmédi­camenteuse.

· Porphyrie hépatique.

· Patient ayant des troubles connus du cycle de l’urée (voirrubrique 4.4).

· Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troublesmitochon­driaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codantl’enzyme mitochondriale polymérase ᵧ (POLG), par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectésd’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

· Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Convulsions aggravées

Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut êtresuivie, au lieu d’une amélioration, d’une aggravation réversible de lafréquence et de la sévérité des convulsions (incluant l’état de malépileptique) ou de l’apparition de nouveaux types de convulsions chez lepatient. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au patientde consulter immédiatement son médecin (voir rubrique 4.8).

Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'uneinteraction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité(hépa­topathie ou encéphalopathie – voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'unsurdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, ilconvient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette mêmetransformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple :divalproate, valpromide).

Hépatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont étérapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant uneépilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésionscérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique oudégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque.Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façonsignificative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont étéobservées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapiean­tiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. Enparticulier, il convient de prendre en considération notamment chez lespatients à risque (voir conditions de survenue) 2 types de manifestations quipeuvent précéder l'ictère :

· d'une part des signes généraux non spécifiques, généralementd'ap­paritions soudaines telles qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence,ac­compagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

· d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que letraitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'unenfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt uneconsultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratiqueimmédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctionshépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique etnotamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmationd'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autresanomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteursde coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation destransaminases – voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitementpar ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, lesdérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont ététrès rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge etl'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièremen­texposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observéeschez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère,des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risqued'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestation­sdigestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoirévoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymespancré­atiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesuresthérape­utiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladiemitochon­driale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrialainsi que du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase ᵞ(POLG).

Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par levalproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chezles patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causéspar des mutations du gène POLG, par ex. le syndromed’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patientsprésentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un troublelié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, uneépilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique àla présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice,une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxiecérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec auraoccipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test desmutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratiqueclinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à lalamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 28 mg de sodium par comprimé. A prendre en comptechez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à uneimagerie d’atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi êtreconfondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Cestroubles sont réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le débutdu traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voirrubrique 4.4).

Il est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peutobserver, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isoléeet transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet(en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement laposologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution desparamètres.

Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser levalproate qu’en monothérapie, après avoir évalué l’intérêtthéra­peutique par rapport au risque d’hépatopathie et de pancréatite chezles patients de cette classe d’âge (voir rubrique 4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement etbilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à15 jours et en fin de traitement, ainsi qu’avant une interventionchi­rurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voirrubrique 4.8).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicyléscompte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4) et du risquehémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation desconcentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologieen conséquence.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d'un déficitenzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à unétat stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués(a­norexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma,retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dansl'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeunet post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par levalproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînantqu’ex­ceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, sonutilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devraêtre pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellemen­tdiététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sousforme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des fauxpositifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltran­sferase (CPT) detype II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prisede valproate.

La prise d’alcool est déconseillée pendant la durée du traitement parVALPROATE DE SODIUM ZENTIVA.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

+ Lamotrigine

Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine(di­minution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide desconcentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenirindétec­tables.

+ Acetazolamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentration­splasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de laposologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux etaprès son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentration­splasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies desdeux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, avecrisque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de laposologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et aprèsson arrêt.

+ Médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes

Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-GlucuronosylTran­sférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate etpeuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de laconcentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de sonefficacité (voir rubrique 4.4). Envisager une surveillance des concentration­ssériques du valproate.

A l’inverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, levalproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmessous contraception hormonale.

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en casd’hypotension.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Propofol

Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Uneréduction de la dose de propofol est à envisager en cas d’association avecle valproate.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolismehé­patique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Rufinamide

Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chezl’enfant de moins de 30 kg.

Chez l’enfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de600 mg/j après la période de titration.

+ Topiramate

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, dela zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à larecherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers moisde l'association.

+ Zonisamide

Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accrud’encépha­lopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Lithium

VALPROATE DE SODIUM ZENTIVA n’a pas d’effet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

· pendant la grossesse, sauf en cas d’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée;

· chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions duprogramme de prévention de la grossesse sont remplies.

Tératogénicité et effets neuro-développementaux

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie,est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponiblessug­gèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, estassociée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’unemonothérapie par valproate.

· Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études decohortes) montrent que l’incidence des malformations congénitales chez lesenfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapiependant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16–13,29). Ce risquede malformations majeures est plus élevé que celui de la populationgénérale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucunedose excluant ce risque n’a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformationsmi­neures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluentdes anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3 %), desdysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, descraniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales(notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasiebilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diversesparties du corps.

· Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accrudes troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Lerisque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas dedéterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourraitconcerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero auvalproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retardsde développement dans la petite enfance, tels que des retards dansl’acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles­diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsique des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire(6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 pointsinférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien quele rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé quecette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero estindépendante du QI maternel.

Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sontlimitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero auvalproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants dudéveloppement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) (environ3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent),par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés inutero au valproate peuvent être plus susceptibles de développer des symptômesde trouble du déficit de l’attention/hy­peractivité (TDAH).

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par VALPROATE DE SODIUMZENTIVA ne doit pas être utilisé sauf en cas d’inefficacité oud’intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n’estpossible, VALPROATE DE SODIUM ZENTIVA ne peut être instauré qu’à conditionde respecter le programme de prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4),notamment :

· qu’elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d’unesensibilité d’au moins 25 mUI/ml négatif à l’instauration du traitementet à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

· qu’elles utilisent au moins une méthode de contraceptionef­ficace ;

· et qu’elles soient informées des risques liés à l’utilisation devalproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévaluéatten­tivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moinsannuellement).

Médicaments contenant des œstrogènes :

Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifshor­monaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance duvalproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration­sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Si une grossesse est envisagée

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialisteex­périmenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer letraitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutique­salternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitementalter­natif approprié avant la conception et cela, avant que la contraceptionsoit arrêtée (voir rubrique 4.4). Si un changement de traitement estimpossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regarddes risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin del’aider à prendre une décision éclairée concernant son projetfamilial.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début degrossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d'anomalies du tube neuralinhérent à toute grossesse. A titre d’information, les données disponiblesne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur lesmalformations liées au valproate.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie estcontre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doitêtre immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisagerl’en­semble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, lescrises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez lamère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère etl’enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connusassociés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et aprèsévaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devaitabsolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femmeenceinte :

· il est indispensable d’utiliser la dose minimale efficace ;

· il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieursdoses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulationà libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulationsafin d’éviter les pics plasmatiques (voir rubrique 4.2).

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsique leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ouexpérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseilsconcernant la grossesse exposée :

· une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue dedétecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autresmalfor­mations ;

Avant l’accouchement :

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numérationpla­quettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps deCéphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

· De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez lesnouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndromehémorra­gique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou unediminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie aégalement été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doitêtre distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par lephénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d’hémostase normalchez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez lenouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant unenumération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteursde coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

· Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés demères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leurgrossesse.

· Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés demères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

· Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité,hy­perexcitabili­té, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements,con­vulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nésde mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de lagrossesse.

Suivi post-natal/chez l’enfant

En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché dudéveloppement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer et une priseen charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas denécessité.

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration­comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubleshémato­logiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaitéspar des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement parVALPROATE DE SODIUM ZENTIVA doit tenir compte du bénéfice de l'allaitementpour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des tauxde testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec duvalproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, l’administration du valproatepeut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité desspermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les cas rapportésindiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt dutraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en casde polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicamentspouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥ 1 % – < 10 %) ; Peufréquent (≥ 0,1 % – < 1 %) ; Rare (≥ 0,01 % – < 0,1 %) ;Très rare (< 0,01 %) ; Indéterminée (ne peut être estimée d’aprèsles données disponibles).

Affections congénitales, familiales et génétiques

· Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voirrubriques 4.4 et 4.6).

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Fréquent : anémie, thrombopénie.

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découvertesys­tématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si lecontrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de cemédicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

· Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

· Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge,agranulo­cytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

· Fréquent : prises de poids*.

· Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests decoagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongementdu temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, augmentationde l’INR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8(biotine)/déficit en biotinidase.

<em>les prises de poids étant un facteur de risque de survenue dusyndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l’objetd’une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).</em>

Affections du système nerveux

· Très fréquent : tremblements

· Fréquent : troubles extrapyramidaux, stupeur, sédation,convul­sion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensationsnau­séeuses ou vertigineuses

· Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromesparkin­soniens réversibles, ataxie, paresthésie

· Rare : diplopie, troubles cognitifs d’installation insidieuse etprogressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel)réver­sibles quelques semaines à quelques mois après l’arrêt dutraitement

<em>Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois àun coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés,régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces étatssurviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramateen particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.</em>

Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d’atrophiecéré­brale.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

· Fréquent : pertes d’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquent : épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent : nausées.

· Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasiegin­givale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenirchez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général aubout de quelques jours sans interruption du traitement.

· Peu fréquent : pancréatite dont l’évolution peut être fatale et quinécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

· Fréquent : incontinence urinaire.

· Peu fréquent : insuffisance rénale.

· Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troublesde l’ongle et du lit de l’ongle.

· Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires(tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux,pousse anormale des cheveux).

· Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

· Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormoneanti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné,alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d’hormonesandrogènes).

· Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Fréquent : hyponatrémie.

· Rare : hyperammoniémie (voir rubrique 4.4), obésité.

<em>Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification destests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas depolythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.</em>

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvantaller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors desinvestigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incl. kystes et polypes)

· Rare : syndrome myélodysplasique.

Affections vasculaires

· Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

Affections hépatobiliaires

· Fréquent : hépatopathies (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

· Fréquent : irrégularités menstruelles.

· Peu fréquent : aménorrhées.

· Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité desspermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie,os­téoporose et fractures chez des patients traités au long cours par VALPROATEDE SODIUM ZENTIVA. Le mode d’action de VALPROATE DE SODIUM ZENTIVA sur lemétabolisme osseux n’est pas connu.

· Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4),rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

· Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité, agitation*,troubles de l’attention*.

· Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultésd’ap­prentissage.

Ces effets sont observés essentiellement dans la populationpédi­atrique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un comacalme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis,diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension etcollapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébralont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuationgastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillancecar­diorespiratoi­re. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement uneépuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependantquelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peutentrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUE, code ATC : N03AG01.

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau dusystème nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variésde crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux typesd'action anticonvulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec lesconcentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec desmétabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modificationsdes neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse laplus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyriqu­e(GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec uneaugmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate,ont montré que :

· La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale estproche de 100 %.

· Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et auxliquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans leL.C.R. et dans le cerveau.

· La demi-vie est de 15 à 17 heures.

· L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration­sérique minimale de 40 – 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires,les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenued'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux semaintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de laposologie.

· La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à4 jours.

· La fixation protéique du valproate est très importante. Elle estdose-dépendante et saturable.

· La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison(environ 40%), principalement via l’UGT1A6, l’UGT1A9 et l’UGT2B7.

· L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire aprèsmétabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

· La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne toucheque la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

· Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le systèmemétabolique du cytochrome P450 contrairement à la plupart des autresantiépi­leptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, nicelle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et lesantivitamines K.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K90, silicate de calcium, talc, stéarate de magnésium, povidoneK30, macrogol 400, amidon de maïs, dioxyde de titane, acétophtalate decellulose, phtalate d'éthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pour le conditionnement en tube : 3 ans

Pour le conditionnement sous plaquettes thermoformées : 18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C et à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

40 ou 100 comprimés en tube (polypropylène).

10, 40 ou 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 361 071 0 6 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 361 072 7 4 : 40 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 564 609 5 3 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 367 385 7 7 : 40 comprimés en tube (polypropylène).

· 34009 352 104 7 0 : 100 comprimés en tube (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer etfemmes enceintes : Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistesen neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint. Médicamentnéces­sitant une surveillance particulière pendant le traitement : laprescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soinsde la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié quecet accord de soins a été recueilli.

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